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Information professionnelle sur Pramipexol-Mepha comprimés/Pramipexol-Mepha ER Depotabs®:Mepha Pharma AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Dichlorhydrate de pramipexole monohydraté.
Excipients
Comprimés: mannitol, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique de type A, povidone K 25, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium, stéarylfumarate de sodium.
Les comprimés Pramipexol-Mepha 0.125 mg contiennent au maximum 0.184 mg de sodium.
Les comprimés Pramipexol-Mepha 0.25 mg contiennent au maximum 0.368 mg de sodium.
Les comprimés Pramipexol-Mepha 0.5 mg contiennent au maximum 0.736 mg de sodium.
Les comprimés Pramipexol-Mepha 1.0 mg contiennent au maximum 0.736 mg de sodium.
Depotabs: hypromellose, hydrogénophosphate de calcium, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium hautement dispersé.

Indications/Possibilités d’emploi

Pramipexol-Mepha comprimés
Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.
Traitement symptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos (Restless Legs Syndrom = RLS).
Pramipexol-Mepha ER Depotabs
Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique en monothérapie ou en association avec la lévodopa.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés/Depotabs sont à prendre par voie orale avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas. Lors du traitement par les comprimés de Pramipexol-Mepha, la dose journalière, répartie en fractions égales, est à prendre 3 fois par jour.
Les Depotabs doivent être pris une fois par jour et chaque jour à peu près à la même heure. Les Depotabs doivent être avalés entiers et ne doivent être ni mâchés, ni partagés, ni écrasés.
Si la prise d'un Depotabs est oubliée, ce Depotabs doit être pris dans les 12 heures qui suivent l'heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.
Maladie de Parkinson
Traitement de départ
En commençant avec une dose initiale de 0.375 mg/jour, augmenter progressivement la posologie de Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER tous les 5 à 7 jours.
A condition qu'aucun effet indésirable grave ne se manifeste, la dose sera augmentée jusqu'à l'obtention d'un succès thérapeutique maximal.
Dans une première étape (au plus tôt après une semaine), la dose peut être augmentée de 0.375 mg.
S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière peut être augmentée de 0.75 mg par semaine jusqu'à la dose maximale de 4.5 mg/jour.
Le passage des comprimés de Pramipexol-Mepha aux Depotabs de Pramipexol-Mepha ER n'a pas été étudié.
Traitement d'entretien
La dose individuelle de Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER devrait être comprise entre 0.375 et 4.5 mg/jour au maximum.
L'efficacité d'une dose journalière dès 1.5 mg a pu être démontrée au cours des études cliniques, tant chez les patients à un stade précoce qu'à un stade avancé de la maladie. Chez certains patients, un bénéfice thérapeutique supplémentaire peut être recherché en administrant une dose journalière supérieure à 1.5 mg.
Ceci concerne avant tout des patients à un stade avancé de la maladie, chez lesquels on cherche à diminuer la posologie de la lévodopa. Il faut cependant noter que l'incidence et la gravité de la somnolence augmentent pour des dosages supérieurs à 1.5 mg par jour.
Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa
Chez les patients recevant simultanément de la lévodopa, il est conseillé de réduire la dose de lévodopa, aussi bien en phase de traitement initial que pendant la phase d'entretien avec Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, et ce afin d'éviter la possibilité de toute stimulation dopaminergique excessive. Sur la base des données d'une étude contrôlée chez des patients à un stade avancé de la maladie, une réduction de la dose de lévodopa de 25% (ou plus) est conseillée.
Interruption du traitement
Un arrêt brutal du traitement dopaminergique peut conduire au développement d'un syndrome neuroleptique malin.
Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER doivent être arrêtés progressivement, par paliers de 0.75 mg de pramipexole (correspondant à 0.54 mg de la forme base) par jour, jusqu'à la dose journalière de 0.75 mg de pramipexole (correspondant à 0.54 mg de la forme base). La dose doit ensuite être diminuée de 0.375 mg de pramipexole (correspondant à 0.26 mg de la forme base) par jour (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Restless Legs Syndrom
La dose initiale recommandée de Pramipexol-Mepha est de 0.125 mg à prendre une fois par jour 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement supplémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours, par paliers de 0.125 mg jusqu'à la dose maximale de 0.75 mg par jour.
