OEMéd

Composition

Principe actif: Meropenemum ut Meropenemum trihydricum.
Excipients: Natrii carbonas anhydricus.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Meropenem Actavis 500 mg i.v.
1 flacon perforable contient 500 mg de méropénème poudre pour la préparation d’une solution pour injection ou perfusion.
Natrii carbonas anhydricus: 104 mg correspondant à 45,1 mg (1,96 mval) de sodium par flacon.
Meropenem Actavis 1 g i.v.
1 flacon perforable contient 1 g de méropénème poudre pour la préparation d’une solution pour injection ou perfusion.
Natrii carbonas anhydricus: 208 mg, correspondant à 90,2 mg (3,92 mval) de sodium par flacon.

Indications/Possibilités d’emploi

Meropenem Actavis est indiqué chez l’adulte et l’enfant pour le traitement des infections sévères, provoquées par un ou plusieurs germes sensibles au méropénème, à titre de traitement empirique avant l’identification des germes en cause dans:
– les infections des voies respiratoires inférieures;
– les infections des voies urinaires, y compris les infections compliquées;
– les infections intra-abdominales;
– les infections gynécologiques, y compris les infections du postpartum;
– les infections cutanées et des tissus mous;
– les méningites chez l’enfant (l’expérience chez l’adulte est très limitée);
– les sepsis;
– à titre de traitement empirique, y compris en monothérapie dans les suspicions d’infection bactérienne chez les patients immunosupprimés neutropéniques;
– Meropenem Actavis est indiqué pour le traitement des infections mixtes, provoquées par des souches sensibles des germes aérobies et anaérobies;
– monothérapie ou en thérapie combinée lors d’exacerbations infectieuses aiguës (bronchite, pneumonie) chez les patients présentant une fibrose cystique.
Les recommandations officielles pour un usage mesuré des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d’utilisation destinées, afin d’éviter une augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie normale chez l’adulte
La posologie chez l’adulte est comprise entre 1,5 g et 6 g par jour, répartis en 3 doses. On administre habituellement 500 mg ou 1 g de Meropenem Actavis i.v. toutes les 8 heures par voie intraveineuse, en fonction de la nature et de la sévérité de l’affection, de la sensibilité connue ou attendue du germe et de l’état général du patient.
Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez des patients neutropéniques, la dose devra être de 1 g de Meropenem Actavis toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 2 g de Meropenem Actavis toutes les 8 heures (l’expérience chez l’adulte est très limitée, n’est pas le médicament de choix en cas de méningite).
Chez les patients présentant une fibrose cystique, la dose recommandée est de 2 g de Meropenem Actavis toutes les 8 heures, pour les patients <50 kg: 40 mg/kg de poids corporel.
Dans le traitement d’infections à Pseudomonas aeruginosa et/ou Acinetobacter spp avec un niveau de résistance inconnu, la posologie recommandée est de ≥1 g trois fois par jour chez l’adulte et de ≤40 mg/kg trois fois par jour chez l’enfant. Pendant le traitement d’une telle infection, il convient de procéder régulièrement à une étude de la sensibilité (voir également «Propriétés/Effets: Développement d’une résistance»).
Meropenem Actavis est administré sous forme d’injection intraveineuse de 5 minutes en bolus ou sous forme de perfusion i.v. courte de 15 à 30 minutes (cf. «Préparation de la solution intraveineuse»). On ne dispose que de données limitées démontrant la sécurité d’une injection en bolus de 2 g.
Posologie de Meropenem Actavis chez les patients qui présentent une insuffisance rénale
Si la clairance de la créatinine est inférieure à 51 ml/min, il convient de procéder à une réduction posologique en conformité avec le tableau suivant:

Clairance de    Posologie                 Intervalle
la créatinine   (basée sur une dose       (heures)  
(ml/min)        unitaire de 500 mg à 2 g            
                toutes les 8 heures)                
26–50           1 unité                   Toutes les
                                          12 heures 
10–25           0,5 unité                 Toutes les
                                          12 heures 
<10             0,5 unité                 Toutes les
                                          24 heures 

