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Information professionnelle sur Atripla®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
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Composition

Principes actifs: Éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).
Excipients: Excip. pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).

Indications/Possibilités d’emploi

Atripla est indiqué seul ou en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Adultes
La dose recommandée d'Atripla est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
Les comprimés d'Atripla doivent être avalés en entier, avec de l'eau.
Atripla doit être pris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut ainsi entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir «Effets indésirables»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Atripla n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de patients âgés a été évalué au cours des études cliniques avec les principes actifs d'Atripla pour pouvoir déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Atripla à des patients âgés en raison de l'incidence plus importante de diminution de la fonction hépatique ou rénale chez ces patients.
Adaptation posologique
Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) est recommandée lorsque la rifampicine est associée à Atripla chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir «Interactions»).
Insuffisance rénale
Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Atripla (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec Atripla est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Il est important de prendre Atripla régulièrement afin de ne pas oublier une prise. Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une prise d'Atripla, la dose manquée doit être prise immédiatement, mais dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si l'oubli a été remarqué plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose manquée et de prendre leur dose suivante à l'heure habituelle.
Si le traitement avec un des principes actifs d'Atripla doit être arrêté ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
En cas d'arrêt du traitement par Atripla, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et de la possibilité de développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH ainsi que le motif de l'arrêt du traitement doivent être pris en considération.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou des excipients.
Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C) (voir «Pharmacocinétique»).
Atripla ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., l'ergotamine, la dihydroergotamine et le méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur CYP3A4 qui est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par ex., troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir «Interactions»).
Les phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec Atripla en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir «Interactions»).
L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être associés (voir «Interactions»).
Administration aux patients ayant:
·des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
·des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
·des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Les patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent:
·les antiarythmiques des classes IA et III,
·les neuroleptiques, les antidépresseurs,
·certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
·certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
·le cisapride,
·le flécaïnide,
·certains antipaludiques,
·la méthadone (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Mises en garde et précautions

Coadministration d'autres médicaments
·Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Atripla ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·L'association d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).
·La co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que l'on peut s'attendre à une baisse de la concentration plasmatique du velpatasvir et du voxiprévir après la co-administration avec l'éfavirenz, pouvant aboutir à une diminution de l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir «Interactions»).
·Autres agents antirétroviraux: Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
·La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Fonction rénale
Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation posologique pour l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Atripla et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Atripla présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Atripla étant une association de médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Atripla doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Atripla doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Atripla est indiqué ou si une adaptation posologique est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles.
L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Atripla et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Atripla est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Maladie hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir «Pharmacocinétique»). Atripla est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications») et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Atripla doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par Atripla doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique.
Réactions hépatiques: Des cas de défaillance hépatique rapportés post-commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir «Effets indésirables»). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de risque.
Patients coinfectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atripla n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'un ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Atripla chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Atripla doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Atripla. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'Atripla.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés post-commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter immédiatement leur médecin, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir «Effets indésirables»).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir «Effets indésirables»). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci s'améliorent dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Épilepsie
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier des concentrations plasmatiques. Dans une étude d'interaction de médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir «Interactions»). Atripla doit être utilisé avec prudence chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Réactions cutanées
Des exanthèmes légers à modérés ont été rapportés avec les principes actifs individuels d'Atripla. Les exanthèmes associés à l'éfavirenz régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des exanthèmes. Des exanthèmes sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir «Effets indésirables»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par Atripla doit être arrêté chez les patients présentant un exanthème sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions des muqueuses ou de fièvre. Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) est limité. Atripla n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par ex. syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.
Effet de la nourriture
L'administration d'Atripla avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, de préférence au coucher.
Patients à VIH-1 mutant
Atripla ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par des souches du VIH-1 présentant les mutations K65R, M184V/I ou K103N (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Atripla ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration de l'ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effets osseux
Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques à la semaine 144.
Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir «Effets indésirables»). La suspicion d'anomalies osseuses impose la consultation d'un spécialiste.

