CompositionPrincipes actifs
Évérolimus.
Excipients
Magnesii stearas, lactosum monohydricum (2,5 mg: 2,45 mg, 5 mg: 4,9 mg, 10 mg: 9,8 mg), hypromellosum, crospovidonum, lactosum anhydricum (2,5 mg: 71,875 mg, 5 mg: 143,75 mg, 10 mg: 287,5 mg), Antiox.: Butylhydroxytoluenum (E321), pro compresso.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéComprimés à 2,5 mg:
Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription "LCL" gravée sur une face et "NVR" sur l'autre.
Comprimés à 5 mg:
Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription "5" gravée sur une face et "NVR" sur l'autre.
Comprimés à 10 mg:
Comprimés oblongs, blancs à légèrement jaunâtres, à bords biseautés, non sécables, portant l'inscription "UHE" gravée sur une face et "NVR" sur l'autre.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé, à récepteur hormonal positif, HER 2 négatif en combinaison avec l'exémestane, après l'échec du traitement par létrozole ou anastrozole.
Traitement:
des patients avec des tumeurs neuroendocrines d'origine pancréatique, avancées, progressives, bien ou modérément différenciées;
des patients avec des tumeurs neuroendocrines non fonctionnelles bien différenciées (G1 ou G2) d'origine gastro-intestinale ou pulmonaire avancées, avec progression de la tumeur cliniquement pertinente;
des patients avec des carcinomes à cellules rénales avancés après échec d'un traitement par le sunitinib ou le sorafénib.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Afinitor doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie usuelle
La dose recommandée d'Afinitor est de 10 mg en une prise unique quotidienne.
Afinitor doit être pris par voie orale une fois par jour, toujours à la même heure, soit toujours au moment des repas, soit toujours en dehors des repas (voir "Pharmacocinétique" ).
Les comprimés d'Afinitor doivent être avalés entiers avec un verre d'eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.
Si une dose a été oubliée, le patient ne doit pas rattraper la prise, mais doit prendre la prochaine dose prescrite comme d'habitude.
Durée du traitement
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Des effets indésirables graves et/ou inacceptables peuvent nécessiter une interruption passagère, avec ou sans réduction de la dose, ou l'arrêt du traitement par Afinitor. S'il est nécessaire de diminuer la posologie, la dose recommandée sera réduite d'environ 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée (voir "Mises en garde et précautions" ).
La réduction de la dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement ainsi que les éventuelles mesures à prendre en cas d'effets indésirables doivent reposer sur l'appréciation clinique du médecin traitant et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risques.
-En cas d'effets indésirables de grade 1, aucune adaptation de la posologie n'est habituellement nécessaire.
-En cas d'effets indésirables de grade 2, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Dans la plupart des cas, le traitement peut ensuite être repris à la même dose. En cas de pneumopathie inflammatoire, le traitement par Afinitor doit être repris à une dose plus faible.
-En cas d'effets indésirables de grade 3, une interruption temporaire du traitement est nécessaire jusqu'à l'amélioration des EI à un grade ≤1. Le traitement par Afinitor peut ensuite être repris à une dose plus faible.
-En cas d'effets indésirables de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté, sauf en cas de thrombopénie et de neutropénie.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
-Insuffisance hépatique légère (classe A selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
-Insuffisance hépatique modérée (classe B selon Child-Pugh): la dose recommandée est de 5 mg par jour; en cas de mauvaise tolérance, la dose peut être abaissée à 2,5 mg par jour.
-Insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh): pas recommandé. Si le bénéfice attendu est supérieur au risque, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2,5 mg.
-La posologie doit être adaptée si la fonction hépatique d'un patient (selon Child-Pugh) change au cours du traitement.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (mais voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir "Pharmacocinétique" ).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Afinitor n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques cancéreux.
Génotype/polymorphismes génétiques
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou de la PgP: si l'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP est nécessaire, il convient de réduire la posologie d'env. 50%. Une réduction supplémentaire de la posologie peut s'avérer nécessaire pour faire face aux effets indésirables (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ). En cas de réductions de la dose en dessous du plus faible dosage disponible, une administration à jours alternés doit être envisagée. En cas d'arrêt de l'inhibiteur modéré, il convient d'envisager une phase d'élimination de 2 à 3 jours (calculé sur la base de 4 demi-vies des inhibiteurs modérés le plus souvent utilisés). Cet intervalle doit être respecté avant d'augmenter les doses d'Afinitor. Il convient de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Inducteurs puissants du CYP3A4: l'administration concomitante d'Afinitor et d'un inducteur puissant de son métabolisme doit être évitée dans toute la mesure du possible (voir "Interactions" ).
