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Information professionnelle sur Anastrozol Orion:Orion Pharma AG
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Anastrozolum.
Excipients
Lactose, excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement du cancer du sein avancé chez la femme ménopausée.

Posologie/Mode d’emploi

Chez l'adulte, la posologie est de 1 mg (= 1 comprimé pelliculé) une fois par jour par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique faible à modérée. Insuffisance hépatique sévère: voir «Mises en garde et précautions».
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale faible à modérée. Insuffisance rénale sévère: voir «Mises en garde et précautions».
Patients âgés
Chez les patientes âgées, la posologie est de 1 mg (= 1 comprimé pelliculé) une fois par jour par voie orale, au cours ou en dehors des repas.
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune indication étudiée pour l'utilisation d'Anastrozol Orion chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Administration orale

Contre-indications

Anastrozol Orion ne doit pas être utilisé lors d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
L'administration d'Anastrozol Orion est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.

Mises en garde et précautions

Ne pas utiliser Anastrozol Orion chez la femme préménopausée, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées dans ce groupe de patientes.
Aucune donnée sur l'emploi d'anastrozole chez les femmes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale grave n'est disponible. C'est pourquoi le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement pesé avant d'instaurer un traitement par anastrozole chez ces patientes.
L'anastrozole réduit le taux d'œstrogène en circulation et peut par conséquent entraîner une diminution de la densité minérale osseuse dont la conséquence possible est un risque accru de fractures. Chez les femmes souffrant d'ostéoporose ou présentant un risque d'ostéoporose, des contrôles ostéodensitométriques de la densité minérale osseuse doivent être faits au début du traitement par Anastrozol Orion ainsi que régulièrement par la suite. On initiera éventuellement un traitement préventif ou curatif de l'ostéoporose, en association avec une surveillance étroite.

Interactions

Effets de l'anastrozole sur d'autres médicaments
In vitro, l'anastrozole inhibe les cytochromes CYP1A2, 2C8/9 et 3A4. Les études cliniques avec la phénazone et la warfarine ont montré que l'anastrozole à la posologie de 1 mg n'inhibe pas de manière
significative le métabolisme de la phénazone et de la warfarine R et S. Ceci indique qu'il est peu probable que l'administration d'anastrozol Orion avec d'autres médicaments entraîne des interactions médicamenteuses cliniquement significatives ayant pour origine les enzymes CYP.
Effets d'autres médicaments sur l'anastrozole
Sur la base des données in vitro, le CYP3A4 est principalement responsable du métabolisme oxydatif et l'UGT1A4 de la glucuroconjugaison de l'anastrozole. L'administration concomitante d'anastrozol Orion avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants de ces enzymes pourrait entraîner une augmentation ou une diminution de l'exposition à l'anastrozole. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine.
La cimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des enzymes CYP n'a pas modifié les concentrations plasmatiques d'anastrozole.
Autres interactions
Une revue de la base de données de tolérance issues des études cliniques n'a révélé aucun signe d'interaction cliniquement significative chez les patientes traités par Anastrozol Orion recevant également d'autres médicaments fréquemment prescrits.
Aucun signe suggérant des interactions avec participation du cytochrome P450 n'a été mis en évidence dans les études cliniques sur l'administration simultanée d'antipyrine ou de cimétidine et d'Anastrozol Orion.
Les données recueillies dans les études cliniques sur les patientes prenant d'autres médicaments fréquemment prescrits en même temps qu'Anastrozol Orion n'ont révélé aucun signe suggérant des interactions cliniques pertinentes.
Les médicaments à base d'estrogènes ne doivent pas être administrés en même temps qu'Anastrozol Orion car ils neutralisent l'effet pharmacologique de ce dernier.
Aucune efficacité supplémentaire n'est prévisible lors de l'utilisation simultanée du tamoxifène et d'Anastrozol Orion.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Anastrozol Orion est contre-indiqué pendant la grossesse.
L'administration orale de doses ≤1,0 mg/kg/jour à des rates gravides et de doses ≤0,2 mg/kg/jour à des lapines gravides n'était pas tératogène. Seuls des effets d'origine pharmacologique ont été observés comme une augmentation du volume placentaire chez la rate ou des avortements chez les lapines.
Des doses d'anastrozole ≥0,02 mg/kg/jour ont été administrées à des rates gravides à partir du 17e jour de gestation jusqu'au 22e jour après la mise à bas. La portée de ces rates avait une survie compromise en raison des effets pharmacologiques de la substance sur la mise à bas. Toutefois, la première génération n'a montré aucun trouble du comportement ni du potentiel de reproduction attribuable au traitement de la mère par anastrozole.
Allaitement
Anastrozol Orion est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'apparition d'asthénie et de somnolence a été observée sous anastrozole. C'est pourquoi la prudence est recommandée lors de la participation au trafic routier ou de la manipulation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études cliniques étaient généralement légers à modérés et n'ont que rarement exigé l'arrêt du traitement. Les effets indésirables majeurs étaient les symptômes d'une carence estrogénique comme les bouffées de chaleur (32,9%) et la sécheresse vaginale (6,8%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Occasionnel: cancer de l'endomètre (0,2%).
Affections du système immunitaire
Fréquent: réactions allergiques.
Rare: réactions anaphylactiques.
Très rare: angio-œdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypercholestérolémie, anorexie, hypercalcémie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: variations de l'humeur (19,3%).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (10,2%).
Fréquent: somnolence, syndrome du canal carpien, troubles sensoriels, paresthésies, perte du
sens du goût, modification du goût.
Affections oculaires
Fréquent: cataracte.
Affections cardiaques et vasculaires
Très fréquent: bouffées de chaleur (32,9%).
Fréquent: thromboses veineuses, événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires d'origine ischémique.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausée (11,1%).
Fréquent: diarrhée, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation des taux de phosphates alcalines, des ALAT et des ASAT.
Occasionnel: augmentation des taux de gamma-GT et de la bilirubine, hépatite.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent: éruptions cutanées (10,8%).
Fréquent: légère chute des cheveux (alopécie).
Occasionnel: urticaire.
Rare: érythème polymorphe, vascularite cutanée, y compris purpura de Schönlein-Henoch.
Très rare: affections des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson) en même temps que éruptions cutanées.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: troubles musculosquelettiques (35,6%), fractures (10,2%), arthralgie (15,1%), raideur articulaire (35,6%), arthrite (16,6%).
Fréquent: douleurs osseuses, myalgie.
Occasionnel: ténosynovite sténosante (doigts à ressort).
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: légère sécheresse vaginale, pertes vaginales, hémorragies vaginales pendant les premières semaines de traitement. Ces hémorragies sont essentiellement apparues chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé après l'arrêt d'autres traitements hormonaux. Elles sont probablement imputables à des modifications du taux d'œstradiol. Si les hémorragies persistent, des examens complémentaires sont indispensables.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: épuisement/fatigue (18,6%), asthénie légère à modérée (18,6%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience clinique lors de surdosage est limitée.
Les études cliniques ont été menées avec diverses posologies. Des doses uniques jusqu'à 60 mg ont été administrées à des sujets sains de sexe masculin, et des doses journalières jusqu'à 10 mg à des femmes ménopausées atteintes de cancer du sein avancé. Ces doses ont été bien tolérées.
Il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement de l'intoxication est donc symptomatique. Lors du traitement des surdosages, rechercher si d'autres médicaments ont été pris en même temps. Provoquer éventuellement des vomissements chez les patientes conscientes. Anastrozole n'étant que faiblement lié aux protéines plasmatiques, une dialyse peut également être efficace. De plus, mettre en oeuvre des mesures générales de soutien telles qu'une bonne surveillance de la patiente et des fonctions vitales.