Arrêt du traitement
Pramipexol-Mepha peut être arrêté sans diminution progressive des doses. Après interruption brutale du traitement, 10% des patients ont présenté un phénomène de rebond des symptômes du RLS. Cet effet est identique pour toutes les doses.
Instructions posologiques particulières
Posologie chez les patients parkinsoniens dont la fonction rénale est réduite
L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose journalière ou de la fréquence des prises n'est nécessaire.
Pramipexol-Mepha comprimés
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière initiale de Pramipexol-Mepha comprimés doit être réduite à deux prises distinctes en commençant par 0.125 mg chacune (0.25 mg/jour).
La dose maximale de 2.25 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière de Pramipexol-Mepha comprimés doit être administrée en une fois, en commençant par 0.125 mg/jour.
La dose maximale de 1.5 mg de pramipexole par jour ne doit pas être dépassée.
En cas de diminution de la fonction rénale au cours du traitement d'entretien, la dose journalière de Pramipexol-Mepha doit être réduite d'autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue. Si la clairance de la créatinine diminue par exemple de 30%, la dose journalière de Pramipexol-Mepha doit être réduite de 30%. Lorsque la clairance de la créatinine est de 20 à 50 ml/min, la dose journalière peut être répartie en deux prises; si elle est inférieure à 20 ml/min, la dose journalière peut être administrée en une fois.
Pramipexol-Mepha ER Depotabs
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 50 ml/min, le traitement doit être initié par 0.375 mg de Pramipexol-Mepha ER Depotabs un jour sur deux.
Il faut être prudent avant d'augmenter la dose journalière après une semaine et évaluer soigneusement la réponse thérapeutique et la tolérance. S'il s'avère nécessaire de continuer à augmenter la posologie, la dose journalière sera augmentée de 0.375 mg de pramipexole toutes les semaines jusqu'à une dose maximale de 2.25 mg de pramipexole par jour.
On ne dispose pas de données sur le traitement par le pramipexole sous forme de comprimés à libération prolongée de patients présentant une clearance de la créatinine <30 ml/min. L'utilisation de Pramipexol-Mepha comprimés doit être envisagée. Il faut tenir compte des recommandations ci-dessus en cas d'apparition d'une insuffisance rénale au cours du traitement.
Posologie chez les patients RLS dont la fonction rénale est réduite
L'utilisation du pramipexole n'a pas été étudiée chez les patients atteints du syndrome des jambes sans repos et dont la fonction rénale est réduite.
L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale et est étroitement liée à la clairance de la créatinine.
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min, aucune diminution de la dose journalière n'est nécessaire.
Lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min) et conformément aux recommandations posologiques pour la maladie de Parkinson, la dose journalière de pramipexole doit être réduite d'autant de pour-cent que la clairance de la créatinine diminue.
Posologie chez les patients dont la fonction hépatique est réduite
L'influence possible d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pramipexole n'a pas été étudiée.
Lors d'une insuffisance hépatique, une diminution de la posologie n'est pas nécessaire, puisqu'environ 90% de la dose absorbée est éliminée par voie rénale.
Posologie chez les enfants et les adolescents
L'efficacité et la sécurité d'emploi du pramipexole n'ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au pramipexole ou à l'un des composants du médicament, hémodialyse.

Mises en garde et précautions

Insuffisance rénale
En cas de prescription de Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER à un patient atteint d'insuffisance rénale, il est recommandé de réduire la posologie selon les recommandations formulées dans le chapitre «Posologie/Mode d'emploi».
Hallucinations et confusion
Les hallucinations et la confusion sont des effets indésirables connus lors d'un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Des hallucinations se sont manifestées plus fréquemment chez les patients à un stade avancé de la maladie, recevant du pramipexole en même temps que la lévodopa, que chez ceux qui reçoivent du pramipexole en monothérapie à un stade précoce de la maladie. Durant le programme de développement clinique pour l'autorisation du syndrome des jambes sans repos, un cas d'hallucination a été rapporté. Il faut informer les patients que des hallucinations (le plus souvent visuelles) peuvent se manifester.
Dyskinésies
Des dyskinésies peuvent se produire au cours du traitement initial par Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, surtout lors de l'utilisation de Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER en association avec la lévodopa. Si elles surviennent, il faut réduire la dose de lévodopa.
