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Information professionnelle sur Myfenax capsules, comprimés pelliculés:Teva Pharma AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: mofetili mycophenolas.
Excipients
Capsules: color.: E132, excipiens pro capsula.
Comprimés pelliculés: color.: E132, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules à 250 mg.
Comprimés pelliculés à 500 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Myfenax est indiqué en association avec la ciclosporine et des corticoïdes pour la prévention des réactions de rejet aiguës chez les patients bénéficiant d'une allogreffe de rein, de cœur ou de foie.

Posologie/Mode d’emploi

La première dose de Myfenax doit être administrée aussi tôt que possible après la transplantation rénale, cardiaque ou hépatique.
L'administration des capsules ou des comprimés pelliculés de Myfenax doit débuter dès que les patients tolèrent le traitement oral.
Transplantation rénale
Adultes
Le meilleur rapport risque/bénéfice thérapeutique est obtenu avec une dose quotidienne de 2 g (2× 4 capsules/2× 2 comprimés pelliculés). Chez les transplantés rénaux, une dose journalière de 2 g est généralement recommandée. Si une immunosuppression plus marquée paraît justifiée chez certains patients, il est possible d'administrer 3 g de Myfenax par jour (2× 6 capsules/2× 3 comprimés pelliculés).
Chez les patients avec retard fonctionnel du rein greffé, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les patients doivent être toutefois attentivement surveillés (voir «Pharmacocinétique»). Un rejet du greffon n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique (MPA) nécessitant une réduction de la dose ou l'interruption de l'administration du produit.
Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m² deux fois par jour (jusqu'à une dose journalière maximale de 2 g).
Les patients avec une surface corporelle de 1,25 à 1,5 m² peuvent prendre les capsules de Myfenax à raison de 750 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1,5 g). Les patients avec une surface corporelle supérieure à 1,5 m² peuvent prendre les capsules ou les comprimés pelliculés de Myfenax à raison de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne: 2 g).
Transplantation cardiaque
Adultes
La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). En cas de rejet du greffon, il n'y a aucune raison de corriger la dose.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations cardiaques en pédiatrie.
Transplantation hépatique
Adultes
La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne: 3 g). Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantations hépatiques en pédiatrie.
Mode d'emploi
Il est recommandé de prendre Myfenax à jeun. Chez les transplantés rénaux stables, Myfenax peut être pris avec de la nourriture (voir «Pharmacocinétique»).
Instructions spéciales pour la posologie
Insuffisance rénale
Chez les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère, Myfenax ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru. Aucune donnée n'est disponible chez de tels patients.
Des transplantés rénaux souffrant de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) auxquels le mycophénolate mofétil a été administré à raison de doses uniques ont présenté, par rapport à des patients atteints d'insuffisance rénale moins sévère ou à des sujets sains, des AUC plus importantes en ce qui concerne le MPA et le glucuronide du MPA (MPAG) plasmatiques. De tels transplantés rénaux ne doivent pas recevoir Myfenax à des doses supérieures à 1 g deux fois par jour et doivent être attentivement surveillés.
Insuffisance hépatique
Chez les transplantés rénaux présentant une atteinte grave du parenchyme hépatique, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques avec atteinte grave du parenchyme hépatique.
Myélosuppression
En cas de survenue d'une neutropénie (ANC <1,3× 10³/µl), il convient d'arrêter Myfenax ou d'en diminuer la dose; en outre, il convient d'effectuer les tests diagnostiques appropriés et de traiter le patient si nécessaire.
Gériatrie
Chez le patient âgé, la dose recommandée est la même que chez l'adulte. Les patients âgés courent un risque accru d'effets indésirables (voir «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité au mycophénolate mofétil, à l'acide mycophénolique ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Myfenax est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel mutagène et tératogène (voir «Grossesse/Allaitement»).
Myfenax est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception hautement efficaces (voir «Grossesse/Allaitement»).
Myfenax est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Néoplasmes
Les patients recevant Myfenax en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme c'est le cas chez tous les patients exposés à un risque accru de cancer cutané, il convient de se protéger du soleil et des rayons UV en portant des vêtements protecteurs et en utilisant un filtre à fort indice de protection.
Infections
Une répression excessive du système immunitaire peut également accroître la sensibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes, aux infections létales et aux septicémies (voir «Effets indésirables»).
Au cours des trois études contrôlées consacrées à la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, des infections létales se sont produites avec une fréquence identique (<2%) chez les patients recevant, en association avec d'autres immunosuppresseurs, soit le mycophénolate mofétil, soit le traitement témoin. Dans l'étude contrôlée sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation cardiaque, des infections létales sont survenues chez 1,7% des patients sous mycophénolate mofétil et chez 3,8% des patients sous traitement par l'azathioprine associée à d'autres immunosuppresseurs.
Chez des transplantés cardiaques ayant été traités par le mycophénolate mofétil, les infections à virus herpès (h. simplex, h. zoster et cytomégalovirus) ont été plus fréquentes que chez des patients qui avaient reçu de l'azathioprine (voir «Effets indésirables»).
Les infections à h. simplex ont également été plus fréquentes chez les transplantés hépatiques ayant reçu du mycophénolate mofétil que chez ceux traités par l'azathioprine.
Les infections de ce genre comprennent la réactivation d'une infection virale latente telle que, par exemple, la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C, ou d'infections causées par des polyomavirus. Des cas d'hépatite dus à la réactivation d'une hépatite B ou d'une hépatite C ont été rapportés chez des patients porteurs du virus sous traitement immunosuppresseur.
Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ayant occasionnellement eu une issue fatale, ont été observés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil. Une relation de cause à effet entre la LMP et le mycophénolate mofétil n'a pu être établie en raison des facteurs d'influence tels que la maladie sous-jacente, des immunosuppresseurs et la latence; un rôle contributif ne peut, toutefois être exclu. Des symptômes neurologiques mentionnés par des patients immunosupprimés devraient faire penser à une éventuelle LMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
Une néphropathie liée au virus BK a été signalée lors de l'utilisation de mycophénolate mofétil chez des patients ayant subi une transplantation rénale. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal. Une surveillance adéquate des patients peut contribuer à identifier ceux qui ont un risque de développer une néphropathie liée au virus BK. Chez les patients présentant des symptômes de néphropathie liée au virus BK, il convient d'envisager une réduction de l'effet immunosuppresseur.
Sang et système immunitaire
Dans une évaluation cumulative des cas signalés avec le mycophénolate mofétil, un petit nombre de cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) a été rapporté, en majorité chez des patients transplantés rénaux ou pancréatiques, traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Chez quelques patients, un rétablissement de la formule érythrocytaire a été observé après l'interruption ou une réduction de la dose du traitement par mycophénolate mofétil. Il faut faire preuve d'une grande prudence lors de la modification du traitement immunosuppresseur chez les patients transplantés, pour ne pas mettre en danger le greffon.
Les patients traités par Myfenax doivent être avertis de la nécessité de signaler immédiatement tout signe évoquant des infections ainsi que la survenue inattendue d'hématomes, de saignements ou d'autres symptômes d'aplasie médullaire.
Jusqu'à 1,5% des patients transplantés rénaux ayant reçu Myfenax pour prévenir une réaction de rejet ont souffert d'une neutropénie sévère [nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µl].
Jusqu'à 2,8% des patients transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de Myfenax par jour ont souffert d'une neutropénie sévère, alors qu'aucun patient (0%) traité par l'azathioprine n'en a été atteint.
La survenue d'une neutropénie peut être due à Myfenax, aux médicaments associés, à une infection virale ou à l'association de ces facteurs.
Chez les patients traités par Myfenax, il convient de surveiller le nombre de neutrophiles et, le cas échéant, d'arrêter Myfenax ou d'en réduire la dose (voir «Instructions spéciales pour la posologie»). Une formule sanguine complète doit être réalisée toutes les semaines pendant le premier mois du traitement, deux fois par mois pendant les deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant la première année.
Des cas d'hypogammaglobulinémies avec infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par Myfenax en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant des infections récurrentes, il convient de doser les taux sériques d'IgG et, le cas échéant, d'adapter le traitement. Dans certains cas, les taux d'IgG se sont normalisés après remplacement de Myfenax par un autre traitement immunosuppresseur.
Les patients doivent être avertis que les vaccinations préventives peuvent être moins efficaces pendant le traitement par Myfenax et qu'il faut s'abstenir d'utiliser des vaccins vivants (voir «Indications»).
Tractus gastro-intestinal
Etant donné que l'on associe le mycophénolate mofétil à une incidence accrue d'effets indésirables au niveau de l'appareil digestif – ulcères gastro-intestinaux, hémorragies, perforations, par exemple –, ce produit doit être administré avec précaution aux patients présentant une grave affection gastro-intestinale.
Myfenax est un inhibiteur de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH): l'utilisation de Myfenax doit donc être évitée chez les patients souffrant d'un déficit congénital rare en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), par exemple un syndrome de Lesch-Nyhan ou un syndrome de Kelley-Seegmiller.