Le méropénème est épuré par hémodialyse et hémofiltration. En vue d’un traitement efficace lors de la poursuite d’un traitement, il convient d’administrer la dose unitaire indiquée en fonction de la sévérité et du type de l’infection après la fin de la dialyse. On ne dispose d’aucune donnée sur la dialyse péritonéale.
Posologie de Meropenem Actavis chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique
Aucune réduction posologique n’est nécessaire.
Posologie de Meropenem Actavis chez les patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés qui présentent une clairance de la créatinine >50 ml/min.
Posologie de Meropenem Actavis chez l’enfant
L’efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n’ont pas été examinées.
La posologie intraveineuse pour les nourrissons âgés de plus de 3 mois et les enfants d’un âge allant jusqu’à 12 ans est de 10 à 40 mg/kg de poids toutes les 8 heures en fonction de la sévérité et du type de l’infection, de la nature des germes pathogènes connus ou suspectés et de l’état général de l’enfant. On choisit pour les enfants d’un poids supérieur à 50 kg la dose de l’adulte. Meropenem Actavis est administré par injection intraveineuse en bolus pendant 5 minutes ou en perfusion intraveineuse brève pendant 15 à 30 minutes. On ne dispose que de données restreintes démontrant la sécurité de l’administration d’une injection en bolus de 40 mg/kg.
Exceptions: Lors des épisodes fébriles chez les enfants neutropéniques, la dose devra être de 20 mg/kg toutes les 8 heures. La dose recommandée dans les méningites est de 40 mg/kg toutes les 8 heures. Chez les patients présentant une fibrose cystique, la dose recommandée est de 40 mg/kg de Meropenem Actavis toutes les 8 heures (dose maximale: 2 g toutes les 8 h).
On ne dispose pas de données cliniques sur la posologie de Meropenem Actavis chez les enfants qui présentent une insuffisance rénale.

Contre-indications

Le méropénème est contre-indiqué chez les patients qui présentent une réaction d’hypersensibilité à ce produit.

Mises en garde et précautions

Les patients avec une réaction d’hypersensibilité connue aux carbapénèmes, aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques de la classe des β-lactames pourraient également présenter une réaction excessive au méropénème.
Comme pour tous les antibiotiques du type β-lactame, on a rarement rapporté des réactions d’hypersensibilité sévères, voire parfois mortelles (voir «Effets indésirables»). Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer une prolifération excessive de germes non sensibles, d’où la nécessité d’une surveillance régulière chez tous les patients. S’il apparaît une diarrhée pendant le traitement, il convient d’envisager au point de vue diagnostique la possibilité d’une colite pseudo-membraneuse, provoquée par les antibiotiques.
Pour les données sur le potentiel des crises convulsives voir «Effets indésirables».
Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique préexistante, la fonction hépatique doit être surveillée régulièrement pendant la thérapie sous Meropenem Actavis.
L’efficacité et la sécurité chez des enfants au-dessous de 3 mois n’ont pas été examinées.
L’administration concomitante d’acide valproïque/de valproate sodique et de Meropenem Actavis n’est pas recommandée (voir «Interactions»).

Interactions

Le probénécide est soumis à une sécrétion tubulaire active comme le méropénème. Cette propriété donne lieu à une inhibition de l’excrétion rénale du méropénème et donc à un accroissement de la demi-vie plasmatique et des concentrations plasmatiques. Etant donné que l’efficacité et la durée d’action du méropénème seul sont appropriées, l’administration simultanée de probénécide n’est pas recommandée.
Les effets du méropénème sur la liaison aux protéines d’autres médicaments ou métabolites n’a pas fait l’objet d’études. Comme la liaison du méropénème aux protéines est toutefois faible (2%), on ne devra pas s’attendre à observer des interactions avec d’autres médicaments.
Le méropénème a été administré en association avec divers médicaments. Les interactions n’ont pas été étudiées systématiquement, à l’exception du probénécide.
Lors d’une administration concomitante d’acide valproïque et d’un antibiotique de la classe des carbapénèmes, on pouvait observer en l’espace d’environ 2 jours une réduction de 60 à 100% du taux sérique d’acide valproïque. En raison de cette réduction rapide et importante qui n’est guère contrôlable, l’administration de Meropenem Actavis n’est pas recommandée chez les patients stables sous acide valproïque; elle doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Meropenem Actavis peut baisser le taux sérique de l’acide valproïque. Certains patients peuvent donc présenter des taux sous-thérapeutiques.