Interactions

Étant donné qu'Atripla contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Atripla. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir «Pharmacocinétique»).
L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsqu'il est administré en association à d'autres médicaments (par ex., le ritonavir) ou des aliments (par ex., le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les phytomédicaments (par ex., les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. La coadministration avec le millepertuis est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Contre-indications d'utilisation concomitante
(voir aussi «Contre-indications»)
Atripla ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Voriconazole: L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée. Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être associés (voir tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum): La co-administration d'Atripla et de millepertuis ou d'un phytomédicament contenant du millepertuis est contre-indiquée.
Médicaments allongeant l'intervalle QTc: L'utilisation concomitante d'Atripla avec les médicaments suivants (susceptibles d'allonger l'intervalle QTc et de conduire à des torsades de pointes) est contre-indiquée: les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir «Contre-indications»).
Utilisation concomitante non recommandée
(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
Atripla ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'une adaptation posologique ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Atripla ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Atripla ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
Atazanavir/ritonavir: Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec Atripla. Par conséquent, l'association d'atazanavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Didanosine: La coadministration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: La co-administration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et le tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation d'Atripla doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
Si l'association d'Atripla et de substances néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Mises en garde et précautions»).
La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions
Les interactions entre Atripla ou les principes actifs individuels d'Atripla et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les autres médicaments nonantirétroviraux sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour et «q8h» toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1: Interactions entre Atripla ou les principes actifs individuels d'Atripla et d'autres médicaments

Médicament par classe thérapeutique

Effets sur les concentrations de médicament
Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la C
max, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles
(mécanisme)

Recommandation concernant l'association avec Atripla

Anti-infectieux

Antiviraux contre le VIH

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir/
Fumarate de ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)
L'association d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil y compris les troubles rénaux.

L'association d'atazanavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée.
Si Atripla est quand même utilisé avec l'atazanavir/ritonavir, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Atazanavir/Ritonavir/
Éfavirenz
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pris le soir):
ASC: ↔* (↓ 9% à ↑ 10%)
Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 à ↑ 27)
Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 à ↓ 51)

Atazanavir/Ritonavir/Éfavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pris le soir):
ASC: ↔*/** (↓ 10% à ↑ 26%)
Cmax: ↔*/** (↓ 5% à ↑ 26%)
Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 à ↑ 49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait avoir un impact négatif sur l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons historiques.

Atazanavir/Ritonavir/
Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Darunavir/Ritonavir/Éfavirenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
*doses inférieures aux doses recommandées; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées.

Darunavir:
ASC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Éfavirenz:
ASC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(inhibition du CYP3A4)

L'administration d'Atripla en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale du darunavir. Si Atripla doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Atripla. Voir la ligne «Ritonavir» ci-dessous. Une surveillance de la fonction rénale est indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.

Darunavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.)
*dose inférieure à la dose recommandée

Darunavir:
ASC: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée. Aucune interaction n'est attendue car les voies d'élimination sont différentes.

Fosamprénavir/Ritonavir/Éfavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Atripla et le fosamprénavir/
ritonavir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique. Voir la ligne «Ritonavir» ci-dessous.

Fosamprénavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Fosamprénavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Indinavir/Éfavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Indinavir:
ASC: ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1'000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d'éfavirenz q.d.
(induction du CYP3A4)
Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase: voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration d'indinavir avec Atripla. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d'indinavir ne soit pas établie, l'ampleur de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz, un principe actif d'Atripla, et l'indinavir.

Indinavir/Emtricitabine
(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Indinavir/Fumarate de ténofovir disoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Lopinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)
Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de lopinavir/ritonavir avec Atripla. L'association de lopinavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée. Si Atripla est quand même utilisé avec le lopinavir/ritonavir, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Lopinavir/Ritonavir en capsules molles/Éfavirenz

Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant une adaptation posologique du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).

Lopinavir/Ritonavir en comprimés/Éfavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentrations du lopinavir: ↓ 30-40%

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentrations du lopinavir: similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Une adaptation posologique du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration avec l'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir/
Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Ritonavir/Éfavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:
Matin ASC: ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC: ↔
Matin Cmax: ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)
Soir Cmax: ↔
Matin Cmin: ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86)
Soir Cmin: ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50)
Éfavirenz:
ASC: ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46)
(inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n'était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n'y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).

