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Information professionnelle sur Olanzapin-Mepha comprimés, Olanzapin-Mepha oro, comprimés orodispersibles:Mepha Pharma AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Olanzapine.
Excipients
Comprimés: lactose monohydraté, cellulose, amidon prégélatinisé, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
Comprimés orodispersibles: mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, hydroxycellulose LH-21, aspartame, silicate de calcium, stéarate de magnésium.

Indications/Possibilités d’emploi

·Schizophrénie.
·L'olanzapine est indiquée en monothérapie, ou en traitement associé avec le lithium ou le valproate, pour le traitement des épisodes maniaques aigus des troubles bipolaires. Aucune autre association thérapeutique n'a été approuvée pour le traitement d'épisodes maniaques aigus liés à des troubles bipolaires (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
·Lorsque, chez les patients présentant des troubles bipolaires, un épisode maniaque aigu répond à l'olanzapine, l'olanzapine est indiquée pour la prophylaxie des récidives. En raison de données insuffisantes concernant des complications tardives éventuelles dans cette population de patients, le traitement prophylactique devrait être limité à 12 mois après la bonne réponse initiale. Si le médecin décide de prolonger l'utilisation au-delà des 12 mois, il convient alors de procéder à intervalles périodiques rapprochés à l'évaluation du rapport bénéfice/risque du médicament pour chacun des patients pris individuellement.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Schizophrénie: la dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg/jour. L'olanzapine est à prendre une fois par jour indépendamment des repas.
Episodes maniaques dans les troubles bipolaires: la dose initiale de traitement est généralement de 10 ou 15 mg une fois par jour. Dans les études cliniques, on n'a pas l'expérience de doses initiales inférieures à 10 mg/jour dans l'indication «épisodes maniaques dans les troubles bipolaires».
Prophylaxie des phases dans les troubles bipolaires: chez les patients ayant reçu de l'olanzapine pour le traitement d'un épisode maniaque, il faut poursuivre le traitement de prévention d'une récidive avec la même dose. Si un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif survient, on poursuivra le traitement avec l'olanzapine (optimisation du dosage selon les nécessités) avec un traitement complémentaire des symptômes de l'humeur si cela est indiqué cliniquement.
Pendant le traitement d'une schizophrénie, d'un épisode maniaque ou dans la prophylaxie des phases lors de troubles bipolaires, il est possible d'adapter la dose dans une plage comprise entre 5 et 20 mg/jour en fonction de l'état clinique du patient. On n'augmentera la dose au-delà de la dose initiale recommandée qu'après avoir procédé à une nouvelle évaluation clinique et, en général, avec des intervalles d'au moins 24 heures. On peut prendre l'olanzapine en dehors des heures de repas car sa résorption n'est pas influencée par la nourriture.
A l'arrêt du traitement par olanzapine, il faut envisager une réduction graduelle de la dose.
En présence de plus d'un facteur susceptible de ralentir le métabolisme, il sera préférable de commencer le traitement avec une dose plus faible. Si nécessaire, la dose sera progressivement augmentée chez ce type de patients.
Au cas où une augmentation de la posologie de 2.5 mg s'avérerait nécessaire, les comprimés d'Olanzapin-Mepha seront prescrits (voir également «Interactions», «Pharmacocinétique»).
Instructions posologiques particulières
Parmi les facteurs connus pour influencer le métabolisme de l'olanzapine se trouvent le tabagisme (demi-vie plus longue chez le non-fumeur) et le genre (demi-vie plus longue chez la femme).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Une réduction posologique est recommandée chez ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'olanzapine était pratiquement inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Patients âgés
Chez les personnes âgées (65 ans et plus) en bonne santé, la demi-vie d'élimination moyenne de l'olanzapine est prolongée. Il faut compter avec la même variabilité pharmacocinétique que chez les personnes jeunes. A la dose de 5 à 20 mg/jour, le profil de sécurité de l'olanzapine est similaire chez les personnes jeunes et chez les personnes âgées. En général, on recommande une adaptation posologique chez les personnes âgées. Le dosage initial chez les personnes âgées est de 5 mg/jour.
Enfants et adolescents
Voir «Contre-indications».
Mode d'administration
Les comprimés orodispersibles Olanzapin-Mepha oro doivent être pris dans la bouche. Ils sont rapidement dissous dans la salive, et peuvent donc être facilement avalés. L'extraction d'un comprimé orodispersible intact de la bouche s'avère difficile. Les comprimés orodispersibles étant très friables, ils doivent être pris immédiatement après l'ouverture du blister.
Une alternative peut être de dissoudre le comprimé dans un verre d'eau ou dans une autre boisson appropriée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant de le prendre.