Grossesse/Allaitement

Les études de la reproduction animale n’ont montré aucun risque pour le foetus, mais il n’a pas été procédé à des études contrôlées chez les femmes enceintes.
Dans les études animales, on a retrouvé des concentrations très faibles de méropénème dans le lait des femelles. Le méropénème ne devra être administré pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Si le patient prévoit de conduire un véhicule ou de manipuler des machines, il faut songer que des céphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées en association avec le méropénème.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies de la manière suivante:
Très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%), très rares (<0,01%).
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés dans les études cliniques sur méropénème.
Infection
Occasionnels: candidose orale ou vaginale.
Trouble de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: thrombocytémie.
Occasionnels: éosinophilie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie.Le test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif (voir également «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic»).
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Occasionnels: paresthésies.
On a rapporté dans les études cliniques des crises convulsives chez 0,5% des patients (20 cas de 3911); 2 de ces crises convulsives ont été considérées comme étant possiblement liées au médicament (0,05%).
Une relation de causalité avec le méropénème n’a pas pu être démontrée.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: élévation des transaminases sériques (6,4%), chez les patients qui présentent une mucoviscidose (13,0%), en cas de méningite (12,5%) et/ou des phosphatases alcalines (0,5%) et/ou de la lactico-déshydrogénase et/ou gamma glutamyltransférase (voir également «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic»).
Occasionnels: taux accru de bilirubine.
Troubles cutanés
Fréquent: érythèmes, prurit.
Occasionnels: urticaire.
Troubles généraux et réactions liées au site d’administration
Fréquent: inflammation, douleurs.
Occasionnels: thrombophlébite.
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans le cadre d’études post-commercialisation et dans des rapports spontanés.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rares: agranulocytose.
Très rares: anémie hémolytique.
Troubles du système immunitaire
Très rares: angio-oedème (oedème de Quincke), signes d’une anaphylaxie.
Troubles gastro-intestinaux
Très rares: colite pseudo-membraneuse.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Une induction de β-lactamases est possible (voir aussi «Propriétés/Effets: Synergies/Antagonisme»).
Comme pour tous les antibiotiques, on peut observer lors des traitements prolongés une prolifération de germes et de champignons non sensibles. S’il survient une telle surinfection, il convient immédiatement de mettre en oeuvre un traitement approprié.