L'association de ritonavir à une dose de 600 mg et d'Atripla n'est pas recommandée. Lors de l'utilisation d'Atripla dans un traitement comportant de faibles doses de ritonavir, la possibilité d'une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.

Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Saquinavir/Ritonavir/
Éfavirenz

Interaction non étudiée. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase: voir ci-dessus la rubrique concernant le ritonavir.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de saquinavir/ritonavir avec Atripla. L'association de saquinavir/ritonavir et d'Atripla n'est pas recommandée. L'utilisation d'Atripla associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n'est pas recommandée.

Saquinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil

Il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec le saquinavir potentialisé par ritonavir.

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Tipranavir/Ritonavir/
Éfavirenz
(750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Bien que l'éfavirenz interagisse avec le système d'enzymes CYP450, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'est survenue. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Lors de l'association de tipranavir et d'Atripla, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Tipranavir/Emtricitabine

Puisque les analogues nucléosidiques n'ont aucun effet significatif sur le système d'enzymes P450, une adaptation posologique en cas de co-administration de tipranavir avec emtricitabine n'est pas recommandée.

Tipranavir/Fumarate de ténofovir disoproxil

Aucune interaction n'a été observée lors de l'association du fumarate de ténofovir disoproxil et du tipranavir.

Antagoniste du CCR5

Maraviroc/Éfavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:
ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d'éfavirenz n'ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.

Lors de co-administration avec Atripla et sans fort inhibiteur du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour.

Maraviroc/Fumarate de ténofovir disoproxil
(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Maraviroc:
ASC12h: ↔
Cmax: ↔
Les concentrations de ténofovir n'ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.

Maraviroc/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Inhibiteur de l'intégrase (transfert de brin)

Raltégravir/Éfavirenz
(400 mg en dose unique/-)

Raltégravir:
ASC: ↓ 36%
C12h: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induction de l'UGT1A1)

Atripla et le raltégravir peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Raltégravir/Fumarate de ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./-)

Raltégravir:
ASC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(mécanisme d'interaction inconnu)
Ténofovir:
ASC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%

Raltégravir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

INTIs et INNTIs

INTIs/Éfavirenz

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination.

En raison de la similitude entre la lamivudine et l'emtricitabine, un principe actif d'Atripla, Atripla ne doit pas être co-administré avec la lamivudine (voir «Mises en garde et précautions»).

INNTIs/Éfavirenz

Interaction non étudiée.

Étant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, l'association d'Atripla et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.

Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil

La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est à dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

La coadministration d'Atripla et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Didanosine/Éfavirenz

Interaction non étudiée.

Didanosine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Antiviraux contre le VHC

Bocéprévir/Éfavirenz
(800 mg q8h/600 mg q.d.)

Bocéprévir:
ASC: ↔ 19%*
Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Éfavirenz:
ASC: ↔ 20%
Cmax: ↔ 11%
(induction du CYP3A - effet sur le bocéprévir)
*0-8 heures

Les concentrations plasmatiques minimales de bocéprévir ont été diminuées en cas de co-administration avec l'éfavirenz, un principe actif d'Atripla. Le résultat clinique de cette diminution n'a pas été étudié directement.

Bocéprévir/
Fumarate de ténofovir disoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Bocéprévir:
ASC: ↑ 8%*
Cmax: ↑ 5%
Cmin: ↑ 8%
Tenofovir:
ASC: ↑ 5%
Cmax: ↑ 32%
*0-8 heures

 

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Lédipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)
Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)
Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123)
Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)
Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)

L'adaptation de la dose n'est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/
Fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67)
GS-3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
ASC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43)
Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)
Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94)
Cmax: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104)
Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143)

Il convient de prendre en compte le fait que les concentrations plasmatiques de velpatasvir et de voxilaprévir diminuent par la coadministration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La coadministration d'Atripla et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir
(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Interaction uniquement étudiée avec le sofosbuvir/velpatasvir.
Attendu:

Voxilaprévir: ↓

Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)
GS-3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)
Cmin: ↔

L'Atripla et le sofosbuvir peuvent être combinés sans adaptation de la dose.

