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Information professionnelle sur Donépézil Sandoz® 5/10:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Donepezili hydrochloridum.
Excipients:
Comprimés pelliculés à 5 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 20 mg, maydis amylum, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, talcum, E171, macrogolum 3350, lecithinum.
Comprimés pelliculés à 10 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 40 mg, maydis amylum, magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, talcum, E171, macrogolum 3350, lecithinum, E172.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg de donépézil chlorhydrate.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique de la démence de type Alzheimer dans ses formes légères à modérées.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Des essais cliniques contrôlés ont montré que Donépézil Sandoz 5 mg et 10 mg en une seule prise quotidienne sont des doses efficaces. Bien que la dose de 10 mg ne se soit pas révélée meilleure de manière statistiquement significative, les résultats indiquent que certains patients peuvent tirer profit d'une dose plus élevée.
Le traitement sera instauré à la dose de 5 mg par jour en une seule prise quotidienne. La posologie de 5 mg/jour sera maintenue pendant au moins 1 mois, durée nécessaire pour évaluer la réponse clinique au traitement et pour atteindre l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du donépézil. Après l'évaluation clinique de ce premier mois de traitement avec 5 mg/jour, la dose quotidienne pourra passer à 10 mg/jour en une seule prise quotidienne.
La dose quotidienne maximale recommandée est de 10 mg. Des doses quotidiennes supérieures à 10 mg n'ont pas fait l'objet d'essais cliniques.
Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que les avantages dépassent les risques pour le patient. C'est pourquoi le rapport bénéfices/risques de Donépézil Sandoz doit être régulièrement évalué en fonction des performances cognitives et des activités quotidiennes ainsi que de la tolérance.
À l'arrêt du traitement, une atténuation progressive des effets favorables de Donépézil Sandoz s'observe. Aucune indication n'existe suggérant l'existence d'un effet rebond à l'arrêt subit du traitement.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés
Le même schéma posologique s'applique au sujet âgé.
Atteinte rénale ou hépatique
Le même schéma posologique s'applique aux patients ayant une atteinte rénale ou un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique compensée (Child Pugh A et B), la dose quotidienne maximale est de 5 mg.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Donépézil Sandoz n'ayant pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent, son administration aux enfants et aux adolescents n'est pas recommandée.
Mode d'administration correct
Donépézil Sandoz doit être pris une fois par jour le soir, immédiatement avant le coucher. Lors de l'apparition de troubles du sommeil, la prise des comprimés pelliculés peut être différée au matin, pour autant que les effets indésirables cholinergiques ne limitent pas la prise matinale.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux dérivés pipéridiniques ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
Donépézil Sandoz ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).

Mises en garde et précautions

Anesthésie
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, le donépézil peut renforcer une relaxation musculaire de type succinylcholine lors d'une narcose.
Système cardio-vasculaire
En raison de leur action pharmacologique, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur le rythme cardiaque, provoquant par exemple une bradycardie. L'éventualité de cet effet doit être prise en compte notamment chez les patients atteints d'un syndrome sinusal ou d'autres troubles du système de conduction cardiaque supraventriculaire, tels qu'un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire.
Des syncopes et des crises d'épilepsie ont été rapportées. Lors de l'examen de tels patients, la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales doit être prise en considération.
Tractus gastro-intestinal
Les cholinomimétiques peuvent augmenter la production d'acide gastrique. Les patients ayant un risque élevé d'ulcères gastriques, comme par exemple les patients présentant des antécédents d'ulcères ou ceux qui suivent un traitement concomitant par des AINS, seront surveillés. Toutefois, dans les essais cliniques, l'incidence des ulcères peptiques et des hémorragies gastro-intestinales n'était pas plus élevée dans le groupe traité par donépézil que dans celui sous placebo.
Système nerveux
On admet que les cholinergiques peuvent déclencher des crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsions peuvent également être une manifestation de la maladie d'Alzheimer.
Les cholinergiques ont vraisemblablement le potentiel d'exacerber ou de déclencher des symptômes extrapyramidaux.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN):
Il existe de très rares rapports de SMN, une maladie potentiellement mortelle, caractérisée, entre autres, par une hyperthermie, une raideur musculaire, une instabilité autonome, une modification de l'état de conscience, une augmentation du taux de créatine-phosphokinase sérique, en lien avec le donépézil, en particulier chez des patients traités de manière concomitante par des antipsychotiques. Elle peut aussi se manifester par d'autres signes: myoglobinurie (rhabdomyolyse) et défaillance rénale aigüe. Si un patient développe des signes ou des symptômes suggérant un SMN, ou une fièvre élevée inexpliquée sans autres signes cliniques d'un SMN, le traitement doit être interrompu.
Appareil respiratoire
Étant donné leur action cholinergique, les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients présentant des antécédents d'asthme ou d'autres pneumopathies obstructives.
L'administration concomitante de donépézil avec d'autres inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, avec des agonistes ou des antagonistes du système cholinergique doit être évitée.
Les comprimés pelliculés de Donépézil Sandoz contiennent du lactose. Les patients souffrant de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Donépézil Sandoz.
Mortalité lors d'études cliniques portant sur la démence vasculaire
Trois études cliniques de 6 mois réalisées avec des personnes remplissant les critères NINDS-AIREN de démence vasculaire probable ou possible ont été effectuées.
Les critères NINDS-AIREN servent à identifier les patients dont la démence semble reposer exclusivement sur des causes vasculaires et à exclure les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Taux de mortalité des trois études, isolées ou combinées:

Etude 1

Etude 2

Etude 3

Donépézil 5 mg

1,0% (2/198);
p= 0,17*

1,9% (4/208);
p= 0,37*

1,7% (11/648);
p<0,02*

Donépézil 10 mg

2,4% (5/206);
p= 0,57*

1,4% (3/215);
p= 0,63*


Placebo

3,5% (7/199)

0,5% (1/193)

0,0% (0/326)

Etudes 1–3 combinées

Donépézil
5 mg + 10 mg

1,7% (25/1475);
p=0,35*

Placebo

1,1% (8/718)

* Test exact de Fisher (bilatéral).
La plus grande partie des décès observés chez les patients ayant reçu soit du donépézil, soit un placebo semble être la conséquence des différentes déficiences vasculaires prévisibles dans une population de cet âge et souffrant de maladies de fond vasculaires. Une analyse de tous les événements vasculaires à issue fatale ou non fatale a montré qu'il n'y avait aucune différence dans la fréquence de ces événements entre le groupe donépézil et le groupe placebo.
Considérant les résultats poolés d'essais portant sur la maladie d'Alzheimer (n= 4146), ainsi que d'autres essais portant sur la démence, y compris la démence vasculaire (n= 6888), le taux de mortalité est numériquement plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe donépézil.

Interactions

Des études conduites sur le cytochrome P450 provenant d'hépatocytes humains ont démontré que le CYP2D6 et le CYP3A4 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme in vitro du donépézil.
Le métabolisme du donépézil est lent et ne semble pas saturable aux doses thérapeutiques administrées. Ce constat rejoint l'observation selon laquelle le donépézil et/ou un de ses quelconques métabolites n'inhibent pas le métabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine, de la digoxine, de la rispéridone, de la sertraline ou du kétoconazole chez l'être humain. Le métabolisme de Donépézil Sandoz n'est pas influencé par l'administration concomitante de Donépézil Sandoz et de digoxine, de cimétidine, de thioridazine, de rispéridone, de carbidopa/lévodopa ou de sertraline. Dans une étude réalisée auprès de patients parkinsoniens sous traitement optimal par carbidopa/lévodopa, l'administration de donépézil pendant 21 jours a augmenté les taux sanguins de lévodopa et de carbidopa. Dans le cas de la lévodopa, l'augmentation était de 20 à 30%, sans toutefois être cliniquement pertinente. Dans cette étude, aucun effet sur l'activité motrice n'a été observé.
L'administration d'inhibiteurs du CYP3A4 comme par ex. le kétoconazole et l'érythromycine, ou d'inhibiteurs du CYP2D6 comme la quinidine en même temps que le donépézil peut inhiber in vitro le métabolisme de ce dernier. Dans une étude sur des volontaires sains, le kétoconazole a induit une augmentation d'environ 30% des concentrations moyennes de donépézil. Cette augmentation n'est probablement pas cliniquement significative. Dans des études in vitro, le donépézil n'a montré aucun signe ou de faibles signes d'inhibition directe du CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives.
Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine et l'alcool pourraient abaisser les taux plasmatiques de donépézil. Comme on ignore l'ampleur de l'inhibition ou de l'induction possible, de telles associations médicamenteuses seront utilisées uniquement avec prudence.
Aucune donnée sur les interactions avec l'acénocoumarol et le phenprocoumone n'est disponible.
Le donépézil a toutefois un potentiel d'interaction avec les médications anticholinergiques et les bloquants neuromusculaires non dépolarisants. Un traitement simultané par des substances telles que la succinylcholine, qui est métabolisée par la cholinestérase, des agonistes cholinergiques ou des bêtabloquants, qui influencent le système de conduction cardiaque, peut majorer leur effet par synergie. Une étude in vitro n'a toutefois mis en évidence que des effets minimes du donépézil sur l'hydrolyse de la succinylcholine.
Dans une étude in vitro, le donépézil n'était pas un substrat de la glycoprotéine P.
Dans une étude menée sur 12 volontaires sains, l'administration répétée de 5 mg de donépézil (à l'état d'équilibre) n'a pas modifié notablement la pharmacocinétique d'une dose unique de 50 mg de thioridazine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'étude clinique contrôlée chez la femme enceinte.
Les expériences conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène, mais une faible toxicité fœtale avec des doses élevées a été observée (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