Endormissement subit et somnolence
Comme lors du traitement par d'autres agonistes de la dopamine et la lévodopa, une somnolence (très fréquente) et un endormissement subit (occasionnel) ont été rapportés sous le traitement par pramipexole, surtout chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson. Ces manifestations ont conduit à des accidents ou des accidents manqués de peu lors d'activités dangereuses comme la conduite automobile et peut mettre la vie du patient et d'autres personnes en danger. Généralement, cet endormissement subit survient sans signe annonciateur. Si de tels cas d'endormissement subit sont observés, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doit être envisagé(e). Les patients sous pramipexole doivent être informés de la mise en danger éventuelle de leur sécurité et de celle d'autrui en cas d'apparition de ces effets indésirables lors de la conduite automobile ou l'utilisation de machines. Il convient de déconseiller ces activités aux patients souffrant de somnolence ou d'endormissement subit. En raison des éventuels effets additifs, il faut recommander une vigilance toute particulière lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en même temps que le pramipexole (voir également les rubriques «Interactions», «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines», «Effets indésirables»).
Troubles du contrôle des pulsions et comportements compulsifs
L'addiction au jeu, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportées en cas de maladie de Parkinson traitée par des agonistes de la dopamine, y compris le pramipexole. Les patients et les personnes soignantes doivent être informés que des manifestations supplémentaires sont possibles comme des troubles du contrôle des pulsions ou des comportements compulsifs comme la boulimie, l'hyperphagie et l'achat compulsif. Une réduction de la posologie ou un arrêt progressif du traitement doit être envisagé(e).
Comportement maniaque et délire
Les patients doivent être surveillés régulièrement à la recherche du développement d'une manie et d'un délire. L'attention des patients et des personnes soignantes doit être attirée sur le fait qu'une manie et un délire peuvent survenir chez les patients traités par le pramipexole. Une réduction de la dose ou un arrêt progressif peuvent être envisagés lorsque de tels symptômes surviennent.
Patients avec troubles psychotiques
Les patients atteints de troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel domine les risques. L'administration concomitante de médicaments antipsychotiques et de pramipexole est déconseillée (voir «Interactions»).
Patients avec une pathologie cardiaque sévère
La prudence est de rigueur en cas de maladie cardiovasculaire sévère. En raison du risque général d'hypotension orthostatique au cours d'un traitement dopaminergique, il est recommandé de contrôler la pression, particulièrement en début de traitement.
Dystonie
Des patients atteints de la maladie de Parkinson peuvent présenter une dystonie axiale telle qu'antécolis, camptocormie ou pleurothotonus (syndrome de la tour de Pise). Une dystonie a été rapportée occasionnellement après instauration d'un traitement par antagonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole. Cependant, une relation causale claire n'a pas pu être mise en évidence. Une dystonie peut également survenir plusieurs mois après l'initiation ou l'ajustement du traitement médicamenteux. Lors de la survenue d'une dystonie, le traitement dopaminergique doit être contrôlé et, le cas échéant, ajusté.
Contrôles oculaires
Une dégénération de la rétine avec perte de photorécepteurs a été observée chez le rat albinos soumis à un surdosage de pramipexole au cours d'études de cancérogénicité. Ces modifications pathologiques n'ont été observées dans aucune des autres espèces examinées (souris albinos, rats pigmentés, singes, minipigs). Sur la base du mécanisme universel concerné, il convient de ne pas négliger ces informations eu égard à l'homme. Toutefois, les études menées jusqu'ici chez l'homme n'ont pas donné d'indications quant à la survenue de processus semblables.
Des examens oculaires sont recommandés à des intervalles réguliers ou en cas d'apparition de troubles de la vue (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques»).
Mélanome
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à 6 fois) de développer un mélanome que la population générale. Il n'est pas encore clair si l'augmentation du risque est à imputer à la maladie de Parkinson ou à d'autres facteurs tels que des médicaments pour le traitement de la maladie. Pour ces raisons évoquées, il est conseillé aux patients et aux médecins traitants de porter attention aux mélanomes lors de l'administration du pramipexole ou d'autres médicaments dopaminergiques.