Contre-indications

Olanzapin-Mepha ne doit pas être utilisé:
·chez des patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants.
·chez des patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
·chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

Au cours du traitement avec un antipsychotique, des jours et même des semaines peuvent s'écouler avant toute amélioration de l'état clinique du patient. Les patients seront donc sous étroite surveillance pendant cette période.
Psychose/troubles du comportement chez les patients souffrant de démence
L'olanzapine n'est pas homologuée dans le traitement de la psychose et/ou des troubles du comportement liés à une démence et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée, étant donné que la mortalité et le risque d'accidents cérébrovasculaires sont accrus. Au cours d'essais cliniques contrôlés contre placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de psychose et/ou de troubles du comportement liés à une démence, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5% contre 1.5%). L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4.4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, les facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité peuvent regrouper un âge >65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (par ex. une pneumonie d'aspiration ou non) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines. Indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence des cas de décès a été supérieure dans le groupe olanzapine par rapport au groupe placebo.
Dans ces mêmes essais cliniques, des événements indésirables cérébrovasculaires (par ex. accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés plus souvent sous olanzapine. Les événements indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés 3 fois plus souvent dans le groupe des patients traités par olanzapine que dans le groupe de patients traités par placebo (1.3% contre 0.4%). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables cérébrovasculaires dans le groupe olanzapine. L'efficacité clinique de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.
Psychose chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson
Il n'est pas recommandé d'administrer l'olanzapine pour traiter les psychoses provoquées par des médicaments à effet dopaminergique chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson. Dans des essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été rapportées très souvent, et plus souvent que sous placebo. Dans le traitement des symptômes psychotiques, l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo. Une des pré-conditions de ces essais était que l'état des patients en début d'étude soit stable avec la plus faible dose efficace d'un antiparkinsonien (médicament à effet dopaminergique) et que les patients soient maintenus sous la même dose du même médicament antiparkinsonien tout au long de l'étude. Le traitement par l'olanzapine a commencé avec 2.5 mg/jour et, selon l'appréciation du médecin de l'étude, la dose a été portée à 15 mg/jour au maximum.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
De rares cas de SMN ont été rapportés chez des patients sous olanzapine. Le SMN est un état potentiellement mortel associé à la prise de neuroleptiques. Les signes cliniques d'un SMN sont une augmentation de la température corporelle (hyperthermie), une rigidité musculaire, une altération des facultés mentales et une instabilité neurovégétative (irrégularités du pouls ou de la tension artérielle, tachycardie, sueurs et troubles du rythme cardiaque). D'autres symptômes peuvent être une augmentation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. En pareil cas ou face à une forte fièvre inexpliquée sans manifestations cliniques concomitantes de SMN, le traitement par tous les neuroleptiques, y compris l'olanzapine, doit être arrêté.
Hyperglycémie/Diabète
Chez les patients diabétiques ou présentant une légère augmentation de la glycémie (100-126 mg/dl à jeun, 140-200 mg/dl non à jeun), l'olanzapine ne sera prescrite qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfices/risques.
Des hyperglycémies, parfois marquées et occasionnellement accompagnées d'une acidocétose ou d'un coma hyperosmolaire, mais rarement à issue fatale, ont été rapportées chez des patients traités par des neuroleptiques atypiques dont l'olanzapine. Des études épidémiologiques ont montré un risque accru d'effets indésirables induits par l'hyperglycémie lors d'un traitement par des neuroleptiques atypiques. Il n'existe pas d'estimation précise du risque de survenue d'événements indésirables liés à une augmentation de la glycémie chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques.
Il est recommandé de contrôler régulièrement la glycémie de tous les patients sous antipsychotiques atypiques (dont l'olanzapine), notamment des patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète (par ex. adiposité, antécédents familiaux de diabète), et de tous les patients présentant des symptômes d'hyperglycémie (par ex. polydipsie, polyurie, polyphagie, faiblesse) ou une prise de poids importante. Le poids doit être contrôlé régulièrement.
Dans la plupart des cas, l'hyperglycémie disparaît après l'arrêt du neuroleptique. Toutefois, dans certains cas, une hyperglycémie peut demeurer et doit être traitée.
Hyperlipidémie
Des augmentations indésirables des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol LDL ont été observées chez les patients sous olanzapine. Il convient de surveiller toute modification des taux sanguins de lipides d'un point de vue clinique.
Dans des études menées jusqu'à 12 semaines chez l'adulte, les augmentations moyennes des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL et de triglycérides à jeun ont été plus importantes chez les patients traités par l'olanzapine que chez les patients sous placebo.
Les augmentations moyennes des taux mesurés à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus importantes chez les patients qui ne présentaient aucun signe de trouble du métabolisme lipidique au début de l'étude.
Activité anticholinergique
L'expérience clinique avec l'olanzapine chez des patients atteints d'affections concomitantes est limitée. Puisque l'olanzapine exerce un effet anticholinergique in vitro, il sera prescrit uniquement avec prudence chez les patients présentant une hypertrophie symptomatique de la prostate ou un iléus paralytique.