Durant la grossesse, Donépézil Sandoz ne devrait pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le donépézil passe dans le lait maternel. Il ne faut pas allaiter durant le traitement par le donépézil.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer peut altérer l'aptitude à participer activement à la circulation routière et à utiliser des machines. Par ailleurs, le donépézil peut, particulièrement au début du traitement ou lors d'une augmentation de la dose, provoquer de la fatigue, des vertiges et des crampes musculaires. Le médecin traitant devra évaluer régulièrement la capacité des patients Alzheimer à prendre part activement au trafic routier et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment observés en rapport avec le traitement par Donépézil Sandoz sont: diarrhée, nausées, céphalées ainsi que crampes musculaires, fatigue, vomissements et insomnie. Ces effets indésirables ont le plus souvent été légers et passagers et ont disparu avec la poursuite du traitement sans ajustement de la dose.
Les effets indésirables survenus plus fréquemment que de manière isolée sont répertoriés par classes d'organes et en fonction de leur fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Fréquents: refroidissement.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: anorexie.
Affections psychiatriques
Fréquents: hallucinations, agitation, comportement agressif, rêves anormaux et cauchemars.
Ces effets indésirables ont disparu lors d'une réduction de la dose ou à l'arrêt du traitement.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (10%).
Fréquents: syncopes, vertiges, insomnie, fatigue.
Occasionnels: convulsions.
Rares: symptômes extrapyramidaux.
Très rares: syndrome malin des neuroleptiques.
En examinant les patients présentant des syncopes ou des convulsions, il faut envisager la possibilité d'un bloc cardiaque ou de longues pauses sinusales (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections cardiaques
Occasionnels: bradycardie.
Rares: bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (10%), nausées (11%).
Fréquents: vomissements, troubles gastro-intestinaux.
Occasionnels: hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastro-intestinal.
Affections hépatobiliaires
Rares: dysfonction hépatique y compris hépatite.
Dans les cas de dysfonction hépatique inexpliquée, l'arrêt du donépézil chlorhydrate doit être envisagé.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: incontinence urinaire.
Troubles généraux
Fréquents: douleurs.
Investigations
Occasionnels: faible augmentation de la concentration sérique de créatine kinase musculaire.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquents: accident.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose létale moyenne estimée pour une administration unique de donépézil est de 45 mg/kg chez la souris, de 32 mg/kg chez le rat, ce qui correspond approximativement à environ 225 fois et 160 fois la dose maximale conseillée chez l'être humain (10 mg/jour). En expérimentation animale, les signes toxiques sont dose-dépendants. A des doses toxiques, des symptômes comme mouvements spontanés réduits, position ventrale, marche hésitante, larmoiement, convulsions cloniques, dépression respiratoire, hypersalivation, myosis, fasciculation, abaissement de la température corporelle superficielle ont été observés.
Un surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut provoquer une crise cholinergique caractérisée par des nausées sévères, des vomissements, une hypersalivation, des sueurs, une bradycardie, une hypotension artérielle, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Une faiblesse musculaire croissante est possible, pouvant conduire au décès si les muscles respiratoires sont affectés.
Comme dans tous les cas de surdosage, les mesures générales de première urgence seront mises en oeuvre. Des anticholinergiques tertiaires tels que l'atropine peuvent servir d'antidote en cas de surdosage de donépézil. L'administration de sulfate d'atropine en i.v. en augmentant progressivement la dose jusqu'à l'obtention de l'effet désiré est recommandée.
Des réactions atypiques de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont été observées lors de l'administration concomitante d'autres cholinomimétiques et d'anticholinergiques quaternaires (comme par ex. le glycopyrrolate). On ignore si le donépézil et/ou ses métabolites sont dialysables (par hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Propriétés/Effets