Surdosage

Un surdosage volontaire par méropénème est improbable bien qu’un surdosage accidentel puisse se voir au cadre d’une thérapie, avant tout chez les insuffisants rénaux. Des expériences limitées après la mise sur le marché indiquent que les effets indésirables qui apparaissent après un surdosage correspondent aux effets indésirables décrits (voir section «Effets indésirables»). Si de tels symptômes apparaissent, ils peuvent en général être remédiés par arrêt du traitement ou réduction de la dose.
Un traitement symptomatique peut être pris en considération.
Chez des sujets saints, le méropénème est normalement rapidement éliminé par voie rénale.
Le méropénème et son métabolite peuvent être épurés par une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DH02
Mécanisme d’action
Le méropénème est un antibiotique de la classe des carbapénèmes, devant être utilisé par voie parentérale; il est stable vis-à-vis de la dihydropeptidase-I (DHP-I) d’origine humaine.
Le méropénème inhibe la synthèse bactérienne des parois cellulaires. La bonne pénétration du méropénème à travers la paroi cellulaire, sa stabilité vis-à-vis de la plupart des β-lactamases du type sérine et son affinité forte pour les protéines liées à la pénicilline (PLP) donnent lieu à une activité bactéricide puissante vis-à-vis d’un large spectre de germes pathogènes aérobies et anaérobies, gram-positifs et gram-négatifs. Les concentrations bactéricides du principe actif (CMB) ne sont en principe pas plus élevées qu’un degré de CMI que les concentrations minimales inhibitrices.
Selon l’expérience clinique et des directives thérapeutiques, le spectre antibactérien du méropénème englobe les espèces suivantes:
Spectre d’activité in vitro
Germes aérobies gram-positifs
Enterococcus faecalis (attention: E. faecalis peut présenter une sensibilité intermédiaire naturelle).
Staphylococcus aureus (uniquement les souches sensibles à la méthicilline; les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SARM, sont résistants au méropénème).
Staphylococcus species, y compris Staphylococcus epidermidis (uniquement les souches sensibles à la méthicilline; les staphylocoques résistants à la méthicilline, y compris les SERM, sont résistants au méropénème).
Streptococcus agalactiae (streptocoques de groupe B).
Groupe des streptocoques milleri (S. anginosus, S. constellatus et S. intermedius).
Streptococcus pneumoniae.
Streptococcus pyogenes (streptocoques de groupe A).
Germes aérobies gram-négatifs
Citrobacter freundii.
Citrobacter koseri.
Enterobacter aerogenes.
Enterobacter cloacae.
Escherichia coli.
Haemophilus influenzae.
Klebsiella oxytoca.
Klebsiella pneumoniae.
Morganella morganii.
Neisseria meningitidis.
Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.
Serratia marcescens.
Germes anaérobies gram-négatifs
Bacteroides caccae.
Bacteroides du groupe fragilis.
Prevotella bivia.
Prevotella disiens.
Germes anaérobies gram-positifs
Clostridium perfringens.
Peptoniphilus asaccharolyticus.
Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P anaerobius, P. magnus).
Germes chez lesquels une résistance acquise pourrait être problématique
Germes aérobies gram-positifs
Enterococcus faecium (espèces présentant une sensibilité intermédiaire naturelle. Il faut considérer que dans certains pays européens, plus de 50% des isolats d’E. faecium présentent une résistance).
Germes aérobies gram-négatifs
Acinetobacter species.
Burkholderia cepacia.
Pseudomonas aeruginosa.
Germes aérobies gram-négatifs présentant une résistance naturelle
Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Autres germes présentant une résistance naturelle
Chlamydophila pneumoniae.
Chlamydophila psittaci.
Coxiella burnetii.
Mycoplasma pneumoniae.
Des publications décrivent les sensibilités in vitro de nombreux autres germes bactériens, mais la signification clinique de tels résultats in vitro reste incertaine. Pour une appréciation de la signification clinique de ce type de résultats in vitro, il est recommandé de demander conseil à des infectiologues et microbiologistes cliniques de la région.
Synergies/Antagonisme
Les associations de méropénème avec des glucopeptides, des aminoglycosides, la ciprofloxacine, la ceftriaxone, l’ampicilline, le chloramphénicol, la clindamycine ou le métronidazole étaient in vitro indifférentes/additives ou synergiques. L’administration simultanée d’un antibiotique instable vis-à-vis des β-lactamases n’est pas recommandée, étant donné que son activité pourrait être atténuée par l’induction de β-lactamases.
Effet post-antibiotique (EPA)
L’EPA est variable pour chaque couple antibiotique/organisme et dépend des concentrations du médicament et de la durée de l’exposition. On utilise pour la détermination de l’EPA in vitro des méthodes variables; c’est pourquoi les résultats de ces études ne sont pas toujours comparables. Néanmoins, on peut conclure à partir des données disponibles que le méropénème exerce sur la plupart des germes un effet post-antibiotique d’une durée allant jusqu’à six heures. On a mis en évidence chez des souris immunodéprimées un EPA du méropénème vis-à-vis de P. aeru­ginosa.
Développement d’une résistance
Une résistance peut se développer par (1) une perméabilité réduite de la membrane externe de bactéries gram-négatives, suite à une formation réduite de porines bactériennes, (2) une affinité réduite aux sites de liaison (PLP), (3) une induction accrue de pompes d’efflux et (4) une formation de β-lactamases capables d’hydrolyser les carbapénèmes.
On a rapporté la présence de clusters locaux d’infection à cause de bactéries résistantes aux carbapénèmes.
La prévalence des résistances acquises peut varier avec le temps chez une espèce de bactérie donnée selon la région. C’est pourquoi les informations locales sur les résistances sont nécessaires, en particulier pour permettre un traitement adéquat. Si la prévalence locale de résistances met l’utilité de la substance en doute, au moins pour certains types d’infections, il est recommandé de demander conseil à un expert au besoin.

