Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA01
Losartan
Le losartan est un antagoniste oral du récepteur de l’angiotensine-II (Type AT1). L’angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l’on trouve dans de nombreux tissus du corps humain (par ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le coeur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré sa liaison sélective au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo qu’in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l’angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
Lors de l’administration du losartan, l’inhibition du rétrocontrôle négatif rétrograde de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l’activité de la rénine dans le plasma. L’accroissement de l’activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l’angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation l’effet hypotenseur et la diminution de la concentration d’aldostérone dans le plasma sont conservés ce qui témoigne d’un blocage effectif des récepteurs de l’angiotensine-II.
Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (kinase II) qui dégrade la bradykinine n’est pas inhibée par le losartan. Par conséquent les effets qui ne reposent pas sur le blocage des récepteurs AT1, tels que l’augmentation des effets de la bradykinine ou la formation d’oedèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
Efficacité clinique
Dans les études cliniques, l’administration d’une dose journalière unique de losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique ou diastolique. Dans les études cliniques cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu’à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l’intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l’effet maximum (après 5–6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L’effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L’abaissement de la pression au terme de l’intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70–80% de la baisse obtenue après 5–6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n’a pas entraîné de montée brutale de pression artérielle. En dépit d’une baisse notable de la pression artérielle, le losartan n’a pas exercé d’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue de façon statistiquement significative la protéinurie ainsi que l’excrétion fractionnelle d’albumine et d’IgG.
Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d’urémie, même pendant les traitements prolongés.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives, telles que l’élévation de l’index cardiaque et l’abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque, et des taux sanguins d’aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d’une hypotension a dépendu de la dose administrée de losartan.
Le losartan présente une efficacité comparable chez l’homme et la femme, ainsi que chez les hypertendues jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). L’efficacité du losartan était plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens.
L’expérience dont on dispose dans l’utilisation de Losartan-Mepha Plus chez les patients atteints d’autres affections cardiovasculaires (p.ex. insuffisance cardiaque, coronaropathie) est limitée.
Lorsque Losartan-Mepha Plus est administré en association avec des diurétiques du type thiazide, on peut s’attendre à un effet additif de la diminution de la pression artérielle.
Hydrochlorothiazide
Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’hydrochlorothiazide n’est pas connu. Chez les normotendus, les thiazides n’entraînent pas de diminution de la pression artérielle.
L’hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur. Il agit sur la réabsorption des électrolytes au niveau du tube contourné distal du rein. L’hydrochlorothiazide augmente l’excrétion du sodium et du chlorure environ dans les mêmes proportions. La natriurèse peut être accompagnée d’une légère perte en potassium et en bicarbonates.
La diurèse débute dans les 2 heures qui suivent la prise perorale, présente un maximum après 4 heures environ, puis persiste durant 6–12 heures environ.
Losartan – hydrochlorothiazide
Les deux composants de Losartan-Mepha Plus ont un effet additif qui est supérieur à celui de chaque composant individuel sur la diminution de la pression artérielle. On présume que cet effet additif résulte d’une action complémentaire des deux substances. En conséquence de l’effet diurétique, l’hydrochlorothiazide augmente l’activité rénine plasmatique, la sécrétion d’aldostérone et les taux d’angiotensine II plasmatique, et diminue le potassium sérique. L’administration de losartan bloque toutes les actions de l’angiotensine II importantes du point de vue physiologique. En outre, la déplétion potassique induite par les diurétiques pourrait être diminuée par un blocage de l’aldostérone.
On a montré que le losartan présente un effet uricosurique léger et passager. Une augmentation modérée de l’acide urique a été observée sous l’hydrochlorothiazide. L’association de losartan et d’hydrochlorothiazide tend à diminuer l’hyperuricémie induite par les diurétiques.
L’effet antihypertenseur de Losartan-Mepha Plus est maintenu pendant 24 heures. Cet effet antihypertenseur a persisté dans des études cliniques s’étendant sur une année au moins. En dépit d’une diminution significative de la pression artérielle, le traitement avec Losartan-Mepha Plus n’a pas entraîné d’effets cliniques mesurables sur la fréquence cardiaque. Dans des études cliniques, on a observé une diminution pouvant atteindre en moyenne 13,2 mmHg de la pression diastolique mesurée en position assise à la fin de l’intervalle posologique, au terme d’un traitement de douze semaines avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
Dans une étude où l’on a testé en parallèle les deux associations losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg avec captopril 50 mg/hydrochlorothiazide 25 mg chez des patients hypertendus jeunes (<65 ans) et âgés (≥65 ans), on n’a pu mettre en évidence une différence entre les deux groupes de traitement ou les deux groupes d’âge.