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)2

Lédipasvir:
ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)
Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84)
Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)
Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.
S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)2

Lédipasvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)
Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25)
GS-3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59)
Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74)
Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.
S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Siméprévir/Éfavirenz
(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Siméprévir:
ASC: ↓ 71% (↓ 67 à ↓ 74)
Cmax: ↓ 51% (↓ 46 à ↓ 56)
Cmin: ↓ 91% (↓ 88 à ↓ 92)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
L'absence d'effet (↔) correspond à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20% ou à une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25%.
(induction du CYP3A4)

L'administration concomitante de siméprévir avec l'éfavirenz, un principe actif d'Atripla, a entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, pouvant aboutir à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. La co-administration du siméprévir avec Atripla n'est pas recommandée.

Antibiotiques

Clarithromycine/Éfavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycine:
ASC: ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)
Métabolite 14hydroxy-clarithromycine:
ASC: ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un exanthème s'est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n'est pas connue.
Un traitement alternatif à la clarithromycine (par ex. azithromycine) peut être envisagé. D'autres antibiotiques macrolides, comme l'érythromycine, n'ont pas été étudiés en association avec Atripla.

Clarithromycine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Clarithromycine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Antibiotiques antimycobactériens

Rifabutine/Éfavirenz
(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutine:
ASC: ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1)
(induction du CYP3A4)

La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec Atripla. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Atripla. L'effet clinique de cette adaptation posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors d'une coadministration d'Atripla et de rifabutine il faut surveiller la tolérance et la réponse virologique individuelles.

Rifabutine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Rifabutine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Rifampicine/Éfavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Éfavirenz:
ASC: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas de prise concomitante d'Atripla avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cette adaptation posologique n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'adaptation posologique il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. Aucune adaptation posologique de rifampicine n'est recommandée lors de l'association avec Atripla.

Rifampicine/Fumarate de ténofovir disoproxil
(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Rifampicine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Rifampicine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Agents antifongiques

Itraconazole/Éfavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazole:
ASC: ↓ 39% (↓ 21 à ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (↓ 20 à ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (↓ 27 à ↓ 58)
(diminution des concentrations d'itraconazole: induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
ASC: ↓ 37% (↓ 14 à ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (↓ 12 à ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (↓ 18 à ↓ 60)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole utilisé en association avec Atripla, un autre traitement antifongique devra être envisagé.

Itraconazole/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Itraconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Posaconazole/Éfavirenz
(400 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Posaconazole:
ASC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(induction de l'UDP-G)

L'utilisation concomitante de posaconazole et d'Atripla doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur le risque.

Posaconazole/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Posaconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Voriconazole/Éfavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazole:
ASC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Éfavirenz:
ASC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
(inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)
L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Atripla étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Atripla ne doivent pas être associés.

Voriconazole/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Voriconazole/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Antipaludiques

Artéméther/Luméfantrine/
Éfavirenz
(80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Artéméther:
ASC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21%
Dihydroartémisinine (métabolite actif):
ASC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38%
Luméfantrine:
ASC: ↓ 21%
Cmax: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(induction du CYP3A4)

Étant donné que la diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique, la prudence est recommandée lorsqu'Atripla et les comprimés d'artéméther/de luméfantrine sont coadministrés.

Artéméther/Luméfantrine/
Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Artéméther/Luméfantrine/
Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Éfavirenz
(250/100 mg en dose unique/600 mg q.d.)

Atovaquone:
ASC: ↓ 75% (↓ 62 à ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (↓ 20 à ↓ 61)
Proguanil:
ASC: ↓ 43% (↓ 7 à ↓ 65)
Cmax: ↔

L'utilisation concomitante d'atovaquone/
proguanil avec Atripla doit être évitée.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Anticonvulsivants

Carbamazépine/Éfavirenz
(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazépine:
ASC: ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)
Éfavirenz:
ASC: ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)
(diminution des concentrations de carbamazépine: induction du CYP3A4; diminution des concentrations d'éfavirenz: induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
L'association de posologies plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée.

Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation d'Atripla avec la carbamazépine. Un autre traitement anticonvulsivant devra être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.