Interactions

La prudence est recommandée lors du passage d'un schéma d'association comportant des immunosuppresseurs interférant avec la recirculation entérohépatique du MPA (p.ex. la ciclosporine) à un schéma comportant des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet (tels que le sirolimus ou le bélatacept) ou vice-versa, car ceci pourrait modifier l'exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l'administration de principes actifs d'autres classes qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques), en raison de la possibilité de réduction de la concentration plasmatique et de l'efficacité de Myfenax (voir «Interactions»).
Il est recommandé de ne pas administrer Myfenax en même temps que l'azathioprine, car ces deux produits peuvent provoquer une aplasie médullaire et leur administration simultanée n'a pas été testée.
Groupes de patients particuliers
Par rapport aux patients plus jeunes, les patients âgés peuvent présenter un risque accru d'effets indésirables, par exemple de certaines infections (y compris une maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et éventuellement d'hémorragies gastro-intestinales et d'œdèmes pulmonaires (voir «Effets indésirables»).
Myfenax est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»).
Interactions
Aciclovir, probénécide et autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire
L'aciclovir et ses promédicaments (le valaciclovir, par exemple), le probénécide et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire peuvent entrer en concurrence avec le MPAG au niveau de la sécrétion tubulaire. Lorsque le mycophénolate mofétil et l'aciclovir sont administrés ensemble, l'AUC du MPAG est accrue de 8,6% et celle de l'aciclovir de 17,4%. Une insuffisance rénale peut provoquer une élévation supplémentaire de la concentration des deux substances.
L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil à des singes entraîne un triplement de l'AUC du MPAG.
Lors de l'administration combinée de mycophénolate mofétil et d'autres médicaments activement sécrétés par voie tubulaire, les patients doivent être étroitement surveillés.
Ganciclovir
Sur la base des résultats d'une étude avec doses uniques au cours de laquelle le mycophénolate mofétil (MMF) oral et le ganciclovir i.v. ont été administrés aux doses recommandées, et compte tenu des répercussions connues d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du mycophénolate mofétil (voir «Pharmacocinétique») et du ganciclovir, il faut s'attendre à ce que l'administration simultanée de ces deux médicaments (qui entrent en concurrence au niveau de la sécrétion tubulaire dans le rein) entraîne une augmentation des concentrations de MPAG et de ganciclovir. En ce qui concerne la pharmacocinétique du MPA, il ne faut s'attendre à aucune modification notable et une adaptation de la dose de MMF n'est pas nécessaire. Les insuffisants rénaux recevant simultanément le MMF et le ganciclovir ou ses promédicaments (le valganciclovir, par exemple) doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Anti-acides à base d'hydroxyde de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium et des inhibiteurs de la pompe à protons
Lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'IPP (tels que le lansoprazole et le pantoprazole), une diminution de l'exposition à l'acide mycophénolique (MPA) allant jusqu'à 30% et une diminution de la Cmax allant jusqu'à 60% ont été observées. Dans une étude clinique menée chez des patients transplantés rénaux et dans une analyse de données épidémiologiques, les taux de réactions de rejet aigu et de perte du greffon, observés chez les patients traités par le mycophénolate mofétil, ont été semblables chez les patients ayant reçu des IPP et chez ceux n'en ayant pas reçu.
Cette observation clinique peut être extrapolée aux antiacides (hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium), car la diminution de l'exposition est nettement plus faible lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil avec ceux-ci.
Cholestyramine ou autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique
Du fait de la diminution de l'absorption ou de l'interruption de la circulation entéro-hépatique par la cholestyramine, l'AUC de l'acide mycophénolique est réduite de 40%. La cholestyramine ou d'autres médicaments influant sur la circulation entéro-hépatique, tels que les antibiotiques, ne doivent être administrés que sous contrôle étroit des concentrations de MPA en raison d'une possible réduction de l'efficacité de Myfenax.
Cyclosporine A
La pharmacocinétique de la cyclosporine A n'a pas été modifiée par le mycophénolate mofétil.
Toutefois, la ciclosporine A interfère avec la recirculation entérohépatique du MPA. Ainsi, chez les patients transplantés rénaux, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de ciclosporine A a entraîné une diminution de 30 à 50% de l'exposition à au MPA par comparaison aux patients ayant reçu du sirolimus ou du bélatacept et des doses comparables de Myfenax.
Inversement, il faut s'attendre à des modifications de l'exposition au MPA lorsque les patients passent de la ciclosporine A à un immunosuppresseur n'interférant pas avec le cycle entérohépatique du MPA.
Telmisartan
L'administration concomitante de telmisartan et de Myfenax a entraîné une réduction d'environ 30% de la concentration d'acide mycophénolique (MPA). Le telmisartan modifie l'élimination du MPA par une hausse de l'expression des PPAR-gamma (récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma), qui à son tour augmente l'expression et l'activité de l'UGT1A9. La comparaison des taux de rejet et de perte du greffon ou des profils d'effets indésirables entre les patients traités par Myfenax sans telmisartan ou en association avec ce dernier n'a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
Contraceptifs oraux
Une étude à laquelle 18 femmes atteintes de psoriasis ont participé pendant trois cycles menstruels et au cours de laquelle du mycophénolate mofétil (1 g deux fois par jour) a été administré en même temps que des contraceptifs oraux combinés contenant de l'éthinyloestradiol (0,02–0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05–0,20 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05–0,10 mg) n'a fait apparaître aucune influence cliniquement notable de mycophénolate mofétil sur les taux sériques de progestérone, de LH et de FSH. Cela signifie que le mycophénolate mofétil n'influe pas sur l'effet des inhibiteurs de l'ovulation pris par voie orale. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'est pas modifiée par l'administration simultanée de Myfenax (voir «Grossesse/Allaitement»).
Rifampicine
Après correction des valeurs pharmacocinétiques obtenues à différentes doses, une diminution de 70% de l'exposition au à l'acide mycophénolique (AUC0–12) a été observée chez un patient ayant reçu une greffe cœur-poumon et auquel avait été administrée simultanément de la rifampicine. Il est donc recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Myfenax de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
Tacrolimus
L'administration simultanée de tacrolimus et de mycophénolate mofétil à des transplantés hépatiques n'a entraîné aucune modification de l'AUC et de la Cmax du MPA. On a fait une observation similaire chez des transplantés rénaux dans le cadre d'une étude récente.