Fonction hépatique
Des augmentations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases hépatiques, ALAT (SGPT) et ASAT (SGOT) ont été observées fréquemment, notamment en début de traitement. En conséquence, la prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des symptômes évocateurs d'une limitation de la fonction hépatique, chez les patients ayant une maladie préexistante allant de pair avec une limitation des réserves hépatiques, et chez les patients traités par des produits potentiellement hépatotoxiques.
Un contrôle régulier des aminotransférases est conseillé chez ce type de patients.
Le traitement doit être interrompu en cas de dosages répétés révélant une augmentation des aminotransférases.
Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée, le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible, quelle qu'en soit la cause, chez les patients qui reçoivent des médicaments connus pour induire une neutropénie, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire/de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients ayant une dépression médullaire en relation avec une pathologie concomitante, une radiothérapie ou une chimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou d'un syndrome myéloprolifératif. Dans de rares cas, chez des patients ayant développé une neutropénie au cours du traitement par clozapine, un allongement du temps de récupération de la neutropénie a été observé lors du passage du traitement par clozapine à un traitement par olanzapine. En outre, depuis la mise sur le marché du produit, de très rares cas de récidive d'une agranulocytose ont été observés chez les patients ayant des antécédents d'agranulocytose induite par la clozapine (voir «Effets indésirables»).
Une neutropénie a souvent été rapportée lorsque l'olanzapine et le valproate étaient administrés ensemble (voir «Effets indésirables»).
Les données sur le traitement simultané par le lithium et le valproate sont rares (voir «Propriétés/Effets»). Une étude pharmacocinétique a été menée sur l'association olanzapine et carbamazépine.
Arrêt du traitement
L'arrêt soudain du traitement par l'olanzapine a été suivi rarement (>0.01% et <0.1%) de symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement Avant d'arrêter un traitement par l'olanzapine, on envisagera une réduction graduelle de la dose.
Intervalle QT
L'olanzapine montre un faible potentiel d'allongement du QTc et d'événements cardiaques qui y sont associés. Dans les études cliniques, un allongement cliniquement pertinent du QTc est apparu occasionnellement chez les patients traités par l'olanzapine (de 0.1% à 1%), sans qu'existent des différences significatives par rapport au placebo. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque l'olanzapine est prescrite en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, notamment chez le sujet âgé, chez les patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque décompensée, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Atteintes thromboemboliques
Des atteintes thromboemboliques veineuses ont été très rarement rapportées avec l'olanzapine (<0.01%). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par l'olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thromboembolique veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thromboemboliques veineuses, p.ex. l'immobilisation, doit être identifié et des mesures préventives mises en oeuvre.
Effets généraux sur le système nerveux central
L'olanzapine étant un médicament à action essentiellement centrale, la prudence est indiquée en cas de prise concomitante d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central et d'alcool. Puisque l'olanzapine montre, in vitro, une activité antidopaminergique, elle peut antagoniser l'action d'agonistes de la dopamine (voir «Interactions»).
Convulsions
L'olanzapine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou chez ceux qui présentent une diminution du seuil convulsif. Des convulsions ont été occasionnellement signalées.
Dyskinésies tardives
Des essais cliniques contrôlés ont montré que l'administration d'olanzapine était liée à une incidence relativement faible de dyskinésies liées au traitement.
Toutefois, le risque de survenue d'une dyskinésie tardive augmente avec la durée du traitement.
Comme avec d'autres antipsychotiques, il faut régulièrement examiner les patients pour d'éventuelles dyskinésies et autres troubles de la mobilité.
En cas d'apparition de symptômes d'une dyskinésie tardive chez des patients traités par l'olanzapine, une réduction posologique ou une suspension du traitement devront être envisagées.
Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Occasionnellement au cours d'essais cliniques avec l'olanzapine, une hypotension orthostatique a été observée chez des patients âgés. Comme avec les autres neuroleptiques, il est conseillé de contrôler la tension artérielle à intervalles réguliers chez les patients de plus de 65 ans.
Mort subite d'origine cardiaque
Dans une étude observationnelle rétrospective, l'augmentation du risque de mort subite présumée d'origine cardiaque dose-dépendante a été comparable chez les patients sous antipsychotiques atypiques (y compris l'olanzapine) ou antipsychotiques typiques par rapport aux patients ne prenant pas d'antipsychotiques (le risque a été environ le double du risque existant chez les patients non traités). Depuis la mise sur le marché, la mort subite d'origine cardiaque a été rapportée très rarement sous olanzapine.
Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)
Des DRESS ont été observées durant l'exposition à l'olanzapine. La DRESS est une combinaison de trois ou plus des symptômes suivants: réaction cutanée (comme une éruption ou une dermatite exfoliative), éosinophilie, fièvre, lymphadénopathie, et une ou plusieurs complications systémiques telles que hépatite, néphrite, pneumonite, myocardite et péricardite. En cas de suspicion de DRESS Olanzapin-Mepha doit être interrompu.
Lactose: les comprimés Olanzapin-Mepha contiennent du lactose.
Phénylalanine: les comprimés orodispersibles Olanzapin-Mepha oro contiennent de l'aspartame, qui libère de la phénylalanine.
Mannitol: les comprimés orodispersibles Olanzapin-Mepha oro contiennent du mannitol.