Syndrome neuroleptique malin
Les symptômes d'un syndrome malin neuroleptique ont été observés suite à l'interruption brusque d'un traitement dopaminergique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi, maladie de Parkinson, interruption du traitement»).
Augmentation du syndrome des jambes sans repos
Des rapports de la littérature indiquent que le traitement du syndrome des jambes sans repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomène d'augmentation des symptômes.
Ceci se manifeste par une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire même dans l'après-midi), une aggravation des symptômes et/ou leur propagation à d'autres extrémités. Le cas échéant, un arrêt du traitement par Pramipexol-Mepha ou une adaptation de la thérapie médicamenteuse est alors nécessaire.
Le phénomène d'augmentation a été spécialement examiné au cours d'une étude clinique contrôlée pendant 26 semaines. Une augmentation a été notée chez 11.8% des patients dans le groupe sous pramipexole (n=152) et chez 9.4% des patients dans le groupe sous placebo (n=149). L'analyse de Kaplan-Meier de la durée jusqu'à l'apparition d'une augmentation n'a pas montré de différence significative entre le groupe sous pramipexole et le groupe sous placebo.
Fertilité
Aucune étude sur l'effet du pramipexole sur la fécondité chez l'homme n'a été conduite. Dans les études chez l'animal, le pramipexole a affecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme cela est attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité des mâles (voir aussi «Données précliniques»).
Excipients
Pramipexol-Mepha comprimés: ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Liaison aux protéines plasmatiques
Une interaction avec d'autres médicaments influençant la liaison aux protéines ou le métabolisme est improbable.
Inhibiteurs, resp. compétiteurs de l'élimination rénale active
La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34%, probablement par inhibition du système de transport sécrétoire cationique des tubules rénaux. Le pramipexole et les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire rénale active ou qui sont excrétés par cette voie peuvent s'influencer mutuellement et conduire à une diminution de la clairance de l'un ou des deux médicaments. Les médicaments qui, outre la cimétidine, appartiennent à cette catégorie sont l'amantadine, le diltiazem, la quinidine, la quinine, la ranitidine, le triamtérène, le vérapamil, la digoxine, le procaïnamide, la zidovudine, le cisplatine et le triméthoprime. Si l'un de ces médicaments est administré conjointement avec Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, il faut prendre garde à tout signe d'hyperstimulation dopaminergique tel que dyskinésies, agitation ou hallucinations. Dans de tels cas, une réduction posologique est indispensable.
Association à la sélégiline et à la lévodopa
La sélégiline et la lévodopa ne modifient pas la pharmacocinétique du pramipexole. Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 9) on a constaté que l'étendue de la résorption totale et de l'élimination de la lévodopa n'était pas modifiée par l'administration simultanée de pramipexole. Un traitement combiné peut cependant provoquer une stimulation dopaminergique excessive.
La vitesse d'absorption initiale de la lévodopa a augmenté chez 4 des 9 sujets de l'étude, tous féminins.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, il est recommandé de diminuer la posologie de la lévodopa lorsque l'on augmente les doses de Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER et de maintenir constante la posologie d'autres antiparkinsoniens (voir «Posologie chez les patients traités en association avec la lévodopa»).
Anticholinergiques et amantadine
On n'a pas testé l'interaction avec les anticholinergiques et l'amantadine.
Etant donné que l'élimination des anticholinergiques a lieu principalement par le métabolisme hépatique, une interaction pharmacocinétique avec le pramipexole est plutôt improbable.
Médicaments antipsychotiques
L'administration concomitante de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole est déconseillée, p.ex. lorsqu'il faut s'attendre à des effets antagonistes de la dopamine (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres médicaments/Alcool
En raison de possibles effets additifs, la plus grande prudence est de mise lorsque les patients prennent d'autres médicaments sédatifs ou de l'alcool en combinaison avec pramipexole ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du pramipexole (p.ex. la cimétidine).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L'effet du pramipexole sur la grossesse n'a pas été étudié chez l'être humain. Des études réalisées sur des lapins et des rongeurs n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes. Aux doses toxiques pour la mère, le pramipexole s'est également montré toxique pour l'embryon chez le rat (voir la rubrique «Données précliniques»). Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas étudié chez l'être humain. Chez les rats, la concentration du pramipexole et de ses métabolites (mesurée par la radioactivité du 14C) dans le lait maternel était supérieure à celle du plasma.