Une autre étude menée chez des transplantés rénaux avait montré que la concentration de tacrolimus n'était apparemment pas modifiée par le mycophénolate mofétil.
Cependant, l'administration répétée de mycophénolate mofétil (1,5 g deux fois par jour) à des patients transplantés hépatiques stables et simultanément traités par le tacrolimus a entraîné une augmentation de l'AUC du tacrolimus d'environ 20%.
Antibiotiques
Les antibiotiques visant à éliminer les bactéries intestinales productrices de β-glucuronidase (p.ex. aminosides, céphalosporines, fluoroquinolones et antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent influencer la recirculation entéro-hépatique du MPAG/MPA. Cela peut contribuer à une diminution de l'exposition systémique au MPA (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions»).
Des informations sont disponibles sur les antibiotiques suivants:
Mycostatine/Tobramycine/Céfuroxime:
lors de l'administration orale d'un mélange de tobramycine, céfuroxime et mycostatine pour la décontamination intestinale sélective après transplantation hépatique, il y a lieu de s'attendre à une diminution d'environ 30% de l'exposition au MPA pendant l'administration des antibiotiques.
Ciprofloxacine et amoxicilline plus acide clavulanique
Une réduction de 54% des valeurs de creux plasmatique du MPA («pre-dose [trough] MPA concentrations») a été observée chez des receveurs de greffon rénal pendant la période suivant immédiatement la prise orale de ciprofloxacine ou d'amoxicilline plus acide clavulanique. Cet effet a tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement antibiotique et disparaît après l'interruption de celui-ci. Il est recommandé de surveiller l'exposition au MPA et d'adapter les doses de Myfenax de sorte que l'efficacité clinique soit conservée lorsque les deux médicaments sont administrés de manière concomitante.
Norfloxacine et métronidazole: la norfloxacine en association avec le métronidazole a entrainé une réduction synergique de l'AUC0-48 du MPA de 30% après une dose unique de Myfenax. Lorsque ces antibiotiques ont été administrés séparément, l'effet sur l'exposition systémique au MPA a été moins important.
Triméthoprime/sulfaméthoxazole: Aucune influence sur l'exposition systémique au MPA (AUC, Cmax) n'a été constatée lors de l'utilisation de l'association de triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Chélateurs de phosphate
L'administration simultanée de sevelamer et de mycophénolate mofétil a entraîné une diminution de la Cmax et de l'AUC0–12 h du MPA d'environ 30% et 25%, respectivement. Le sevelamer ainsi que d'autres chélateurs de phosphate ne devraient donc de préférence être administrés que deux heures au plus tôt après la prise de Myfenax.
Vaccins vivants
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés aux patients dont les réactions immunitaires sont compromises, étant donné que la formation d'anticorps pourrait être réduite.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Myfenax est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraception hautement efficaces (voir «Contre-indications»).
Avant l'instauration du traitement, les femmes et les hommes capables de procréer doivent être informés du risque accru de fausse-couche pendant la grossesse ainsi que de malformations congénitales et être conseillés sur la prévention et la planification d'une grossesse.
Avant l'instauration du traitement par Myfenax, les patientes en âge de procréer doivent présenter deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml; le deuxième test doit être réalisé 8-10 jours après le premier test et immédiatement avant le début de l'utilisation de Myfenax. Des tests de grossesse doivent être répétés lors des visites routinières de contrôle. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de survenue d'une grossesse. En raison du potentiel mutagène et tératogène de Myfenax, les femmes en âge de procréer doivent utiliser simultanément deux méthodes de contraception fiables, dont au moins une méthode hautement efficace, avant l'instauration du traitement par Myfenax, pendant le traitement et durant les six semaines qui suivent la fin du traitement, à moins que l'abstinence sexuelle soit la méthode de contraception choisie par la patiente. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser des préservatifs pendant le traitement et durant au moins 90 jours après l'arrêt du traitement. Cela s'applique non seulement aux hommes capables de procréer, mais aussi aux hommes ayant subi une vasectomie, car le risque de passage dans le liquide séminal existe également chez ces derniers. De plus, il est recommandé aux partenaires féminines des hommes traités d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et durant les 90 jours qui suivent la dernière dose de Myfenax.
Dans le cadre de l'étude observationnelle post-commercialisation, des malformations congénitales, dont certaines sont des malformations multiples, ont été décrites chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations déclarées le plus fréquemment ont été les suivantes:
·malformations faciales, p.ex. fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme orbital;
·anomalies de l'oreille (p.ex. oreille externe/moyenne anormalement formée ou absente) et de l'œil (p.ex. colobome, microphtalmie);
·malformations des doigts (p.ex. polydactylie, syndactylie, brachydactylie);
·anomalies cardiaques, p.ex. communications interauriculaire et interventriculaire;
·malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie œsophagienne);
·malformations du système nerveux (p.ex. spina bifida).
Dans la littérature médicale spécialisée, des malformations ont été décrites chez 23% à 27% des naissances vivantes après une exposition des femmes au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. En comparaison, le risque de malformations est estimé à environ 2% dans la population globale et à environ 4% à 5% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs que le mycophénolate mofétil.
Des fausses couches spontanées sont survenues chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, essentiellement au cours du premier trimestre de la grossesse (voir «Effets indésirables, étude observationnelle post-commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, ce risque est compris entre 45% et 49% après exposition au mycophénolate mofétil, comparé à un taux compris entre 12% et 33% chez les femmes ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide et ayant été traitées par d'autres immunosuppresseurs.
Les expérimentations animales ont montré une toxicité de reproduction/tératogénicité chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
Allaitement
En raison de son potentiel d'effets indésirables sévères chez le nourrisson, Myfenax est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Des études chez le rat ont montré que le mycophénolate mofétil est éliminé dans le lait maternel. On ignore si c'est également le cas chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique n'a été effectuée. Compte tenu du profil pharmacodynamique du produit et des effets indésirables signalés, de telles répercussions dues à Myfenax sont peu probables.