Interactions

Effet de l'olanzapine sur d'autres médicaments
L'olanzapine peut atténuer les effets des agonistes directs et indirects dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (par ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a été vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des principes actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine avec le lithium ou le bipéridène.
L'influence de la phénytoïne et du phénobarbital sur le métabolisme de l'olanzapine n'a pas été étudiée.
Le suivi des taux plasmatiques du Divalproex (valproate) n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du Divalproex (valproate) après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine orale.
Il faut être prudent avec les patients traités par des médicaments susceptibles d'induire une hypotension, une bradycardie, une dépression respiratoire ou du système nerveux central, ou chez les patients ayant consommé de l'alcool.
Effet d'autres médicaments sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les substances qui induisent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier la pharmacocinétique de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2: le métabolisme de l'olanzapine peut être induit par le tabagisme (la clairance de l'olanzapine diminue de 33% et la demi-vie d'élimination terminale augmente de 21% chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs) et la carbamazépine (la clairance augmente de 44% et la demi-vie d'élimination terminale diminue de 20% lors d'une administration concomitante avec la carbamazépine). L'association thérapeutique à la carbamazépine entraîne une induction significative du métabolisme de l'olanzapine. En cas d'administration concomitante de carbamazépine, on a observé une réduction de l'exposition d'environ 50%. Une surveillance clinique est recommandée. Une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être éventuellement envisagée, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Inhibition du CYP1A2: il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la Cmax de l'olanzapine de 54% chez les femmes non-fumeuses et de 77% chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'AUC de l'olanzapine était respectivement de 52% et de 108%. Une posologie initiale plus faible d'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme la ciprofloxacine. Une diminution de la dose d'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité: Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60% et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
La fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'antiacides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine n'ont pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Des études animales ont mis en évidence des effets indésirables affectant le fœtus. Il n'existe aucune étude contrôlée et suffisamment documentée chez les femmes enceintes.
L'attention des patientes sera donc attirée sur le fait qu'elles doivent avertir leur médecin si elles sont enceintes ou si elles prévoient une grossesse en cours de traitement par olanzapine. L'expérience chez l'être humain étant limitée, l'olanzapine ne sera administrée lors d'une grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
Des rapports spontanés très rares existent faisant cas de tremblements, hypertension, léthargie et somnolence chez les enfants de mères ayant pris de l'olanzapine durant le 3e trimestre de leur grossesse.
Travail et accouchement: chez le rat, le déroulement de l'accouchement n'est pas influencé par l'olanzapine. Mais chez la femme, l'effet de l'olanzapine sur le travail et le déroulement de l'accouchement n'est pas connu.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes allaitant, l'olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. La quantité moyenne absorbée par les nourrissons (mg/kg) a été estimée à l'état d'équilibre à 1.8% environ de la dose d'olanzapine reçue par la mère. On recommandera aux patientes de ne pas allaiter lorsqu'elles prennent de l'olanzapine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme l'olanzapine peut provoquer une somnolence et des vertiges, le patient doit en être averti avant l'utilisation de machines ou la conduite de véhicules.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥1% des patients) lors de l'utilisation d'olanzapine au cours des essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir «Mises en garde et précautions»), glucosurie, augmentation de l'appétit, vertiges, acathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des aminotransférases hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»), rash, asthénie, fatigue, pyrexie, arthralgie, phosphatase alcaline augmentée, gamma-glutamyltransférase élevée, uricémie élevée, créatine phosphokinase élevée et oedème.