Carbamazépine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Carbamazépine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450

Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450, s'ils sont associés à l'éfavirenz.

Lorsque Atripla est associé à un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués.

Vigabatrine/Éfavirenz
Gabapentine/Éfavirenz

Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz.

Atripla et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être associés sans adaptation posologique.

Vigabatrine/Emtricitabine
Gabapentine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Vigabatrine/Fumarate de ténofovir disoproxil
Gabapentine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Anticoagulants

Warfarine/Éfavirenz
Acénocoumarol/Éfavirenz

Interaction non étudiée. L'éfavirenz est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol.

Une adaptation posologique de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co-administration avec Atripla.

Antidépresseurs

Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

Sertraline/Éfavirenz
(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertraline:
ASC: ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)
Cmin: ↔
(induction du CYP3A4)

En cas de co-administration avec Atripla, l'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique.

Sertraline/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Sertraline/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Paroxétine/Éfavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxétine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Atripla et la paroxétine peuvent être associés sans adaptation posologique.

Paroxétine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Paroxétine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Fluoxétine/Éfavirenz

Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine.

Atripla et la fluoxétine peuvent être associés sans adaptation posologique.

Fluoxétine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Fluoxétine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine

Bupropion/Éfavirenz
[150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg q.d.]

Bupropion:
ASC: ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47)
Hydroxybupropion:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80)
(induction du CYP2B6)

Une augmentation de la posologie du bupropion doit être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Bupropion/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Bupropion/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Agents cardiovasculaires

Inhibiteurs des canaux calciques

Diltiazem/Éfavirenz
(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:
ASC: ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75)
Desacetyl diltiazem:
ASC: ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75)
Nmonodesmethyl diltiazem:
ASC: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
Éfavirenz:
ASC: ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Une adaptation posologique du diltiazem en cas d'association avec Atripla doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle du diltiazem).

Diltiazem/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Diltiazem/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine

Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenz est associé à un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur des canaux calciques.

Une adaptation posologique des inhibiteurs des canaux calciques en cas d'association avec Atripla doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle de l'inhibiteur des canaux calciques).

Hypolipémiants

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

Atorvastatine/Éfavirenz
(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatine:
ASC: ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)
2hydroxy atorvastatine:
ASC: ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)
4hydroxy atorvastatine:
ASC: ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active totale:
ASC: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Atripla (voir l'information professionnelle de l'atorvastatine).

Atorvastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Atorvastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Pravastatine/Éfavirenz
(40 q.d./600 q.d.)

Pravastatine:
ASC: ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Atripla (voir l'information professionnelle de la pravastatine).

Pravastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Pravastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Simvastatine/Éfavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatine:
ASC: ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79)
Simvastatine sous forme acide:
ASC: ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase sous forme active:
ASC: ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78)
(induction du CYP3A4)
L'association de l'éfavirenz et de l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des adaptations posologiques de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Atripla (voir l'information professionnelle de la simvastatine).

Simvastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Simvastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Rosuvastatine/Éfavirenz

Interaction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue.

Atripla et la rosuvastatine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

Rosuvastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Rosuvastatine/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Contraceptifs hormonaux

En prise orale:
Ethinyloestradiol+Norgestimate/
Éfavirenz
(0,035 mg+0,25 mg q.d./
600 mg q.d.)

Ethinyloestradiol:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25)
Norelgestromine (métabolite actif):
ASC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90)
(induction du métabolisme)
Éfavirenz: aucune interaction cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets n'est pas connue.

Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/Allaitement»).

Ethinyloestradiol/Fumarate de ténofovir disoproxil
(-/300 mg q.d.)

Ethinyloestradiol:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Norgestimate/Ethinyloestradiol/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Injectable:
Acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA)/Éfavirenz
(150 mg de DMPA en dose unique IM)

Dans une étude d'interaction médicamenteuse de 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'a été mise en évidence entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et ceux ne bénéficiant d'aucun traitement antirétroviral. D'autres investigateurs ont observés des résultats similaires, bien que les concentrations plasmatiques du MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de la progestérone chez les sujets recevant de l'éfavirenz et du DMPA étaient restées faibles, ce qui était compatible avec la suppression de l'ovulation.