Propriétés/Effets

Code ATC
L02BG03
Mécanisme d'action
L'anastrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase. Chez la femme ménopausée, l'estradiol est essentiellement formé à partir de l'androstènedione. La transformation de l'androstènedione en estrone a lieu dans les tissus périphériques par l'enzyme aromatase. L'estrone est ensuite à son tour convertie en estradiol. Des méthodes de dosage hautement sensibles ont montré que l'administration d'anastrozole à des femmes ménopausées à la dose journalière de 1 mg permettait une diminution >80% de la concentration d'estradiol. Il a été établi que la réduction du taux d'estradiol circulant peut avoir un effet inhibiteur sur la croissance des cancers du sein chez la femme.
L'anastrozole est dénué de toute activité progestative, androgénique ou estrogénique.
Les doses allant jusqu'à 10 mg/jour d'anastrozole ne modifient pas la sécrétion de cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et pendant une épreuve à l'ATCH. En conséquence, une administration simultanée de corticoïdes n'est pas nécessaire.
Pharmacodynamique
Voir mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Traitement du cancer du sein avancé
L'efficacité d'anastrozole 1 mg dans le traitement de 1re intention du cancer du sein avancé chez les femmes ménopausées a été étudiée dans 2 études contrôlées et comparées au tamoxifène (0027 et 0030). Dans l'étude 0027, les taux de réponse (RC+RP) étaient de 32,9% sous anastrozole et de 32,6% sous tamoxifène; le délai jusqu'à la progression s'élevait à 8,3 mois pour les 2 bras de l'étude. Dans l'étude 0030, les taux de réponse (RC+RP) étaient de 21,1% sous anastrozole et de 17,0% sous tamoxifène; le délai jusqu'à la progression s'élevait à 11,1 mois sous anastrozole et à 5,6 mois sous tamoxifène. Les données sur la survie ne sont actuellement pas disponibles pour ces études.
Une étude menée avec anastrozole à la dose de 1 mg/jour après l'échec d'un traitement par le tamoxifène a montré un taux de réponse clinique (RC/RP entre 10,1% et 10,4%) comparable à celui obtenu avec l'acétate de mégestrol. La survie était significativement plus longue chez les patientes traitées par anastrozole (temps médian jusqu'au décès de 26,7 mois sous anastrozole contre 22,5 mois sous acétate de mégestrol). Aucune différence statistiquement significative n'est apparue entre les traitements pour les paramètres «réponses tumorales objectives» et «délai jusqu'à la progression».