Code ATC:N06DA02
Mécanisme d'action
Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l'acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L'activité inhibitrice du donépézil sur l'acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu'il a sur la butyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
Pharmacodynamie
En tant qu'inhibiteur de l'AChE, le donépézil renforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d'où son utilité thérapeutique. L'enzyme AChE se trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l'activité de l'AChE au niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie du donépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l'être humain qu'au cours d'essais cliniques contrôlés.
Les concentrations plasmatiques de donépézil et les mesures de l'inhibition de l'AChE confirment que les taux de donépézil et les effets pharmacodynamiques sont prévisibles chez les sujets dans les essais cliniques.
Efficacité clinique
Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont montré qu'une fois l'état d'équilibre atteint, une seule administration quotidienne de donépézil 5 mg entraîne une inhibition de l'activité de l'AChE de l'ordre de 63,5%, valeur qui s'élève à 77,3% pour donépézil 10 mg. L'activité de l'AChE était mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration de donépézil. L'inhibition de l'acétylcholinestérase (AChE) provoquée par le donépézil dans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques de donépézil, l'inhibition de l'AChE et les modifications sur l'échelle d'évaluation ADAS-cog (Alzheimer Disease Assessment Scale, Cognitive Subscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAS-cog est sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l'orientation, l'attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entre donépézil (5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d'évaluation d'efficacité primaire que sont l'ADAS-cog (voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l'examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L'analyse des variables d'efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental State Examination) et du CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d'efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l'aggravation des symptômes. Donépézil n'influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d'Alzheimer.