Étant donné le peu d'informations disponibles, il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/Allaitement»).

DMPA/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

DMPA/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Implant:
Étonogestrel/Éfavirenz

Interaction non étudiée. Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés post-commercialisation.

Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse/Allaitement»).

Étonogestrel/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Étonogestrel/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Immunosuppresseurs

Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Éfavirenz

Interaction non étudiée.
↓ de l'exposition à l'immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4).
On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz.

Une adaptation posologique de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec Atripla.

Tacrolimus/Emtricitabine/
Fumarate de ténofovir disoproxil
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/
300 mg q.d.)

Tacrolimus:
ASC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Fumarate de ténofovir disoproxil:
ASC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

Opiacés

Méthadone/Éfavirenz
(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Méthadone:
ASC: ↓ 52% (↓ 33 à ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (↓ 25 à ↓ 59)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, l'association d'éfavirenz et de méthadone a conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.

L'administration concomitante avec Atripla doit étre évitée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir «Contre-indications»).

Méthadone/Fumarate de ténofovir disoproxil
(40-110 mg q.d./300 mg q.d.)

Méthadone:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Méthadone/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Phytomédicaments

Millepertuis (Hypericum perforatum)/Éfavirenz

Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant les médicaments et/ou de protéines de transport.

L'association d'Atripla et de millepertuis est contre-indiquée. Si le traitement d'un patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations plasmatiques d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Millepertuis (Hypericum perforatum)/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Millepertuis (Hypericum perforatum)/Fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

1 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
2 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
Études conduites avec d'autres médicaments:
Éfavirenz:
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'éfavirenz et des substances suivantes: azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxide d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction de l'éfavirenz avec d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole, n'a pas été étudié.
Emtricitabine:
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et de stavudine, zidovudine ou famciclovir.
Ténofovir disoproxil:
De même, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, de nelfinavir ou de ribavirine.
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Atripla et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration avec Atripla.

Grossesse/Allaitement

Atripla ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (c'est-à-dire s'il n'existe pas d'autres options thérapeutiques appropriées).
Femmes en âge de procréer
Les femmes traitées par Atripla doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal) pendant le traitement par Atripla. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Atripla. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par Atripla.
Grossesse
Éfavirenz: Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant. La fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1'000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir «Données précliniques»).
Emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil: Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Atripla ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.
Allaitement
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison à la fois du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'apparition d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement maternel doit être déconseillé aux femmes qui reçoivent Atripla.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes ils doivent renoncer à entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables de l'association fixe Atripla est basée sur l'expérience suivante:
·une étude clinique sur 48 semaines avec Atripla
·une étude clinique au cours de laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont été associés
·les études cliniques et l'expérience post-commercialisation des principes actifs individuels d'Atripla.
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), indéterminés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables observés lors des études cliniques avec Atripla
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée sur 48 semaines chez des patients infectés par le VIH, les patients ont soit changé leur traitement pour Atripla (n = 203), soit continué leur traitement antirétroviral original (n = 97). Atripla a été pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, et rapportés chez des patients sous Atripla dans l'étude AI266073, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Tous les effets indésirables possiblement ou probablement liés à Atripla et rapportés dans l'étude AI266073 (sur 48 semaines)

 

Atripla
(n = 203)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Anorexie

Occasionnels

Redistribution des graisses, hypertriglycéridémie, perte de poids, augmentation de l'appétit

Troubles psychiatriques

Fréquents

Cauchemars, dépression, humeur dépressive, anxiété, insomnie, altérations de l'humeur, rêves anormaux, troubles du sommeil

Occasionnels

Confusion mentale, désorientation, changements de la personnalité, fluctuations de l'humeur, diminution de la libido

Système nerveux

Très fréquents

Sensations vertigineuses (10,8%)

Fréquents

Somnolence, céphalées

Occasionnels

Discours incoherent

Troubles oculaires

Occasionnels

Vision trouble, altération de la profondeur du champ de vision

Oreille et conduit auditif

Occasionnels

Vertiges

Troubles vasculaires

Fréquents

Bouffées de chaleur

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents

Diarrhée, nausées

Occasionnels

Pancréatite aiguë, vomissements, paresthésie buccale, hypoesthésie buccale, flatulence, sécheresse buccale