La liste suivante d'effets indésirables et de résultats d'examens chimiques et cliniques se base sur les rapports spontanés et les essais cliniques.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: Eosinophilie, leucopénie, neutropénie.
Rare: Thrombocytopénie (voir note 7 ci-dessous).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Réaction allergique (réaction anaphylactoïde, oedème angioneurotique, prurit ou urticaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Prise de poids (voir note 1 ci-dessous).
Fréquent: Augmentation de l'appétit, hyperglycémie (voir note 2 ci-dessous). Augmentation de la triglycéridémie (voir notes 3 et 4 ci-dessous et «Mises en garde et précautions/Hyperlipidémie»). Augmentation de la cholestérolémie (voir notes 3 et 5 ci-dessous et «Mises en garde et précautions/Hyperlipidémie»). Glycosurie.
Occasionnel: Apparition ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Rare: Hypothermie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Somnolence (17.6%). Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, on a rapporté plus souvent une péjoration des symptômes de Parkinson et des hallucinations.
Fréquent: Vertiges, acathisie, parkinsonisme, dyskinésie (voir note 6 ci-dessous).
Occasionnel: Convulsions, dans la plupart des cas lorsque des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions ont été rapportés. Dystonie (y compris crises oculogyres), dyskinésie tardive, amnésie, syndrome des jambes sans repos.
Rare: Syndrome malin des neuroleptiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Symptômes à l'arrêt du traitement: des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée ou vomissement ont été rapportés lors de l'arrêt brutal de l'olanzapine. Une réduction graduelle de la dose doit être envisagée lors de l'arrêt du traitement avec l'olanzapine.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: Epistaxis.
Affections cardiaques
Occasionnel: Bradycardie, allongement de l'intervalle QTc (voir «Mises en garde et précautions»).
Rare: Tachycardie ventriculaire/fibrillation, mort subite (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très fréquent: Hypotension orthostatique (20.7%).
Rare: Thromboembolie (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.
Occasionnel: Ballonnements, hypersalivation.
Rare: Pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: Elévations transitoires des aminotransférases hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: Hépatite (y compris lésions hépatocellulaires ou hépatite cholestatique ou forme mixte).
Très rare: Jaunisse.
Affections psychiatriques
Occasionnel: bégaiement.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Arthralgie.
Rare: Rhabdomyolyse.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Exanthème.
Occasionnel: Réaction de photosensibilité, alopécie.
Très rare: réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic, DRESS) (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: Incontinence urinaire, rétention urinaire, miction difficile.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: Priapisme.
Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration
Fréquent: Asthénie, oedème, fatigue, pyrexie.
Investigations
Très fréquent: Augmentation de la prolactinémie (30.3%) (voir note 8 ci-dessous).
Fréquent: Phosphatase alcaline augmentée, créatine phosphokinase augmentée, gamma-glutamyltransférase (GGT) augmentée (U/I), uricémie augmentée (µmol/l).
Occasionnel: Augmentation de la bilirubine totale.
1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) définies au début de l'étude.
Prise de poids lors d'un traitement à court terme (durée médiane de 47 jours)
Très fréquent: prise de poids ≥7% observée chez 22.2% des patients.
Fréquent: prise de poids ≥15% observée chez 4.2% des patients.
Occasionnel: prise de poids ≥25% observée chez 0.8% des patients.
Prise de poids lors d'un traitement à long terme (au moins 48 semaines)
Très fréquent: 64.4% des patients avec prise de poids de plus de 7%, 31.7% des patients avec prise de poids de plus de 15%, 12.3% des patients avec prise de poids de plus de 25%.
2 Augmentation observée pour des taux mesurés à jeun normaux (<5.56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥7 mmol/l). Une augmentation de la glycémie à jeun d'une valeur légèrement élevée (≥5.56 mmol/l à <7 mmol/l) à une valeur élevée (≥7 mmol/l) a été très fréquemment constatée.
3 Les augmentations moyennes des paramètres du bilan lipidique mesurés à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus importantes chez les patients qui ne présentaient aucun signe de trouble du métabolisme lipidique au début de l'étude.