Pharmacocinétique

Absorption
L'anastrozole est rapidement résorbé; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 2 heures après la prise à jeun. La biodisponibilité orale s'élève à 100–104%. L'ingestion d'aliments entraîne une légère diminution de la vitesse à laquelle la concentration plasmatique maximale est atteinte (Cmax= 36 ng/ml après la prise de 1 mg d'anastrozole), sans modifier cependant l'ampleur de la résorption. A la posologie de 1 mg par jour, 7 jours sont nécessaires pour atteindre environ 90–95% de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre.
Distribution
La liaison de l'anastrozole aux protéines est de 40% environ. Le volume de distribution Vdss/F s'élève à environ 90 litres.
Métabolisme
Chez la femme ménopausée, l'anastrozole est largement métabolisé dans le foie. La transformation métabolique s'effectue par N-désalkylation, hydroxylation et glucuronoconjugaison. Le triazole, l'un des principaux métabolites dans le plasma et l'urine, ne possède aucun effet inhibiteur sur l'aromatase.
Les études effectuées sur les microsomes hépatiques humains pernettent de conclure que le CYP3A4 est principalement responsable du métabolisme oxydatif et l'UGT1A4 de la glucuroconjugaison de l'anastrozole.
Les études effectuées sur les hépatocytes humains et sur les microsomes montrent que le turnover de l'anastrozole est très lent. Les iso-enzymes du cytochrome impliquées dans le métabolisme n'ont pas été déterminées.
Élimination
L'anastrozole est éliminé principalement dans l'urine sous forme de métabolites. Moins de 10% d'une dose se retrouvent dans l'urine sous forme inchangée dans les 72 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination de l'anastrozole s'élève à 40–50 heures.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacologie de l'anastrozole est dose-linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La clairance chez les volontaires avec une cirrhose du foie stabilisée se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
La clairance chez les volontaires avec une insuffisance rénale stabilisée se situe dans les limites normales observées chez les volontaires sains.
Patients âgés
La pharmacocinétique de l'anastrozole chez la femme ménopausée est indépendante de l'âge.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Données précliniques

Mutagénicité
L'anastrozole s'est avéré exempt de pouvoir mutagène ou clastogène dans les études de toxicologie génétique.
Carcinogénicité
Une étude d'oncogénicité de 2 ans chez le rat a montré une augmentation de l'incidence chez la femelle des néoplasmes hépatiques et des polypes du stroma utérin et chez le mâle des adénomes thyroïdiens à la dose élevée de 25 mg/kg/jour. L'exposition à laquelle ces modifications sont apparues est environ 100 fois supérieure à l'exposition atteinte en médecine humaine aux doses thérapeutiques. Les modifications citées sont considérées comme cliniquement non pertinentes dans le traitement des patientes par l'anastrozole.
Une étude d'oncogénicité de 2 ans chez la souris a entraîné une induction de tumeurs ovariennes bénignes et un changement de l'incidence des néoplasmes lymphoréticulaires (moins de sarcomes histiocytaires chez les femelles et plus de décès secondaires à des lymphomes). Ces observations sont considérées comme des effets de l'inhibition de l'aromatase spécifiques à la souris, et sans pertinence clinique pour le traitement des patientes par l'anastrozole.
Toxicité sur la reproduction
Voir «Grossesse/Allaitement».
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Toxicité aiguë
Lors d'études sur la toxicité aiguë, la dose létale moyenne chez les rongeurs était supérieure à 100 mg/kg/jour par voie orale, et supérieure à 50 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale. Chez le chien, la dose létale moyenne par voie orale était supérieure à 45 mg/kg/jour lors d'une étude de toxicité aiguë par voie orale.
Toxicité chronique
Les études de toxicité chronique ont été réalisées chez le rat et le chien par administration réitérée. Au cours de ces études de toxicité, le seuil de dose critique à partir duquel une toxicité se manifeste, n'a pas été établi pour l'anastrozole. Les effets qui ont été observés aux doses faibles (1 mg/kg/jour) et moyennes (chien: 3 mg/kg/jour; rat: 5 mg/kg/jour) étaient imputables soit aux propriétés pharmacologiques, soit à l'induction enzymatique de l'anastrozole, et n'étaient associés à aucune modification toxique ou dégénérative.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

60010 (Swissmedic).

Présentation

Anastrozol Orion à 1 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.

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