Troubles hépato-biliaires

Occasionnels

Hépatite aiguë

Troubles cutanés

Fréquents

Exanthème, sueurs nocturnes

Occasionnels

Prurit

Troubles musculosquelettiques

Occasionnels

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents

Augmentation de la créatinine

Organes de reproduction et sein

Occasionnels

Augmentation de la taille des seins

Troubles généraux

Fréquents

Fatigue, augmentation de l'énergie

Occasionnels

Sensation anormale, excitation, frissons

Effets indésirables observés lors des études cliniques avec éfavirenz + emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Expérience clinique»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Truvada plus éfavirenz).
Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux.
Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, est présentée dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.
Tableau 3: Sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés (éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil), rapportés dans l'étude clinique GS-01-934 réalisée sur 144 semaines

 

Éfavirenz+Emtricitabine+Fumarate de ténofovir disoproxil
(n = 257)

Circulation sanguine et lymphatique

Occasionnels

Neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit

Occasionnels

Hypertriglycéridémie, anorexie

Troubles psychiatriques

Très fréquents

Rêves anormaux (17%)

Fréquents

Cauchemars, dépression, insomnie, troubles du sommeil, humeur euphorique

Occasionnels

Réaction paranoïaque, agitation psychomotrice, délire, confusion mentale, anxiété, comportement agressif, nervosité, désorientation

Système nerveux

Très fréquents

Sensations vertigineuses (25%)

Fréquents

Somnolence, stupeur, léthargie, céphalées, troubles de la concentration

Occasionnels

Amnésie, ataxie, troubles de l'équilibre, dysgueusie

Troubles oculaires

Occasionnels

Vision trouble

Oreille et conduit auditif

Fréquents

Vertiges

Troubles vasculaires

Fréquents

Bouffées de chaleur

Organes respiratoires

Occasionnels

Dyspnée

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents

Nausées (18%)

Fréquents

Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence, distension abdominale, sécheresse buccale

Occasionnels

Dyspepsie

Troubles cutanés

Très fréquents

Exanthème (11%)

Fréquents

Prurit, hyperpigmentation de la peau, dermatite

Occasionnels

Urticaire, sécheresse de la peau, eczéma

Troubles généraux

Fréquents

Fatigue, fièvre

Occasionnels

Asthénie, sensation d'ébriété

Enzymes hépatiques: Dans l'étude clinique GS-01-934, des élévations d'aspartate aminotransférase (ASAT >5 fois la limite supérieure de la normale) et d'alanine aminotransférase (ALAT >5 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez, respectivement, 3% et 2% des patients traités par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 257) et chez 3% et 3% des patients traités par l'éfavirenz et l'association fixe zidovudine/lamivudine (n = 254).
Effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Atripla
Les effets indésirables les plus significatifs rapportés dans les études cliniques avec l'éfavirenz sont les exanthèmes et les symptômes affectant le système nerveux. L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
Des troubles urinaires et rénaux ont été rapportés post-commercialisation avec le fumarate de ténofovir disoproxil, incluant défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), nécrose tubulaire aiguë et diabète insipide néphrogénique.
Défaillance hépatique avec l'éfavirenz: Des cas de défaillance hépatique, rapportés post-commercialisation, y compris des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, ont parfois présenté une évolution fulminante, avec dans quelques cas une progression vers une transplantation ou le décès.
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec chacun des principes actifs individuels d'Atripla dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4: Effets indésirables associés aux principes actifs individuels d'Atripla basés sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

 

Éfavirenz

Emtricitabine

Fumarate de ténofovir disoproxil

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquents

 

Neutropénie

 

Occasionnels

 

Anémie

 

Système immunitaire

Occasionnels

Hypersensibilité

 

 

Indéterminés*

 

 

Angiœdème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

 

 

Hypophosphatémie (12%)

Fréquents

Hypertriglycéridémie

Hyperglycémie, hypertriglycéridémie

 