Effets indésirables

Expérience clinique
Les principaux effets indésirables liés à l'utilisation de mycophénolate mofétil associé à la ciclosporine et aux corticoïdes dans la prévention des phénomènes de rejet chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques sont la diarrhée, la leucopénie, la septicémie et les vomissements. En outre, il semble que certaines infections, notamment des infections opportunistes, surviennent avec une fréquence accrue.
Lors d'études contrôlées sur la prévention du rejet de greffe après transplantation rénale, la dose quotidienne de 2 g de mycophénolate mofétil a été assortie, dans l'ensemble, d'un meilleur profil de tolérance que la dose quotidienne de 3 g.
Enfants et adolescents (de 3 mois à 18 ans)
La nature des effets indésirables observés dans une étude clinique chez 100 patients de pédiatrie âgés de 3 mois à 18 ans ayant reçu 600 mg/m² de mycophénolate mofétil deux fois par jour par voie orale a été dans l'ensemble identique à celle observée chez des patients adultes recevant 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour.
Les effets indésirables ci-après, dus au traitement et observés avec une fréquence supérieure à 10% chez les enfants et les adolescents, sont survenus plus souvent chez ces derniers – en particulier chez les enfants de moins de six ans – que chez les adultes: diarrhée, leucopénie, septicémie, infections, anémie.
Patients âgés (≥65 ans)
Les patients âgés, en particulier lorsqu'ils prennent Myfenax dans le cadre d'un traitement immunosuppressif associé, peuvent être exposés, par rapport à des patients plus jeunes, à un risque accru de certaines infections (y compris des processus tissulaires invasifs à cytomégalovirus [CMV]) et, éventuellement, à des hémorragies gastro-intestinales et des œdèmes pulmonaires.
D'autres effets indésirables observés avec une fréquence nettement accrue chez des transplantés rénaux âgés ont consisté en leucopénie, taux sérique élevé de créatinine et dyspnée; toutefois, ces effets indésirables n'ont pas été plus fréquents sous mycophénolate mofétil que sous azathioprine. Dans ce groupe de transplantés rénaux âgés, les taux de tumeurs malignes et de mortalité n'étaient pas accrus.
Profil de tolérance de Myfenax
Les effets indésirables signalés chez >10% et chez 3%–<10% des patients traités par mycophénolate mofétil dans les études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale (3 études, avec 2 g et 3 g), après transplantation cardiaque (1 étude) et après transplantation hépatique (1 étude) et après la commercialisation sont énumérés ci-après.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, >1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Etudes chez des transplantés rénaux traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 1483, dont 991 traités par mycophénolate mofétil) et données post-commercialisation
Infections
Très fréquents: Infections (20,9%), septicémie (19,7%).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: Anémie (25,8%), anémie hypochrome (11,5%), leucocytose (10,9%), leucopénie (34,5%), thrombopénie (10,1%).
Fréquents: Ecchymoses, polycythémie, hémorragies.
Troubles endocriniens
Fréquent: Diabète sucré, troubles fonctionnels de la parathyroïde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Hypercholestérolémie (12,8%), hyperglycémie (12,4%), hyperkaliémie (10,3%), hypokaliémie (10,1%), hypophosphatémie (15,8%).
Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, acidose, augmentation du taux de créatinine, hypercalcémie, hyperlipémie, hyperuricémie, prise de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquents: Anxiété, dépression.
Troubles du système nerveux
Très Fréquents: Vertiges (11,2%), troubles du sommeil (11,8%), tremblement (11,8%), céphalées (21,1%).
Fréquents: Paresthésies, somnolence.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
* en cas de naissances vivantes.
** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
Troubles oculaires
Fréquents: Conjonctivite, amblyopie, cataracte.
Troubles cardiovasculaires
Très fréquents: Hypertension (32,4%).
Fréquents: Angor, fibrillation auriculaire, hypotension orthostatique, hypotension, tachycardie, thromboses, vasodilatation, palpitations.
Troubles respiratoires
Très fréquents: Toux accrue (15,5%), dyspnée (17,3%), pharyngite (11,2%), bronchite (11,9%), pneumonie (10,6%).
Fréquents: Oedème pulmonaire, asthme, épanchement pleural, rhinite, sinusite.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: Constipation (22,9%), diarrhée (36,1%), dyspepsie (17,6%), candidose buccale (12,1%), nausées (23,6%), vomissements (13,6%), douleurs abdominales (27,6%).
Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, oesophagite, stomatite, flatulences, hémorragies gastro-intestinales, candidose gastro-intestinale, iléus, gastrite, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: Troubles de la fonction hépatique, hépatite, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (gamma-glutamyltransférase, lactate-déshydrogénase, SGOT et SGPT).
Troubles cutanés
Très fréquents: Acné (10,1%), infection à herpes simplex (18,2%).
Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, alopécie, zona, hirsutisme, exanthème.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquents: Dorso-lombalgies (12,1%).
Fréquents: Arthralgies, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: Infections urinaires (45,5%), hématurie (14,0%), nécrose tubulaire (10,0%).
Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, albuminurie, hydronéphrose, pyélonéphrite.
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Fréquents: Impuissance.
Troubles généraux
Très fréquents: Asthénie (16,1%), fièvre (23,3%), douleurs mammaires (13,4%), douleurs indéterminées (33,0%), œdèmes (12,2%).
Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes.
Etude chez des transplantés cardiaques traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 578, dont 289 traités par mycophénolate mofétil) et données post-commercialisation
Infections
Très fréquents: Infections (25,6%), septicémie (18,7%).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: Anémie (42,9%), anémie hypochrome (24,6%), leucocytose (40,5%), leucopénie (30,4%), thrombopénie (23,5%), ecchymoses (16,6%).
Fréquents: Pétéchies, augmentation du taux de prothrombine, prolongation du temps de thromboplastine, hémorragies.
Troubles endocriniens
Fréquents: Diabète sucré, syndrome de Cushing, hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Hypercholestérolémie (41,2%), hyperglycémie (46,7%), hyperkaliémie (14,5%), hypokaliémie (31,8%), acidose (14,2%), taux accru d'azote uréique sanguin (34,6%), augmentation du taux de créatinine (39,4%), hyperlipémie (10,7%), hyperuricémie (16,3%), hypervolémie (16,6%), hypomagnésémie (18,3%), hyponatrémie (11,4%), prise de poids (15,6%).