Étude LIFE
L’étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des événements cardiovasculaires évalués lors d’hypertension artérielle (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE), était une vaste étude multicentrique multinationale randomisée menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9’193 patients hypertendus âgés entre 55 et 80 ans (moyenne 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l’étude, 1’195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1’326 (14%) une hypertension artérielle systolique isolée, 1’468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
L’objectif de l’étude était de démontrer l’existence d’un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l’aténolol, dépassant l’effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 heures après l’administration de la dernière dose. Selon la conception de l’étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg, soit l’aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mm Hg) n’était pas atteinte, de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d’aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation de la dose du hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d’autres diurétiques, d’antagonistes du calcium, d’alphabloquants, d’antihypertenseurs à action centrale, mais non des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II ou des β-bloquants) ont été administrés en plus afin d’atteindre la pression artérielle visée. L’objectif étant de contrôler la pression artérielle, les patients des deux bras de l’étude LIFE ont reçu en plus de l’hydrochlorothiazide durant la majeure période pendant laquelle ils ont également été traités avec la médication d’étude (73,9% ou 72,4% des jours dans le groupe losartan ou aténolol).
Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu’à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d’observation se montait à 4,8 ans.
Le critère principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaire et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l’aténolol, une réduction du risque de 13% (p= 0,021) de survenue des évènements évalués principaux combinés (voir le graphique 1).
La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d’accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères associés la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n’étaient pas statistiquement significatifs.

Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère principal combiné décès cardiovasculaire, l’accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les groupes traités par le losartan et l’aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré d’hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
Le traitement par le losartan a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral par rapport à l’aténolol de 25% (p= 0,001). Le taux des événements cardiovasculaires de mortalité et infarctus du myocarde n’était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L’effet du losartan sur le critère combiné principal semblait dépasser l’avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).

* Par 1000 années-patients de suivi.
** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l’HVG documentées par ECG.
D’autres critères cliniques de l’étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d’une insuffisance cardiaque ou d’angine de poitrine, des mesures de revascularisations coronariennes ou périphériques ainsi qu’une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères antre les groupes de traitements n’a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l’aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs de l’HVG dans l’ECG.
L’effet du losartan par rapport à l’aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes des patients atteints de diabète sucré (n= 1’195) et présentant une hypertension systolique isolée (HSI) (n= 1’326) dans les antécédents. En ce qui concerne les principaux critères combinés les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p= 0,03) et, chez les patients présentant une hypertension artérielle systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p= 0,06) ont été observée. Chez les patients atteints d’hypertension artérielle, avec hypertrophie ventriculaire gauche, Losartan-Mepha Plus est une formulation alternative adaptée aux patients qui seraient sinon traités en même temps au losartan et à l’hydrochlorothiazide une fois par jour, afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaire.
Différences concernant la couleur de peau
Les événements favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l’aténolol, observée au cours de l’étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d’hypertension artérielle et d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
En revanche au cours de l’étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l’aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaire chez les patients hypertendus non-noirs souffrant d’hypertrophie ventriculaire gauche (n= 8’660) de manière significative (p= 0,003) en ce qui concerne le critère principal combiné de décès cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde.
Il s’est avéré que les patients noirs traités par l’aténolol étaient exposés à un risque plus faible de subir un événement cardiovasculaire défavorable que les patients de peau noire traités par le losartan (p= 0,03). Dans le sous-groupe de patients de couleur de peau noire (n= 533; 6% des patients de l’étude LIFE), 29 événements cardiovasculaires défavorables ont été observés parmi les 263 patients traités par l’aténolol (11%, 25,9 par 1’000 années-patients) et 46 événements cardiovasculaires défavorables parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1’000 années-patients).
Au cours de l’étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d’effets indésirables a été observée sous le losartan, par rapport à l’aténolol.