Le pramipexole inhibant la sécrétion de la prolactine chez l'être humain, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation.
En l'absence de données cliniques chez l'homme, Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER ne doit, si possible, pas être administré pendant l'allaitement. Si l'utilisation du médicament est inévitable, il convient de cesser l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le patient doit être conscient du fait que des hallucinations peuvent survenir et influencer l'aptitude à la conduite.
Les patients doivent être prévenus des éventuels effets sédatifs (y compris somnolence et endormissement subit durant les activités quotidiennes) qui ont été associés à Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER. Une somnolence et un endormissement subit pouvant avoir des conséquences potentiellement dangereuses, les patients doivent être informés qu'ils devront s'abstenir de conduire, d'utiliser des machines ou d'effectuer d'autres activités à risque. Ceci est valable jusqu'à ce que l'on dispose d'une expérience suffisante avec Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER pour pouvoir évaluer si les capacités mentales et/ou motrices sont influencées négativement par Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER. En cas de somnolence et d'épisodes d'endormissement subit pendant les activités quotidiennes (par ex. conversations, repas, etc…) qui peuvent survenir à tout moment du traitement, les patients doivent contacter leur médecin (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Définition des catégories de fréquence utilisées: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1%, <10%), occasionnel (≥0.1%, <1%), rare (>0.01%, <0.1%).
Maladie de Parkinson
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 210 patients sous pramipexole à libération prolongée, 1568 patients sous pramipexole comprimés et 1297 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing.
(%: comprimés de pramipexole/comprimés à libération prolongée de pramipexole).
Infections et infestations
Occasionnel: pneumonie.
Affections endocriniennes
Occasionnel: sécrétion d'ADH inadéquate*.
En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome caractérisé par une sécrétion d'ADH inadéquate (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des maux de tête, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie, hallucinations, confusion, rêves inhabituels, troubles du comportement se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif.
Occasionnel: troubles de la libido, hypersexualité, idées délirantes, paranoïa, jeu pathologique, achat compulsif, agitation, épisodes boulimiques*, hyperphagie*, délire.
Rare: manie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: vertiges (18.4%/5.2%), dyskinésie (16.8%/7.6%), somnolence (11.7%/18.6%).
Fréquent: céphalées.
Occasionnel: hyperkinésie, endormissement subit, syncope, amnésie, antécolis*.
L'incidence de la somnolence augmente pour des dosages supérieurs à 1.5 mg (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections oculaires
Fréquent: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.
Affections cardiaques
Occasionnel: défaillance cardiaque*.
Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non utilisation de ce médicament.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension.
Une hypotension peut apparaître au début du traitement, en particulier lorsque Pramipexol-Mepha est administré trop rapidement à des doses élevées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée, hoquet.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (17.8%/14.3%).
Fréquent: vomissements, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: œdèmes périphériques, fatigue.
Investigations
Fréquent: perte de poids y compris baisse de l'appétit.
Occasionnel: prise de poids.
* Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n=2762 patients traités par le pramipexole et souffrant de la maladie de Parkinson.
Des signes de dépendance pathologique au jeu (jeu pathologique), de libido accrue et d'hypersexualité ont été observés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole, dans le traitement de la maladie de Parkinson, particulièrement à des doses élevées. Ces signes ont généralement régressé après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Des cas d'augmentation de la prise de nourriture (hyperphagie) ont également été rapportés.
Syndrome des jambes sans repos
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous reposent sur l'analyse d'études regroupées, contrôlées contre placebo avec un total de 1036 patients sous pramipexole et 610 patients sous placebo, ainsi que d'études post-marketing.
Infections et infestations
Occasionnel: pneumonie*.
Affections endocriniennes
Occasionnel: sécrétion d'ADH inadéquate*.
En cas d'apparition d'une hyponatrémie, un diagnostic différentiel est recommandé en raison de l'éventualité d'un syndrome caractérisé par une sécrétion d'ADH inadéquate (SIADH) et les autres causes doivent être exclues. Un SIADH peut se manifester cliniquement par exemple par des troubles de la conscience y compris le coma, des hallucinations, des convulsions, des maux de tête, des troubles de la concentration et de la mémoire, des crampes musculaires.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie, rêves inhabituels.