Pharmacocinétique

Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne du méropénème est d’environ 1 heure; le volume de distribution moyen est d’environ 0,25 l/kg (11 à 27 l). La clairance plasmatique moyenne est de 287 ml/min pour une dose de 250 mg; elle baisse à 205 ml/min avec une dose de 2 g. Les pics plasmatiques (C max ) obtenus avec des doses de 500 mg, de 1000 mg et de 2000 mg administrées par voie intraveineuse sur 30 minutes sont d’environ 23 µg/ml, 49 µg/ml et 115 µg/ml respectivement; les valeurs correspondantes de l’AUC sont de 39,3, de 62,3 et de 153 µg × h/ml. La C max après des doses de 500 mg et de 1000 mg administrées par voie intraveineuse sur 5 minutes a atteint environ 52 µg/ml et 112 µg/ml respectivement. Chez des patients présentant une fonction rénale normale, l’administration de doses répétées à intervalles de 8 heures n’a pas entraîné d’accumulation de méropénème.
Dans une étude effectuée auprès de 12 patients atteints d’une infection intra-abdominale, les participants ont reçu 1000 mg de méropénème toutes les 8 heures après une opération. On a constaté chez eux des valeurs de C max et de demi-vie similaires à celles observées chez les sujets sains, mais un plus grand volume de distribution de 27 l.
Distribution
La liaison moyenne du méropénème aux protéines plasmatiques est d’environ 2%, indépendamment de la concentration. Il a été démontré que le méropénème pénètre bien dans divers fluides et tissus du corps, par exemple dans les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide cérébro-spinal, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.
Métabolisme
Le méropénème est métabolisé en un dérivé microbiologiquement inactif par hydrolyse de son cycle β-lactame. In vitro , le méropénème est moins sensibilité que l’imipénem à l’hydrolyse par la déhydropeptidase humaine I (DHP-I). L’administration complémentaire d’un inhibiteur de la DHP-I n’est pas nécessaires.
Elimination
Le méropénème est essentiellement éliminé inchangé par voie rénale; environ 70% (50 à 75%) d’une dose sont éliminés en tant que substance inchangée en l’espace de 12 heures et 28% sont retrouvés sous forme de métabolite microbiologiquement inactif. 2% seulement de la dose sont éliminés dans les selles. La clairance rénale mesurée et les effets du probénécide montrent que le méropénème est soumis aussi bien à la filtration qu’à la sécrétion tubulaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, l’AUC du méropénème est augmentée et sa demi-vie est prolongée. En comparaison avec des sujets sains (CrCL >80 ml/min), l’AUC était augmentée 2,4 fois lors d’une insuffisance modérée (CrCL 33–74 ml/min), 5 fois lors d’une insuffisance sévère (CrCL 4–23 ml/min) et 10 fois chez les patients nécessitant une dialyse (CrCL <2 ml/min). L’AUC du métabolite microbiologiquement inactif (dont le cycle β-lactame est ouvert) était également augmentée considérablement chez les patients insuffisants rénaux. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Le méropénème est éliminé par hémodialyse. En comparaison avec les patients présentant une anurie, la clairance est environ 4 fois supérieure pendant la dialyse.
Insuffisance hépatique
Une étude auprès de patients souffrant d’une cirrhose due à l’alcool n’a révélé aucune influence de la maladie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénème administré de façon répétée.
Patients adultes
Les études pharmacocinétiques auprès de patients n’ont pas révélé de différences significatives de la pharmacocinétique par rapport aux sujets sains présentant une fonction rénale comparable. Un modèle de population avec les données de 79 patients souffrant d’une infection intra-abdominale ou d’une pneumonie a montré que le volume de distribution central est dépendant du poids corporel, de la clairance de la créatinine et de l’âge des patients.
Enfants
Chez les enfants et les très jeunes enfants atteints d’infections, la pharmacocinétique après administration de doses de 10 mg/kg, de 20 mg/kg et de 40 mg/kg a montré pics plasmatiques (C max ) correspondant approximativement à ceux d’adultes ayant reçu des doses de 500 mg, de 1000 mg et de 2000 mg. À part cela, les comparaisons ont révélé une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies, similaires à celles chez l’adulte, sauf chez les enfants les plus jeunes (<6 mois, t ½ 1,6 heure). La clairance moyenne du méropénème a été de 5,8 ml/min/kg (6 à 12 ans), de 6,2 ml/min/kg (2 à 5 ans), de 5,3 ml/min/kg (6 à 23 mois) et de 4,3 ml/min/kg (2 à 5 mois). Environ 6% de la dose sont éliminés en l’espace de 12 heures dans l’urine sous forme de méropénème inchangé, et 12% sous forme de métabolite. Chez les enfants souffrant de méningite, les concentrations de méropénème dans le liquide cérébro-spinal atteignent environ 20% du taux plasmatique correspondant, avec une variabilité interindividuelle significative.
La pharmacocinétique du méropénème chez le nouveau-né nécessitant un traitement anti-infectieux était caractérisée par une demi-vie moyenne de 2,9 heures, avec une clairance supérieure chez les nouveau-nés ayant un âge chronologique ou gestationnel plus élevé. Une simulation de Monte-Carlo s’appuyant sur un modèle pharmacocinétique de population a montré qu’un schéma posologique de 20 mg/kg toutes les 8 heures permettait chez 95% de tous les prématurés et 91% des enfants nés à terme 60% d’obtenir un temps T avec concentrations >CMI pour P. aeruginosa.
Patients âgés
Des études pharmacocinétiques auprès de sujets sains âgés (65 à 80 ans) ont révélé une réduction de la clairance plasmatique du méropénème en corrélation avec la réduction de la clairance de la créatinine liée à l’âge ainsi qu’une faible réduction de la clairance non rénale. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients âgés, sauf en présence d’une insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Cinq tests de mutagénicité n’ont montré aucun signe de mutagénicité du méropénème.
Les études menées chez le rat et le lapin pour évaluer la toxicité sur la reproduction, avec les doses maximales possibles, n’ont pas montré de potentiel tératogène (jusqu’à la dose de 120 mg/kg de poids, il n’y a pas eu de réduction du poids corporel chez les rats de la première génération). Dans une étude préliminaire menée chez le singe, l’incidence des avortements a été augmentée après l’administration de doses de 500 mg/kg de poids.
Dans les expérimentations animales, l’administration intraveineuse de méropénème a été bien tolérée. Rien n’indiquait que les animaux jeunes soient plus sensibles que les adultes.
Dans les études de toxicité menées chez l’animal, la toxicité du métabolite du méropénème a été aussi faible que celle de la molécule mère.