Fréquents: Déshydratation, hypervolémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hypoprotéinémie, alcalose, goutte, hypochlorémie, hypophosphatémie, hypoxie, acidose respiratoire, soif, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: Anxiété (28,4%), agitation (13,1%), confusion mentale (13,5%), dépression (15,6%).
Fréquents: Instabilité émotionnelle, hallucinations, troubles de la pensée.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: Vertiges (28,7%), troubles du sommeil (40,8%), tremblement (24,2%), paresthésies (20,8%), somnolence (11,1%), céphalées (54,3%).
Fréquents: Convulsions, neuropathie, vertiges.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
* en cas de naissances vivantes.
** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
Troubles oculaires
Très fréquents: Amblyopie (14,9%).
Fréquents: Conjonctivite, troubles de la vision, hémorragies oculaires.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Fréquents: Surdité, otalgies, acouphènes.
Troubles cardiovasculaires
Très fréquents: Hypertension (77,5%), troubles du rythme cardiaque (19,0%), bradycardie (17,3%), hypotension (32,5%), insuffisance cardiaque aiguë (11,8%), épanchement péricardique (15,9%).
Fréquents: Angor, hypotension orthostatique, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardies supraventriculaires et ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque chronique, hypertension pulmonaire, syncopes, spasmes vasculaires, pression veineuse accrue.
Troubles respiratoires
Très fréquents: Toux accrue (31,1%), dyspnée (36,7%), pharyngite (18,3%), asthme (11,1%), rhinite (19,0%), épanchement pleural (17,0%), sinusite (26,0%), pneumonie (10,7%).
Fréquents: Oedème pulmonaire, apnée, atélectasie, bronchite, épistaxis, hémoptysie, hoquet, néoplasies, pneumothorax, expectorations accrues, modifications de la voix.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: Constipation (41,2%), diarrhée (45,3%), dyspepsie (18,7%), candidose buccale (11,4%), nausées (54,0%), vomissements (33,9%), flatulences (13,8%), douleurs abdominales (33,9%).
Fréquents: Perte d'appétit, gingivite, hyperplasie gingivale, gastro-entérite, oesophagite, stomatite, dysphagie, méléna, hernie, augmentation du volume de l'abdomen.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents: Taux accrus d'enzymes hépatiques (lactate déshydrogénase [23,2%], SGOT [17,3%], SGPT [15,6%]), bilirubinémie (18,0%).
Fréquents: Augmentation de la phosphatase alcaline, troubles de la fonction hépatique, ictère.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: Acné (12,1%), infection à herpes simplex (20,4%), zona (10,7%), exanthème (22,2%).
Fréquents: Tumeurs cutanées bénignes, cancer de la peau, affection fongique de la peau, hypertrophie cutanée, prurit, sudation, ulcères cutanés, saignements, cellulite, troubles de la cicatrisation.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquents: Crampes dans les membres inférieurs (16,6%), myalgies (12,5%), dorso-lombalgies (34,6%), myasthénie (12,5%).
Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: Infections urinaires (13,2%), troubles de la fonction rénale (21,8%), oligurie (14,2%).
Fréquents: Dysurie, miction impérieuse, hématurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence urinaire, rétention urinaire.
Troubles des organes de la reproduction et des seins
Fréquents: Impuissance.
Troubles généraux
Très fréquents: Asthénie (43,3%), fièvre (47,4%), douleurs mammaires (26,3%), douleurs indéterminées (75,8%), œdèmes (26,6%).
Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, œdème de la face, sensation de malaise, douleurs pelviennes, pâleur.
Etude chez des transplantés hépatiques traités par mycophénolate mofétil administré en association avec la ciclosporine et des corticoïdes (nombre total de patients: 564, dont 277 traités par mycophénolate mofétil) et après la commercialisation
Infections
Très fréquents: Infections (27,1%), septicémie (27,4%).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: Anémie (43,0%), anémie hypochrome (13,7%), leucocytose (22,4%), leucopénie (45,8%), thrombopénie (38,3%).
Fréquents: Ecchymoses, pancytopénie, prolongement du temps de prothrombine, hémorragies.
Troubles endocriniens
Fréquents: Diabète sucré.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Taux accru d'azote uréique sanguin (10,1%), taux accru de créatinine (19,9%), hyperglycémie (43,7%), hyperkaliémie (22,0%), hypocalcémie (30,0%), hypokaliémie (37,2%), hypoglycémie (10,5%), hypomagnésémie (39,0%), hypophosphatémie (14,4%), hypoprotéinémie (13,4%).
Fréquents: Acidose, déshydratation, hypercholestérolémie, hyperlipémie, hyperphosphatémie, hypervolémie, hyponatrémie, hypoxie, hypovolémie, prise de poids, perte de poids.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: Anxiété (19,5%), confusion mentale (17,3%), dépression (17,3%).
Fréquents: Psychose, pensées anormales, délire, excitation.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: Obnubilation (16,2%), insomnie (52,3%), paresthésies (15,2%), tremblement (33,9%), céphalées (53,8%).
Fréquents: Convulsions, sécheresse buccale, hypoesthésie, neuropathie, somnolence.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Très fréquents: Malformations congénitales*, avortements spontanés**.
* en cas de naissances vivantes.
** pendant les grossesses exposées. La fréquence n'est pas stratifiée en fonction des indications.
Troubles oculaires
Fréquents: Troubles de la vision, amblyopie, conjonctivite.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Fréquents: Surdité.
Troubles cardiovasculaires
Très fréquents: Hypertension (62,1%), hypotension (18,4%), tachycardie (22,0%).
Fréquents: Thrombose artérielle, fibrillation auriculaire, arythmies, bradycardie, vasodilatation, syncope.
Troubles respiratoires
Très fréquents: Atélectasie (13,0%), exacerbation de la toux (15,9%), dyspnée (31,0%), pharyngite (14,1%), épanchement pleural (34,3%), pneumonie (13,7%), sinusite (11,2%).
Fréquents: Asthme, bronchite, épistaxis, hyperventilation, pneumothorax, œdème pulmonaire, candidose des voies respiratoires, rhinite.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: Anorexie (25,3%), constipation (37,9%), diarrhée (51,3%), dyspepsie (22,4%), flatulences (12,6%), nausées (54,5%), vomissements (32,9%), candidose buccale (10,1%), hernies (11,6%), péritonite (10,1%), ascite (24,2%), augmentation du volume de l'abdomen (18,8%), douleurs abdominales (62,5%).
Fréquents: Dysphagie, gastrite, hémorragies gastro-intestinales, iléus, méléna, ulcères buccaux, oesophagite, troubles rectaux, ulcère gastrique.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents: Cholangite (14,1%), ictère cholestatique (11,9%), hépatite (13,0%), bilirubinémie (14,4%), anomalies des valeurs hépatiques (24,9%).
Fréquents: Jaunisse, augmentation de la phosphatase alcaline, taux accrus d'enzymes hépatiques (SGOT et SGPT).
Troubles cutanés
Très fréquents: Prurit (14,1%), éruption cutanée (17,7%), sudation (10,8%), troubles de la cicatrisation (10,5%).