Pharmacocinétique

Absorption
L'administration orale de Donépézil Sandoz entraîne des taux plasmatiques reproductibles. La concentration maximale est atteinte 3 à 4 heures après l'administration. L'augmentation de la concentration plasmatique et de l'AUC est proportionnelle à la dose administrée. La demi-vie terminale est d'environ 70 heures, de sorte que l'administration d'une dose par jour permet d'atteindre progressivement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre, environ 2 à 3 semaines après le début du traitement. Une fois l'état d'équilibre atteint, la concentration plasmatique du donépézil et, par conséquent, son activité pharmacodynamique ne subissent plus que d'infimes variations. La concentration maximale moyenne est de 34,1 ng/ml pour la dose de 5 mg et de 60,5 ng/ml pour la dose de 10 mg.
L'absorption du donépézil n'est pas influencée par la prise d'aliments ni par le moment de la prise du médicament (matin ou soir).
Le donépézil est bien absorbé. Toutefois, la biodisponibilité orale absolue des comprimés pelliculés de Donépézil Sandoz n'est pas connue.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 12 l/kg. Le donépézil est lié à 96% environ aux protéines plasmatiques humaines (principalement l'albumine (env. 75%) et la glycoprotéine acide alpha-1 (env. 21%), à des concentrations allant de 2 à 1000 ng/ml). La distribution du donépézil dans les divers tissus de l'organisme n'a pas été étudiée de manière exhaustive. Dans une étude menée sur des sujets sains masculins volontaires, 240 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg de donépézil marqué au carbone 14, 28% de la radioactivité n'étaient pas retrouvés, ce qui laisse présumer que le donépézil et/ou ses métabolites restent dans l'organisme pendant plus de 10 jours.
Le rapport moyen des concentrations entre le liquide céphalo-rachidien et le plasma est de 15,7%.
Métabolisme et élimination
Le donépézil subit un métabolisme hépatique et la principale voie d'élimination, tant de la substance initiale que de ses métabolites, est rénale. En effet, 79% de la dose récupérée a été retrouvée dans les urines et les 21% restants dans les fèces. De plus, la substance initiale donépézil est le principal produit d'élimination dans l'urine. Les principaux métabolites du donépézil sont les métabolites suivants: M1 et M2 (par O-désalkylation et hydroxylation), M11 et M12 (par glucuronisation de M1 et M2), M4 (par hydrolyse) et M6 (par N-oxydation).
Rien n'indique une circulation entéro-hépatique du donépézil et/ou de l'un de ses métabolites. Les concentrations plasmatiques du donépézil déclinent avec une demi-vie d'environ 70 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez le patient âgé atteint de la maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques moyennes de donépézil et les valeurs moyennes de l'élimination plasmatique (déterminées lors du monitoring thérapeutique) sont comparables à celles des volontaires sains jeunes.
Atteinte rénale
Après administration d'une dose unique et de doses multiples, la clairance de donépézil ne subit pas de modification chez l'insuffisant rénal; une adaptation posologique n'est donc pas nécessaire.
Atteinte hépatique
Après administration d'une dose unique, la clairance de donépézil est réduite d'environ 20% chez le porteur d'une cirrhose alcoolique stable (ALAT, ASAT: normal à environ 4 fois la valeur supérieure de la norme), par rapport au patient ayant une fonction hépatique intacte. Chez les femmes atteintes de cirrhose hépatique stable (Child Pugh A et B), un doublement de l'AUC du donépézil a été observé. Un ajustement de la dose initiale (5 mg) n'est pas nécessaire. Une augmentation éventuelle de la dose à 10 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi») nécessite une surveillance particulièrement stricte. Donépézil Sandoz ne doit pas être administré aux patients souffrant de cirrhose hépatique décompensée (Child Pugh C).
Sexe, appartenance ethnique, nicotine
Ni le sexe, ni l'appartenance ethnique, ni des antécédents de tabagisme n'ont une influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique du donépézil.

Données précliniques

Le donépézil n'a pas montré d'action mutagène dans les tests de mutation sur des cellules de bactéries et de mammifères. Des effets clastogènes isolés ont été observés in vitro à des concentrations déjà toxiques pour les cellules et supérieures à 3000 fois les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre. Dans un modèle de micronoyau de souris, aucun effet clastogène ou autre effet génotoxique n'a été constaté in vivo. Les études de cancérogénicité de longue durée n'ont mis en évidence aucun potentiel oncogène chez le rat et la souris.
Des études tératologiques conduites sur des femelles de rats gravides avec une dose de donépézil environ 80 fois plus forte que la dose normale chez l'être humain, ainsi que sur des lapines avec une dose 50 fois plus forte, n'ont fourni aucun signe indiquant un éventuel effet potentiel tératogène. Toutefois, un essai conduit sur des femelles de rats gravides auxquelles environ 50 fois la dose prescrite chez l'être humain avait été administrée du 17e jour gestationnel au 20e jour suivant la mise bas, a révélé une légère augmentation du nombre des mort-nés et une diminution du taux de survie jusqu'au 4e jour après la naissance. En revanche, la dose immédiatement inférieure testée (environ 15 fois la dose recommandée chez l'être humain) n'a entraîné aucun effet de ce genre.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15−25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59416 (Swissmedic).

Présentation

Donépézil Sandoz 5: 28, 50 et 98 comprimés pelliculés. [B]
Donépézil Sandoz 10: 28, 50 et 98 comprimés pelliculés (sécables). [B]

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Décembre 2017.

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