Si l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, il convient d'envisager un doublement de la dose journalière d'Afinitor par paliers de 5 mg ou moins (selon les données pharmacocinétiques) (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ). En cas d'arrêt de l'inducteur puissant, il convient d'envisager une phase d'élimination d'au moins 3 à 5 jours (temps nécessaire pour permettre une désinduction enzymatique significative) avant de retourner à la dose d'Afinitor administrée avant l'introduction de l'inducteur puissant du CYP3A4 (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des excipients (voir "Mises en garde et précautions" ).
Mises en garde et précautionsPneumopathie inflammatoire non infectieuse
La pneumopathie inflammatoire non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris d'Afinitor (voir "Effets indésirables" ). Des cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse (y compris de pneumopathie interstitielle) ont été décrits chez 12% des patients traités par Afinitor (voir "Effets indésirables" ). Certains d'entre eux ont été sévères et parfois d'issue fatale. Le diagnostic de pneumopathie inflammatoire non infectieuse doit être évoqué chez les patients présentant des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques tels qu'hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu'une étiologie infectieuse, néoplasique ou d'autres causes non médicales ont été exclues par les investigations appropriées. Les infections opportunistes, par exemple la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ), doivent être exclues lors du diagnostic différentiel d'une pneumopathie non infectieuse (voir "Infections" ).
Il convient de recommander aux patients de signaler immédiatement tout symptôme respiratoire nouveau ou s'aggravant.
Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquant une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, mais qui ne présentent pas de symptômes ou ont des symptômes mineurs (grade 1), le traitement par Afinitor peut être poursuivi sans modification de la posologie.
En présence d'une symptomatologie modérée (grade 2), l'interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à l'amélioration des symptômes. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée. Le traitement pourra ensuite être réintroduit à la dose de 5 mg d'Afinitor par jour.
En cas de pneumopathie inflammatoire non infectieuse de grade 3, le traitement par Afinitor doit être interrompu jusqu'à obtention d'une amélioration au grade 1 ou inférieur. En fonction des circonstances cliniques individuelles, le traitement par Afinitor peut reprendre avec une dose réduite d'env. 50% par rapport à la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité remonte au grade 3, il convient d'envisager l'interruption du traitement. En cas de pneumopathie non infectieuse de grade 4, le traitement par Afinitor doit être arrêté. L'administration de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu'à disparition des symptômes cliniques.
Chez les patients nécessitant des corticostéroïdes pour le traitement d'une pneumopathie inflammatoire non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) peut être envisagée.
Des pneumopathies ont également été signalées à des doses réduites.
Infections
Afinitor possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections par des agents pathogènes opportunistes (voir "Effets indésirables" ). Des infections localisées et systémiques (incluant des pneumonies), d'autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives telles qu'aspergillose, candidose ou une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) et des infections virales, y compris une réactivation du virus de l'hépatite B ont été décrites chez des patients traités par Afinitor. Certaines de ces infections ont été sévères (menant à un sepsis, une insuffisance respiratoire ou à une défaillance hépatique) et parfois d'issue fatale. Les médecins et les patients doivent être informés du risque accru d'infection pendant le traitement par Afinitor, être vigilants aux symptômes infectieux et un traitement approprié doit être instauré très rapidement.
Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et leur guérison doit être complète avant de débuter le traitement par Afinitor. Il convient de surveiller les symptômes et les signes d'une infection pendant la prise d'Afinitor. Si une infection est diagnostiquée, il convient d'initier immédiatement un traitement approprié et d'envisager l'interruption ou l'arrêt complet d'Afinitor. Si le diagnostic d'une infection fongique systémique invasive est posé pendant le traitement par Afinitor, ce dernier doit être arrêté immédiatement et définitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.
Des cas d'infections de type pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PPJ) se sont présentés chez des patients traités par évérolimus. Certains de ces cas ont été fatals. La PPJ pourrait être associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément des corticostéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs, il convient donc d'envisager une prophylaxie anti-PPJ.
Complications pendant ou après la radiothérapie
De graves réactions aux radiations (y compris une œsophagite due aux radiations, une pneumopathie liée aux radiations et des lésions cutanées dues aux radiations) ont été rapportées lorsque l'évérolimus a été administré pendant ou immédiatement après une radiothérapie. Une attention particulière est donc requise chez les patients qui prennent de l'évérolimus en relation temporelle étroite avec une radiothérapie.