Remarques particulières

Incompatibilités
Meropenem Actavis ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés au paragraphe «Remarques concernant la manipulation».
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif. Une élévation des transaminases sériques et/ou des phosphatases alcalines et/ou de la lacticodéshydrogénase a été occasionnellement observée.
Jusqu’à présent, on ne connaît pas d’autres interférences.
Conservation
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».
Stabilité des solutions préparées: voir tableau «Remarques concernant la manipulation, préparation de la solution intraveineuse».
Remarques concernant le stockage
Les flacons perforables de Meropenem Actavis doivent être conservés dans l’emballage original et à une température ambiante (15–25 °C). Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution intraveineuse
Injection en bolus: On ajoute pour l’injection en bolus 10 ml de soluté aqueux à usage injectable pour 500 mg de méropénème; cette dose correspond à une concentration finale de 50 mg/ml. Les solutions de Meropenem Actavis (1–50 mg/ml) dans un soluté aqueux ou du sérum physiologique sont stables dans les ampoules en verre, les flacons de perfusion et les sachets en plastique pendant au moins 2 heures à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 12 heures au réfrigérateur (2–8 °C).
Perfusion intraveineuse: Pour une perfusion intraveineuse, Meropenem Actavis ne devra être mis en solution que dans les solutions à perfuser, mentionnées dans le tableau suivant et ne devra être soumis à une dilution complémentaire qu’à l’aide de ces solutions (concentration finale: 1–20 mg/ml). Ne pas congeler les solutions. Si possible, utiliser uniquement des solutions de Meropenem Actavis fraîchement préparées. Les solutions reconstituées se présentent sous une forme claire ou colorée jaune pâle. Conservées dans des sachets à perfuser, ces solutions restent stables pendant au moins 2 heures à la température ambiante (15–25 °C) et pendant 8 heures au réfrigérateur (2–8 °C). Des données précises sur la stabilité des solutions reconstituées figurent dans le tableau suivant.

Solutions se prêtant à une         Conservation (h) 
perfusion (1–20 mg/ml)             à:               
                                   4 °C     15–25 °C
NaCl 0,9%                          24 h     4 h     
Sérum glucosé à 5%                 4 h      1 h     
Sérum glucose à 10%                2 h      1 h     
Sérum glucosé à 5% et NaCl 0,225%  4 h      2 h     
Sérum glucose à 5% et NaCl 0,9%    4 h      1 h     
Sérum glucose à 5% et KCl 0,15%    6 h      1 h     
Mannitol 2,5%                      16 h     2 h     
Mannitol 10%                       8 h      1 h     
Normosol M dans Dextrose 5%        8 h      1 h     
Sérum glucosé à 5% et                               
 bicarbonate de sodium             6 h      1 h     
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Injection en bolus:                                 
Water for Injections (50 mg/ ml)   12 h     2 h     

La solution reconstituée pour injection ou pour perfusion n’est pas conservée. Pour des raisons microbiologiques, la solution préparée prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après sa reconstitution. Elle est destinée à un usage unique et tous les restes de solution non utilisée doivent être jetés.

Numéro d’autorisation

59201 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Septembre 2010.