4 Augmentation observée pour des taux mesurés à jeun normaux (<1.69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥2.26 mmol/l). Une augmentation de la triglycéridémie à jeun d'une valeur légèrement élevée (≥1.69 mmol/l à <2.26 mmol/l) à une valeur élevée (≥2.26 mmol/l) a été très fréquemment constatée.
5 Augmentation observée pour des taux mesurés à jeun normaux (<5.17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥6.2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun d'une valeur légèrement élevée (≥5.17 à <6.2 mmol/l) à une valeur élevée (≥6.2 mmol/l) a été très fréquemment constatée.
6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies chez les patients traités par l'olanzapine n'était pas significativement différente de celle du groupe placebo. Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'acathisie et de dystonie que les patients traités par l'halopéridol à des posologies augmentées par paliers. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7 Après la mise sur le marché du produit, on a observé, lors du traitement à l'olanzapine, de très rares cas de réapparition d'une agranulocytose chez des patients possédant des antécédents d'agranulocytose induite par la clozapine.
8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une augmentation de la prolactinémie a été observée chez plus de 30% des patients traités avec l'olanzapine.. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères. Les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, gynécomastie, galactorrhée et grossissement des seins) ont été occasionnelles. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile et diminution de la libido) ont été fréquemment observées.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9–12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4–6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Lors d'essais cliniques impliquant des personnes âgées atteintes de démence, le traitement avec l'olanzapine a donné lieu à une incidence de décès, d'accidents cérébrovasculaires et de troubles cognitifs plus élevée qu'avec le placebo (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables très fréquents (>10%) liés à l'administration d'olanzapine dans ce groupe de patients étaient une démarche anormale et des chutes. Pneumonie et incontinence urinaire étaient observées fréquemment (1–10%).
Dans une étude clinique impliquant des patients atteints de manie bipolaire, la fréquence de la neutropénie a été de 4.1% pour un traitement simultané avec le valproate et l'olanzapine. Lors de l'administration concomitante d'olanzapine et de lithium ou de valproate, on a plus souvent (>10%) observé de tremblement, de sécheresse de la bouche, d'augmentation de l'appétit et de prise de poids que sous le lithium et le valproate seuls. Des troubles du langage ont été occasionnellement rapportés. Au cours d'un traitement avec l'olanzapine associée au lithium ou au Divalproex, 17.4% des patients ont enregistré une prise de poids de ≥7% par rapport à leur poids de départ durant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines). La prise de poids relative maximum dans ce groupe de patients a été de 19.6%. Le traitement à long terme avec l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) pour la prévention des phases bipolaires chez des patients atteints de troubles bipolaires a entraîné chez 39.9% des patients une augmentation de poids de ≥7% par rapport à leur poids de départ. La prise de poids relative maximum chez les patients sous traitement à long terme avec l'olanzapine a été de 56.3%.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes les plus courants d'un surdosage (fréquence >10%) regroupent tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, divers troubles extrapyramidaux et diminution de l'état de conscience pouvant aller de la sédation à un état comateux.
Les autres répercussions médicales notables d'un surdosage peuvent comprendre délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, aspiration, hypertension ou hypotension, arythmie cardiaque (<2% des cas de surdosage) et arrêt cardiorespiratoire.
On a observé l'apparition d'un état létal dans le cas d'un surdosage aigu de 450 mg. Toutefois, un patient a survécu à un surdosage aigu de 2000 mg.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique à l'olanzapine. Le recours au vomissement n'est pas conseillé. Les mesures habituelles en cas de surdosage seront adoptées (lavage gastrique, administration de charbon actif). L'administration concomitante de charbon actif peut provoquer une diminution de 50 à 60% de la biodisponibilité orale de l'olanzapine.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou d'autres sympathomimétiques à action bêta-agoniste, car la stimulation des récepteurs peut aggraver l'hypotension.
Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu'à la guérison des patients.