Fréquents: Acné, dermatite d'origine fongique, saignements, infection à herpes simplex, zona, hirsutisme, tumeurs cutanées bénignes, ulcères cutanés, exanthème vésiculo-bulleux, cellulite, œdème scrotal, abcès.
Troubles musculo-squelettiques
Très fréquents: Dorso-lombalgies (46,6%).
Fréquents: Arthralgies, douleurs dans la nuque, myalgies, crampes dans les membres inférieurs, myasthénie, ostéoporose.
Troubles rénaux et urinaires
Très fréquents: Trouble de la fonction rénale (25,6%), oligurie (17,0%), infections des voies urinaires (18,1%).
Fréquents: Défaillance rénale aiguë, dysurie, hématurie, défaillance rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.
Troubles généraux
Très fréquents: Asthénie (35,4%), frissons (10,8%), fièvre (52,3%), douleurs thoraciques (15,9%), douleurs indéterminées (74,0%), œdèmes (28,2%).
Fréquents: Kystes (y compris lymphocèle et hydrocèle), syndrome pseudo-grippal, sensation de malaise.
Autres informations sur des effets indésirables sélectionnés
Tumeurs malignes
Les patients recevant Myfenax en tant que composante d'un traitement immunosuppressif sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau (voir «Mises en garde et précautions»).
Une affection lymphoproliférative ou un lymphome se sont développés chez 0,4% à 1% des patients ayant reçu Myfenax (2 ou 3 g) avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, et ayant été suivis pendant un an au maximum.
Lors d'études contrôlées sur la prévention d'une réaction de rejet après transplantation rénale, le taux de lymphomes était de 3,9% pour un suivi moyen de 42 mois.
Des tumeurs cutanées autres que des mélanomes sont survenues chez 1,6% à 4,2% des patients; d'autres types de tumeurs ont été observés chez 0,7% à 2,1% des patients. Les données à trois ans sur l'innocuité du traitement chez des transplantés rénaux et cardiaques n'ont fait apparaître aucune modification inattendue de la fréquence des tumeurs malignes par rapport aux données à un an. La durée du suivi chez les transplantés hépatiques a été d'un an au minimum, mais de moins de trois ans.
Infections opportunistes
Tous les transplantés sont exposés à un risque accru d'infection opportuniste, ce risque augmentant avec l'intensité du traitement immunosuppressif.
Chez les transplantés rénaux et hépatiques, l'incidence globale des infections opportunistes sous Myfenax et sous azathioprine a été comparable.
Chez les transplantés cardiaques, l'incidence globale des infections opportunistes sous Myfenax a été d'environ 10% plus élevée que sous azathioprine.
Chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes courantes les plus fréquentes observées sous Myfenax (2 g ou 3 g par jour) ont été les candidoses des muqueuses, une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus (CMV) et des infections à herpes simplex. La proportion de patients avec virémie ou syndrome à CMV a été de 13,5%.
Une septicémie (due généralement au cytomégalovirus) est survenue un peu plus souvent chez les transplantés rénaux traités par Myfenax que chez les patients témoins et s'est également avérée un peu plus fréquente sous 3 g de Myfenax par jour que sous 2 g par jour. Dans l'étude contrôlée chez les transplantés cardiaques, il n'y a pas eu de différence au niveau de l'incidence des septicémies entre patients traités par Myfenax et patients témoins.
Lors de la prévention des réactions de rejet de greffe de rein par Myfenax ou un produit de comparaison, tous deux associés à d'autres immunosuppresseurs, les infections à issue fatale sont survenues avec la même incidence (<2%).
Dans l'étude contrôlée sur la prévention des réactions de rejet, les infections et septicémies à issue fatale chez les transplantés cardiaques recevant Myfenax ou l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs sont survenues avec une fréquence de respectivement 1,7% (Myfenax) et 3,8% (azathioprine).
Des infections urinaires ont été observées fréquemment chez les transplantés rénaux de tous les groupes thérapeutiques, mais plus fréquemment chez les patients sous Myfenax que chez ceux sous azathioprine ou placebo.
Troubles gastro-intestinaux
La diarrhée s'est révélée plus fréquente chez les transplantés rénaux ou cardiaques traités par Myfenax que chez ceux sous azathioprine ou placebo. Il en a été de même des vomissements. Ces effets indésirables touchant le tube digestif ont été plus fréquents chez les transplantés rénaux sous 3 g de Myfenax par jour que chez ceux sous 2 g par jour.
Myélosuppression
Une leucopénie est survenue plus fréquemment chez les transplantés rénaux sous Myfenax que chez ceux des groupes témoins. Elle a été la plus fréquente chez les patients ayant reçu 3 g de mycophénolate mofétil par jour.
En revanche, chez les transplantés cardiaques, la leucopénie a été plus fréquente sous azathioprine que sous Myfenax.
Jusqu'à 1,5% des transplantés rénaux auxquels Myfenax a été administré au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une grave neutropénie (ANC <500/µl).
Jusqu'à 2,8% des transplantés cardiaques ayant reçu 3 g de Myfenax par jour au titre de la prévention d'une réaction de rejet ont présenté une neutropénie sévère, tandis que cela n'a été le cas chez aucun des patients sous azathioprine.
Expérience après commercialisation
Infections
Des infections sévères compromettant le pronostic vital, telles que méningite et endocardite bactérienne, ont été signalées occasionnellement. Il existe en outre des éléments évocateurs d'une fréquence accrue de certains types d'infection tels que tuberculose et infections atypiques à mycobactéries.
Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LMP), parfois à issue fatale, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir «Mises en garde et précautions»). Une néphropathie liée au virus BK a été observée chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ce type d'infection comporte un risque d'évolution grave, aboutissant parfois à la perte du greffon rénal.
Sang et système immunitaire
Des cas de Pure Red Cell Aplasia (PRCA) et d'hypogammaglobulinémie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres principes actifs immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»)
Troubles congénitaux
Après commercialisation, des malformations congénitales ont été observées chez des enfants de patientes exposées à Myfenax en association avec d'autres immunosuppresseurs durant la grossesse (cf. «Grossesse»)
Grossesse, puerperium et phase périnatale:
Des cas d'avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre (cf. «Grossesse»).
Troubles gastro-intestinaux
Colite (parfois due au CMV), pancréatite, cas isolés d'atrophie villositaire.
D'autres effets indésirables observés après la mise sur le marché de mycophénolate mofétil sont semblables à ceux survenus lors des études contrôlées sur les transplantations rénales, cardiaques ou hépatiques.