Par ailleurs, la survenue d'un syndrome radique résurgent a été rapportée chez des patients ayant pris de l'évérolimus après une radiothérapie.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité se manifestant par des symptômes tels qu'une anaphylaxie, une dyspnée, des bouffées de chaleur, des douleurs thoraciques ou par des angio-œdèmes (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire), mais pouvant prendre encore d'autres formes ont été observées en relation avec l'évérolimus (voir "Contre-indications" ).
Angio-œdème sous monothérapie et administration concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs de l'ECA)
Les patients recevant un traitement concomitant par un inhibiteur de l'ECA peuvent présenter un risque cinq fois supérieur d'angio-œdème (p.ex. œdème des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans entrave respiratoire) par rapport à la monothérapie par Afinitor seul (environ 3% et 0,6%).
Survenue d'insuffisances rénales
Des cas d'insuffisance rénale (y compris des insuffisances rénales aiguës) ont été observés chez des patients traités par Afinitor avec, pour certains, une issue fatale. La fonction rénale des patients doit être surveillée, tout particulièrement celle des patients porteurs d'autres facteurs de risque susceptibles d'entraîner des troubles supplémentaires de la fonction rénale (voir "Effets indésirables" et "Examens de laboratoire et surveillance" ).
Stomatite
Les stomatites, notamment les ulcérations buccales et les mucosites orales, sont l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Afinitor (voir "Effets indésirables" ) et surviennent le plus souvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude à un seul bras menée sur des patientes ménopausées atteintes de cancer du sein et traitées par Afinitor plus exémestane a abouti à la conclusion que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool pendant les 8 premières semaines de traitement pouvaient réduire l'incidence et la sévérité de la stomatite (voir "Propriétés/Effets" ). La prise en charge d'une stomatite peut donc inclure des traitements topiques à visée prophylactique et/ou thérapeutique, tels que des bains de bouche avec une solution orale de corticostéroïdes sans alcool. En revanche, les préparations à base d'alcool, de peroxyde d'hydrogène, d'iode et de dérivés de thym doivent être évitées, car elles peuvent aggraver les troubles. Il est conseillé de surveiller l'apparition de mycoses et de traiter celles-ci, en particulier chez les patients sous corticothérapie. Les agents antimycotiques ne doivent être utilisés que si une infection fongique a été diagnostiquée (voir "Interactions" ).
Examens de laboratoire et surveillance
-Fonction rénale: une augmentation généralement faible de la créatininémie ainsi qu'une protéinurie ont été rapportées chez des patients sous Afinitor (voir "Effets indésirables" ). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment l'azote uréique sanguin (BUN), la créatininémie ainsi que le taux des protéines urinaires avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite.
-Glycémie et lipidémie: des cas d'hyperglycémie, d'hyperlipidémie et d'hypertriglycéridémie ont été rapportés chez des patients sous Afinitor (voir "Effets indésirables" ). La glycémie à jeun et les lipides sanguins doivent être contrôlés avant le début du traitement par Afinitor et régulièrement ensuite. Dans la mesure du possible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l'instauration du traitement par Afinitor.
-Lipides sanguins: des cas de dyslipidémie (y compris d'hypercholestérolémie et d'hypertriglycéridémie) ont été rapportés chez des patients sous Afinitor. Des contrôles du cholestérol et des triglycérides sériques sont recommandés avant l'introduction du traitement par Afinitor puis à intervalles réguliers, de même que la prescription d'un traitement médical approprié.
-Paramètres hématologiques: une diminution de l'hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des thrombocytes a été observée chez les patients sous Afinitor (voir "Effets indésirables" ). Il est recommandé de contrôler la formule sanguine avant l'instauration du traitement par Afinitor et régulièrement par la suite.
InteractionsL'administration simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la glycoprotéine P (PgP) doit être évitée, parce qu'elle conduit à des augmentations drastiques de la concentration plasmatique d'évérolimus et qu'il n'existe pour le moment pas de données permettant de définir l'ajustement posologique nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
La prudence est requise lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4/de la PgP. Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément avec un inhibiteur modéré du CYP3A4/de la PgP, le patient doit être surveillé attentivement afin de déceler tout effet indésirable et, si nécessaire, la dose doit être réduite sur la base de l'ASC préalablement calculée (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4/de la PgP doit être évitée (voir "Interactions" ). Lorsqu'Afinitor doit être administré simultanément à un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, la réponse clinique du patient doit être soigneusement évaluée. S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée d'un inducteur puissant du CYP3A4/de la PgP, il convient d'envisager une augmentation posologique d'Afinitor (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
La prudence est requise lorsqu'Afinitor est utilisé simultanément à des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Afinitor est utilisé simultanément
|