Propriétés/Effets

Code ATC
N05AH03
Mécanisme d'action
L'olanzapine est un neuroleptique atypique avec une action antimaniaque et stabilisatrice de l'humeur, présentant une affinité pour le 5HT2A/2C, le 5HT3 et le 5HT6, la dopamine D4, D3, D1, D2, les récepteurs muscariniques cholinergiques (m1–m5), les récepteurs adrénergiques α1 et les récepteurs histaminiques H1. Des études cliniques observant le comportement des patients réalisées avec l'olanzapine concordent avec les profils de liaisons aux récepteurs.
Pharmacodynamique
Dans une étude PET avec des doses uniques de 10 mg chez des volontaires sains, l'olanzapine donnait une meilleure saturation des récepteurs 5HT2A que des récepteurs dopaminergiques D2. La saturation D2 était inférieure à celle observée avec les neuroleptiques conventionnels. Ce type d'action peut expliquer le faible taux d'effets secondaires extrapyramidaux et de dyskinésies tardives observés avec olanzapine au cours des études cliniques, tout autant que son effet favorable sur la symptomatique négative et positive.
Efficacité clinique
L'olanzapine s'est montrée plus efficace que le placebo et que Divalproex-Natrium (valproate) et d'une efficacité comparable à celle de l'halopéridol chez des patients souffrant de troubles bipolaires avec des épisodes maniaques et mixtes. Dans deux études contrôlées contre placebo de 3 et 4 semaines respectivement et dans une étude de 3 semaines avec Divalproex-Natrium comme comparateur actif, l'olanzapine a été plus efficace que le placebo et Divalproex-Natrium à diminuer la valeur moyenne sur l'échelle d'évaluation de la manie de Young (Y-MRS). Dans une étude comparant l'olanzapine et l'halopéridol, les deux substances ont démontré une efficacité comparable exprimée par la proportion de patients ayant atteint au bout de 6 et 12 semaines une rémission des symptômes maniaques et dépressifs. Chez les patients traités à l'olanzapine, on a enregistré une amélioration des symptômes dépressifs plus nette que chez ceux traités à l'halopéridol. Dans une étude ultérieure, un traitement concomitant à l'olanzapine et au valproate, ou au lithium, s'est montré supérieur, au bout de 6 semaines, au valproate ou au lithium seuls pour diminuer les symptômes maniaques et dépressifs.
Dans une étude sur 12 mois de prévention des phases bipolaires, on a administré à des patients souffrant d'épisodes maniaques ayant eu une rémission sous olanzapine soit de l'olanzapine soit un placebo de manière randomisée. En regard du critère primaire de la récidive bipolaire, l'olanzapine s'est montrée supérieure au placebo de façon statistiquement significative. Pour ce qui concerne la réapparition d'une manie ou d'une dépression, l'olanzapine a montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.
Dans une seconde étude sur 12 mois de prévention des phases bipolaires, on a inclus de façon randomisée des patients présentant des épisodes maniaques et ayant eu une rémission sous une association d'olanzapine et de lithium, soit dans un groupe recevant de l'olanzapine, soit dans un autre groupe recevant du lithium. Pour le critère d'évaluation primaire d'une récidive bipolaire, on a pu démontrer statistiquement la non-infériorité d'olanzapine par rapport au lithium.
Une étude menée sur 118 patients au total n'a montré aucun bénéfice thérapeutique d'une association thérapeutique d'olanzapine avec de la carbamazépine par rapport à la monothérapie à base de carbamazépine.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration per os, l'olanzapine est bien absorbée et le pic plasmatique est atteint dans un intervalle de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par les repas.
Distribution
La liaison de l'olanzapine aux protéines plasmatiques atteignait environ 93% pour des concentrations situées entre 7 et 1'000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et aux glycoprotéines acides α1.
Métabolisme
L'olanzapine est métabolisée dans le foie, par conjugaison et oxydation. Le métabolite principal est le glucuronide-10-N, qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 sont responsables de la formation prédominante des métabolites N-desméthyl et 2-hydroxyméthyl, qui n'ont aucune activité pharmacologique in vivo.
Élimination
Après prise orale, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine varie en fonction de l'âge et du sexe:

<65 ans

65 ans

Hommes

29 h

49 h

Femmes

39 h

55 h

Chez les personnes âgées en bonne santé, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est plus longue par rapport à celle des sujets jeunes et sains. Chez les personnes âgées, les concentrations d'olanzapine après une prise de 5 mg étaient plus élevées suite à l'allongement de la demi-vie et à la plus faible clairance plasmatique (19 l/h).
Les comprimés orodispersibles Olanzapin-Mepha oro sont équivalents aux comprimés Olanzapin-Mepha – l'absorption étant comparable pour une même vitesse et un même mélange, et le dosage ainsi que la fréquence de prises sont les mêmes qu'avec les comprimés d'olanzapine. Les comprimés orodispersibles Olanzapin-Mepha oro peuvent être prescrits comme alternative aux comprimés Olanzapin-Mepha.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance plasmatique de l'olanzapine s'est avérée plus faible chez les personnes âgées que chez les plus jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Mais cette influence de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance de l'olanzapine était relativement faible par rapport à l'ensemble des variations inter-individuelles.
Troubles de la fonction hépatique
Une insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique de l'olanzapine. Des études appropriées ont montré qu'environ 57% de l'olanzapine marquée radioactivement sont éliminés dans les urines (principalement sous forme de métabolites).
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Données précliniques

Dans des études menées chez la souris (d'une durée allant jusqu'à 3 mois) et chez le rat et le chien (jusqu'à 1 an), les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC.
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [AUC] étant 12 à 15 fois supérieure à celle observée chez l'être humain après une dose de 12 mg). Chez les chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.
Mutagénicité
L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'une série de tests.
Carcinogénicité
Chez la souris et le rat, l'olanzapine n'a aucun effet carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59332, 59333 (Swissmedic).

Présentation

Olanzapin-Mepha comprimés à 2.5 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha comprimés à 5 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha comprimés à 7.5 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha comprimés à 10 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha comprimés à 15 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha comprimés à 20 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha oro comprimés orodispersibles à 5 mg: EO 28 [B].
Olanzapin-Mepha oro comprimés orodispersibles à 7.5 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha oro comprimés orodispersibles à 10 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha oro comprimés orodispersibles à 15 mg: EO 28 et EO 98 [B].
Olanzapin-Mepha oro comprimés orodispersibles à 20 mg: EO 28 et EO 98 [B].

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Décembre 2019
Numéro de version interne: 12.1

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