Surdosage

L'expérience concernant les cas de surdosage chez l'homme est très limitée. Les cas de surdosage signalés se situent dans le cadre du profil de tolérance connu du produit.
Le MPA et le MPAG ne peuvent pas être éliminés par l'hémodialyse. En cas de concentrations plasmatiques élevées de MPAG (>100 µg/ml), celle-ci permet toutefois d'éliminer de petites quantités de MPAG. L'administration d'agents séquestrant les acides biliaires, telle la cholestyramine, permet d'éliminer le MPA.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le mycophénolate mofétil (MMF) est l'ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH); il inhibe donc la synthèse de novo du nucléotide de la guanosine. Etant donné que la synthèse de novo des purines est indispensable à la multiplication des lymphocytes B et T, alors que d'autres types de cellules peuvent mettre à profit le mécanisme de réutilisation des purines, le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
Efficacité clinique
Transplantation rénale
Adultes
Trois études sur la prévention des réactions de rejet aiguës ont comparé le mycophénolate mofétil administré par voie orale à deux posologies (respectivement 1 g et 1,5 g deux fois par jour) à l'azathioprine (2 études) et à un placebo (1 étude), tous les produits étant associés à la ciclosporine et aux corticoïdes.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la proportion de patients présentant dans chaque groupe un échec thérapeutique au cours des six mois suivant la transplantation (rejet aigu attesté par biopsie ou décès, perte d'organe ou abandon prématuré de l'étude pour d'autres raisons).
Associé aux corticoïdes et à la ciclosporine, le mycophénolate mofétil a entraîné une réduction statistiquement significative (p <0,05) de la fréquence des échecs thérapeutiques au cours des six mois suivant la transplantation par rapport aux patients traités par l'azathioprine:
Etude USA (n= 499): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate mofétil: 31,1% (19,8%); sous 1 g de mycophénolate mofétil: 31,3% (17,5%); sous azathioprine: 47,6% (38,0%).
Etude Canada/Australie (n= 503): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate mofétil: 38,2% (19,7%); sous 1 g de mycophénolate mofétil: 34,8% (15,9%); sous azathioprine: 50% (35,5%).
Etude Europe (n= 491): échec thérapeutique (attesté par biopsie) sous 2 g de mycophénolate mofétil: 30,3% (17,0%); sous 1 g de mycophénolate mofétil: 38,8% (13,8%); sous placebo: 56% (46,4%).
Le mycophénolate mofétil n'a témoigné d'aucun avantage en termes de perte d'organe et de décès (12 mois après la transplantation).
Traitement des réactions de rejet réfractaires
Dans une étude comparative ouverte et randomisée, 150 transplantés rénaux présentant un rejet aigu réfractaire ont reçu chaque jour soit 3 g de MMF, soit des corticoïdes par voie intraveineuse. Il s'est produit une diminution de la fréquence des pertes d'organe et des décès à six mois sous mycophénolate mofétil (14,3%) par rapport aux corticoïdes intraveineux (26,0%) (p= 0,062).
Pédiatrie
Dans une étude menée chez 100 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 18 ans (33 patients <6 ans; 8 patients <2 ans), la proportion des rejets attestés par biopsie était semblable entre les groupes (3 mois à <6 ans, 6 ans à <12 ans, 12 ans à 18 ans) et comparable avec celle enregistrée chez les adultes. La fréquence cumulée des pertes d'organe (5%) et des décès (2%) 12 mois après la transplantation était également identique à celle observée chez des transplantés rénaux adultes.
Transplantation cardiaque
Dans une étude menée chez 650 patients (dont 72 sous placebo), les malades ont reçu 1,5 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour (n= 289) ou 1,5–3 mg d'azathioprine par kg de poids corporel une fois par jour (n= 289), en association avec la ciclosporine et des corticoïdes. Il n'a été constaté aucune différence entre le mycophénolate mofétil et l'azathioprine du point de vue des deux critères d'évaluation primaires: (1) réaction de rejet attestée par biopsie avec dégradation des paramètres hémodynamiques, nouvelle transplantation ou décès (32% sous mycophénolate mofétil contre 35% sous azathioprine) et (2) survie du greffon au cours des 12 premiers mois (décès ou nouvelle transplantation) (6,2% sous mycophénolate mofétil contre 11,4% sous azathioprine).
Transplantation hépatique
Dans une étude menée chez 565 patients, il a été procédé soit à l'administration de mycophénolate mofétil par voie intraveineuse à raison de 1 g deux fois par jour pendant 14 jours au maximum, puis par voie orale à raison de 1,5 g deux fois par jour, soit à l'administration d'azathioprine par voie intraveineuse à raison de 1–2 mg par kg de poids corporel, puis par voie orale à raison de 1–2 mg par kg de poids corporel et par jour; chaque produit était associé à la ciclosporine et à des corticoïdes. Les critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient les suivants: (1) proportion de patients ayant présenté au cours des six mois après la transplantation une ou plusieurs réactions de rejet attestées par biopsie et traitées, étant décédé ou ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation et (2) proportion de patients avec perte d'organe (décès/nouvelle transplantation) au cours des douze mois suivant la greffe. Les patients ayant prématurément arrêté le traitement ont été suivis pendant un an au titre du dépistage des réactions de rejet ou des pertes d'organe (décès/nouvelle transplantation).
Résultats
Dans les analyses primaires (intent-to-treat), le mycophénolate mofétil associé aux corticoïdes et à la ciclosporine s'est révélé plus efficace que l'azathioprine dans la prévention des réactions de rejet aiguës (38,5% contre 47,7%; p= 0,025) et aussi efficace du point de vue de la survie (décès ou nouvelle transplantation après 12 mois: 14,7% contre 14,6%).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil a été étudiée chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques.
Le profil pharmacocinétique de l'acide mycophénolique est identique chez les transplantés rénaux et les transplantés cardiaques.
Chez des transplantés hépatiques ayant reçu une dose de 1,5 g de mycophénolate mofétil par voie orale ou 1,0 g par voie intraveineuse, les concentrations sanguines d'acide mycophénolique sont identiques à celles observées chez des transplantés rénaux après administration d'une dose de 1 g par voie orale ou i.v. Au cours de la phase immédiatement postérieure à la transplantation (<40 jours après la greffe), l'AUC moyenne du MPA chez les greffés du rein, du cœur et du foie était inférieure de 30% environ et la Cmax inférieure de 40% environ aux valeurs correspondantes enregistrées lors de la phase plus tardive (3–6 mois après la greffe).
Absorption
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé, par une métabolisation présystémique complète, en MPA, son métabolite actif. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas décelable dans le plasma.
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général 6-12 heures après l'administration un deuxième pic de concentration plasmatique du MPA. Après administration intraveineuse de mycophénolate mofétil, il faut également s'attendre à une réabsorption entéro-hépatique partielle.
La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique après administration orale de mycophénolate mofétil est de 94%.
La prise de nourriture n'a eu aucune influence sur l'ampleur de l'absorption (AUC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à des transplantés rénaux à raison de 1,5 g deux fois par jour. La concentration maximale du MPA (Cmax) a toutefois diminué de 40% en présence de nourriture.
Les capsules et les comprimés pelliculés sont bioéquivalents.
L'AUC du MPA chez des transplantés rénaux ayant reçu une perfusion intraveineuse de 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour pendant la phase immédiatement postérieure à la greffe est comparable aux valeurs recueillies après administration orale de 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour.
Distribution
A des concentrations cliniquement significatives, le MPA est lié à 97% à l'albumine plasmatique. Au domaine de concentration du MPAG (glucuronide du MPA) observé chez les transplantés rénaux stabilisés, le MPAG est lié à 82% à l'albumine plasmatique. A des concentrations de MPAG plus élevées, telles qu'elles sont par exemple constatées chez des patients dont le greffon devient fonctionnel avec retard ou chez les graves insuffisants rénaux, la fraction liée in vitro n'est que de 62%.
Métabolisme
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est entièrement métabolisé en MPA actif au niveau présystémique. Après administration intraveineuse, le mycophénolate mofétil est également rapidement et entièrement métabolisé en MPA.
Dans le foie, le MPA est transformé principalement par la glucuronyl transférase (l'isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), lequel n'est pas pharmacologiquement actif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA libre par la recirculation entéro-hépatique; une faible proportion d'acylglucuronide (AcMPAG) est également formée. L'AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d'être responsable de certains effets indésirables du MMF (diarrhée, leucopénie).
Elimination
Environ 93% de la dose sont éliminés par les reins, en grande partie sous forme de MPAG, tandis que 5,5% environ le sont avec les fèces. Le MPAG sécrété dans la bile est soumis à un cycle entéro-hépatique.
La détermination de la demi-vie d'élimination (t½) du MPA est rendue difficile par la présence d'un cycle entéro-hépatique. La demi-vie apparente est d'environ 16–18 heures.
L'élimination du MPA dépend de différentes protéines de transport. Les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2 = multidrug resistance-associated protein 2) participent à l'excrétion du MPA; des isoformes de l'OATP, la MRP2 et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP = breast cancer resistance protein) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP1) peut également transporter le MPA, mais sa contribution semble limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux d'anions organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets par groupe), l'AUC du MPA chez des transplantés rénaux atteints de grave insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire <25 ml/min/1,73 m²) était de 28–75% supérieure à l'AUC enregistrée chez des personnes saines ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'AUC du MPAG était également accrue. L'augmentation moyenne de l'AUC du MPA chez les graves insuffisants rénaux était comparable à celle enregistrée lorsque la dose de mycophénolate mofétil avait été portée de 2 à 3 g par jour.
Patients avec retard fonctionnel du greffon
Chez les patients ayant présenté un retard fonctionnel du greffon, l'AUC0–12 h moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n'avait pas été observé, mais l'AUC0–12 h du MPAG était deux à trois fois plus élevée que chez ces derniers.
Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les transplantés cardiaques ou hépatiques présentant une insuffisance rénale chronique sévère.
Insuffisance hépatique
Une cirrhose hépatique légère à modérée (classes A et B de la classification de Child-Pugh) n'a pas influé sur la pharmacocinétique du MPA et du MPAG. Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une grave atteinte du parenchyme hépatique et un trouble fonctionnel aigu.
Enfants et adolescents
Les paramètres pharmacocinétiques de Myfenax ont été évalués chez 55 transplantés rénaux de services de pédiatrie (âgés de 1 an à 18 ans) auxquels avaient été administrés par voie orale 600 mg de mycophénolate mofétil par m² deux fois par jour (1 g deux fois par jour au maximum). Avec cette dose, l'AUC du MPA a été semblable à celle enregistrée chez des transplantés rénaux adultes qui avaient reçu du mycophénolate mofétil à raison de 1 g deux fois par jour au cours des phases post-transplantation précoce et tardive. Les AUC du MPA ont été semblables dans tous les groupes d'âge au cours des phases post-transplantation précoce et tardive.
Patients âgés (≥65 ans)
La cinétique n'a pas été étudiée chez les patients âgés.