Occasionnel: hallucinations, confusion, agitation, troubles de la libido, idées délirantes*, paranoïa*, troubles du comportement* se traduisant par des perturbations du contrôle des pulsions et un comportement compulsif comme les épisodes boulimiques*, l'hyperphagie*, les achats compulsifs*, l'hypersexualité* et le jeu pathologique*, manie* et délire*.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, somnolence, céphalées.
Occasionnel: dyskinésie, endormissement subit (voir aussi «Mises en garde et précautions»), syncope, amnésie*, hyperkinésie*, antécolis*.
Affections oculaires
Occasionnel: troubles de la vue incluant la diplopie, vision floue, diminution de l'acuité visuelle.
Affections cardiaques
Occasionnel: défaillance cardiaque*.
Au cours des études cliniques et de l'acquisition de l'expérience suivant sa commercialisation, une insuffisance cardiaque a été rapportée chez des patients sous pramipexole. Au cours d'une étude pharma-épidémiologique, une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque a été constatée sous pramipexole par rapport à la non utilisation de ce médicament*.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dyspnée, hoquet.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (12.3%).
Fréquent: vomissements, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: exanthème, prurit et autres réactions d'hypersensibilité.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Occasionnel: œdèmes périphériques.
Investigations
Occasionnel: prise ou perte de poids y compris baisse de l'appétit.
* Cet effet indésirable a été observé après la mise du médicament sur le marché. Il y a 95% de chances que sa catégorie de fréquence ne soit pas plus élevée qu'«occasionnelle» mais elle peut être plus faible. Une estimation plus précise de sa fréquence n'est pas possible car cet effet indésirable n'est pas documenté dans les études cliniques avec n=1395 patients traités par le pramipexole et souffrant du syndrome des jambes sans repos.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
On ne dispose pas d'expériences cliniques mentionnant d'importants surdosages. Il faut s'attendre à des effets indésirables en rapport avec le profil pharmacodynamique des agonistes dopaminergiques, par exemple nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.
Traitement
On ne connaît aucun antidote pour traiter un surdosage en agonistes dopaminergiques. L'administration d'un neuroleptique peut être indiquée en présence de signes de stimulation nerveuse centrale. Le traitement d'un surdosage peut nécessiter des mesures générales de soutien, ainsi qu'un lavage gastrique, un apport liquidien intraveineux, l'administration de charbon actif et une surveillance de l'ECG.
Le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en faible proportion.

Propriétés/Effets

Code ATC N04BC05
Mécanisme d'action
Le pramipexole, substance active de Pramipexol-Mepha/Pramipexol-Mepha ER, est un agoniste dopaminergique non ergolin qui se lie très sélectivement et spécifiquement aux récepteurs de la dopamine de la sous-famille D2, et préférentiellement aux récepteurs D3.
Le pramipexole possède une efficacité intrinsèque complète. En cas de maladie de Parkinson, le pramipexole diminue les crises motrices en stimulant les récepteurs dopaminergiques situés dans le corps strié.
Les études animales ont montré que le pramipexole inhibe la synthèse, la libération et le turnover de la dopamine.
Dans les études animales, le pramipexole protège les neurones dopaminergiques d'une dégénérescence ischémique ou de la neurotoxicité de la métamphétamine.
Le mécanisme d'action exact du pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes sans repos (RLS) n'est pas connu. Bien que la physiopathologie du syndrome des jambes sans repos soit largement inconnue, des données neuropharmacologiques suggèrent que le système dopaminergique primaire est impliqué dans ce syndrome.
Des études tomographiques d'émission de positrons (PET) suggèrent qu'un léger dysfonctionnement dopaminergique présynaptique puisse être impliqué dans la pathogénie du syndrome des jambes sans repos.
Pharmacodynamique
Les études in vitro montrent que le pramipexole protège les neurones de l'effet neurotoxique de la lévodopa.
On a observé chez les sujets testés une diminution dose-dépendante de la concentration de prolactine.
Dans une étude clinique réalisée avec des volontaires sains, chez lesquels la dose de pramipexole sous forme de comprimés à libération prolongée a été augmentée à 4.5 mg par jour plus rapidement que recommandé (tous les 3 jours), une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque a été observée. Cet effet n'a pas été observé dans les études cliniques réalisées avec des patients.
Efficacité clinique
Maladie de Parkinson
L'efficacité du pramipexole a été étudiée durant 6 mois dans le cadre d'études cliniques contrôlées. Dans les études à long terme, on dispose d'une expérience allant jusqu'à 4 ans.
Syndrome des jambes sans repos (RLS)
L'efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndrome idiopathique des jambes sans repos, d'intensité modérée à très sévère. Le traitement s'est avéré efficace dans des études contrôlées chez des patients traités jusqu'à 12 semaines et une efficacité continue sur une période de 9 mois a pu être montrée. L'efficacité du pramipexole a persisté lors de la poursuite des études en mode open-label pendant un an. Dans une autre étude contrôlée contre placebo, l'efficacité du pramipexole a été confirmée sur une période de 26 semaines chez des patients souffrant de RLS, de modéré à sévère.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du pramipexole administré par voie orale est rapide et complète. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 3 heures après la prise de pramipexole en comprimés. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 6 heures après la prise de pramipexole sous forme de comprimés à libération prolongée.
La prise avec des aliments ne modifie pas la biodisponibilité de manière cliniquement significative.
La cinétique du pramipexole est linéaire dans le domaine thérapeutique.
Les taux plasmatiques présentent relativement peu de variations individuelles.
Distribution
Chez l'homme, la liaison protéique du pramipexole est faible (<20%). Le volume de distribution est important (400 l). On a mesuré chez les rats des concentrations de principe actif importantes au niveau du cerveau (elles atteignaient environ 8 fois la concentration plasmatique).
Métabolisme
Le pramipexole n'est que faiblement métabolisé chez l'homme.
Élimination
L'excrétion rénale de pramipexole sous forme inchangée représente la principale voie d'élimination; environ 80% de la dose sont ainsi éliminés. Près de 90% d'une dose marquée au 14C sont excrétés par voie rénale, alors que l'on en retrouve moins de 2% dans les fèces. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) va de 8 heures chez les jeunes patients à 12 heures chez les patients âgés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale de sévérité variable, la clairance du pramipexole présentait une bonne corrélation avec la clairance de la créatinine. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine d'environ 20 ml/min), la clairance du pramipexole diminuait d'environ 75%; elle s'abaissait d'environ 60% chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine d'environ 40 ml/min). La clairance du pramipexole est extrêmement faible chez les patients dialysés, car le pramipexole n'est éliminé par la dialyse qu'en proportion négligeable.
Pour savoir quelles sont les diminutions recommandées pour les doses de départ et les doses d'entretien, veuillez vous référer au paragraphe «Posologie chez les patients dont la fonction rénale est réduite».

Données précliniques

Toxicité après doses réitérées
Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau du système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.
Une diminution des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque a été observée chez le cobaye; et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Les effets potentiels du pramipexole sur la reproduction et le développement ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques.
En raison de l'effet hypoprolactinémiant de la substance et du rôle particulier de la prolactine dans la fonction reproductrice chez le rat femelle, les effets du pramipexole sur la grossesse et la fertilité femelle n'ont pas été entièrement élucidés.
Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chez l'homme n'est pas connue.
Génotoxicité et cancérogénicité
Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette observation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté, ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos, ni chez les autres espèces étudiées.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Pramipexol-Mepha comprimés: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Tenir hors de portée des enfants.
Pramipexol-Mepha ER Depotabs: Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de la portée des enfants.
Les Depotabs de Pramipexol-Mepha ER doivent être conservés dans les blisters originaux jusqu'au moment de leur utilisation.

Numéro d’autorisation

59149, 65797 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés à 0.125 mg: 30 (B)
Comprimés à 0.25 mg (avec rainure de fractionnement, sécables): 30, 100 (B)
Comprimés à 0.5 mg (avec rainure de fractionnement, sécables): 100 (B)
Comprimés à 1.0 mg (avec rainure de fractionnement, sécables): 100 (B)
Depotabs à 0.375 mg: 10 (B)
Depotabs à 0.75 mg: 10, 30 (B)
Depotabs à 1.5 mg: 30 (B)
Depotabs à 3.0 mg: 30 (B)
Depotabs à 4.5 mg: 30 (B)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.
Numéro de version interne: 2.4

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