Données précliniques

Le mycophénolate-mofétil n'a pas généré de tumeurs dans les modèles expérimentaux. La dose maximale testée au cours de l'expérimentation animale pour la recherche d'une carcinogénicité a mis en évidence une disponibilité systémique (AUC ou Cmax) supérieure d'un facteur 2 à 3 à celle trouvée chez des transplantés rénaux ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour, respectivement supérieure d'un facteur 1,3 à 2 à la disponibilité systémique (AUC ou Cmax) chez des patients transplantés cardiaques ayant reçu la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour.
Deux études de génotoxicité (le test in vitro de la tymidine kinase dans le lymphome de la souris et le test in-vivo du micronucléus de la moelle de souris) suggèrent que le mycophénolate-mofétil présente un potentiel, à fortes doses cytotoxiques, d'aberrations chromosomiques. D'autres études de génotoxicité (test de mutagenèse chez des bactéries, test de conversion génique mitotique dans la levure ou test des aberrations chromosomiques dans des cellules ovariennes de hamster chinois) n'ont pas trouvé de potentiel mutagène.
Le mycophénolate-mofétil n'a pas eu d'effets, à des doses orales allant jusqu'à 20 mg/kg/jour, sur la fertilité chez des rat mâles. La disponibilité systémique de cette dose correspond à 2 à trois fois celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux, respectivement à 1,3 à 2 fois la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Dans une étude sur la fertilité et la reproduction chez des femelles de rats, des malformations (telles qu'anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) sont survenues dans la première génération de la filiation (F1) après doses orales de 4,5 mg/kg/jour, sans que la mère ait présenté de symptômes toxiques. La disponibilité systémique de cette dose correspondait à environ 0,5 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques. Chez les femelles traitées (femelles P1) et chez les descendants de la première génération (femelles ou mâles F2), on n'a pas observé d'effets sur la fertilité ni les paramètres de la reproduction.
Dans les essais tératologiques chez le rat et le lapin, des doses de 6 mg/kg/jour chez les rats et de 90 mg/kg/jour chez les lapins ont induit une résorption du fœtus et des malformations (telles qu'anophthalmie, agnathie et hydrocéphalie [chez les rats] et d'anomalies cardiovasculaires et rénales, telles qu'ectopie du cœur et des reins, hernie diaphragmatique et hernie ombilicale [chez les lapins]), sans symptômes toxiques chez la mère. La disponibilité systémique de ces doses correspond à environ 0,5 fois ou moins à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et à environ 0,3 fois celle de la dose cliniquement recommandée de 3 g/jour chez les patients transplantés cardiaques (voir «Grossesse/Allaitement»).
Le système hématopoïétique et le système lymphatique étaient les systèmes d'organes les plus souvent atteints dans les études toxicologiques avec le mycophénolate-mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe. Ces manifestations survenaient à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée de 2 g/jour chez les transplantés rénaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés chez des chiens à une disponibilité systémique égale ou inférieure à celle de la dose cliniquement recommandée. Des effets indésirables gastro-intestinaux et rénaux en rapport avec une déshydratation ont été observés chez des singes aux doses maximales (la disponibilité systémique était égale ou supérieure à celle de la dose clinique). Le profil de toxicité préclinique du mycophénolate-mofétil semble correspondre aux effets indésirables observés durant les essais cliniques chez l'homme. On dispose donc désormais d'un volume de données considérable concernant la tolérance chez les patients (voir «Effets indésirables»).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver dans l'emballage original et à température ambiante (15-25 °C).
Remarques concernant la manipulation
Capsules/comprimés pelliculés
Etant donné que le mycophénolate mofétil a fait preuve d'un effet tératogène chez le rat et le lapin (voir «Grossesse/Allaitement»), il ne faut ni écraser les comprimés pelliculés, ni ouvrir les capsules de Myfenax. La poudre contenue dans les capsules de Myfenax ne doit pas être inhalée ni entrer en contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact accidentel, bien laver au savon et à l'eau; rincer les yeux à l'eau courante.

Numéro d’autorisation

59220, 59221 (Swissmedic).

Présentation

Myfenax capsules à 250 mg: 100, 300 [B]
Myfenax comprimés pelliculés à 500 mg: 50, 150 [B]

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2016.
Numéro de version interne: 3.1

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