Occasionnels

Hypercholestérolémie

 

 

Indéterminés*

 

 

Acidose lactique, hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Fréquents

Dépression (sévère dans 1,6% des cas), anxiété, rêves anormaux, insomnie

Rêves anormaux, insomnie

 

Occasionnels

Tentative de suicide, idée suicidaire, réaction maniaque, réaction paranoïaque, hallucination, euphorie, labilité émotionnelle, confusion, comportement agressif, catatonie

 

 

Indéterminés*

Suicide, psychose, délire, névrose

 

 

Système nerveux

Très fréquents

 

Céphalées (10,2%)

Sensations vertigineuses (28%)

Fréquents

Somnolence, céphalées, troubles de la concentration, sensations vertigineuses

Sensations vertigineuses

 

Occasionnels

Convulsions, amnésie, troubles de la pensée, ataxie, troubles de la coordination, agitation

 

 

Indéterminés*

Troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, tremblements

 

 

Troubles oculaires

Occasionnels

Vision trouble

 

 

Oreille et conduit auditif

Occasionnels

Vertiges

 

 

Indéterminés*

Acouphènes

 

 

Affections vasculaires

Indéterminés*

Bouffées vasomotrices

 

 

Organes respiratoires

Indéterminés*

 

 

Dyspnée

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents

 

Diarrhée (14,0%), nausées (10,0%)

Diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)

Fréquents

Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées

Élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, élévation de la lipase sérique, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie

Flatulence

Occasionnels

Pancréatite aiguë

 

 

Indéterminés*

 

 

Pancréatite, élévation de l'amylase sérique, douleurs abdominales

Troubles hépato-biliaires

Fréquents

Élevation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation des taux de gamma-glutamyltransférase (GGT)

Élévation des taux sériques d'ASAT et/ou élévation des taux sériques d'ALAT, hyperbilirubinémie

 

Occasionnels

Hépatite aiguë

 

 

Indéterminés*

Défaillance hépatique

 

Hépatite, élévation des taux de transaminases, stéatose hépatique

Troubles cutanés

Très fréquents

Exanthème (11,6%, tous les grades 18%)

 

 

Fréquents

Prurit

Réactions allergiques, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculo-papuleux, exanthèmes, prurit, urticaire, hyperpigmentation de la peau

 

Occasionnels

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, exanthème sévère (<1%)

 

 

Indéterminés*

Dermatite photo-allergique

 

Exanthèmes

Troubles musculosquelettiques

Très fréquents

 

Élévation de la créatine kinase (10,2%)

 

Indéterminés*

 

 

Rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Indéterminés*

 

 

Défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris le syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, protéinurie, polyurie

Organes de reproduction et sein

Occasionnels

Gynécomastie

 

 

Troubles généraux

Fréquents

Fatigue

Douleur, asthénie

 

Indéterminés*

 

 

Asthénie

* Ces effets indésirables ont été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation et leur fréquence est indéterminée.
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Symptômes psychiatriques avec l'éfavirenz: Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques semblent présenter un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves avec une fréquence des effets comprise entre 0,3% pour les réactions maniaques et 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires.
Symptômes affectant le système nerveux avec l'éfavirenz: Dans les études cliniques contrôlées, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19,4% des patients du bras éfavirenz contre 9,0% des patients du bras contrôle. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz et chez 1,3% des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont interrompu leur traitement en raison de symptômes affectant le système nerveux.
Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ces symptômes affectant le système nerveux peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique»). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'analyse des données d'une étude clinique sur le long terme (médiane de suivi: 180 semaines, 102 semaines, et 76 semaines pour les patients traités par éfavirenz + zidovudine + lamivudine, par éfavirenz + indinavir, et par indinavir + zidovudine + lamivudine, respectivement) a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par éfavirenz étaient généralement semblables à celles du bras contrôle.
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Exanthèmes avec l'éfavirenz: Les exanthèmes sont généralement de type maculo-papuleux d'intensité légère à modérée, apparaissant lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces exanthèmes disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques, 1,7% des patients traités par éfavirenz ont interrompu le traitement en raison de la survenue d'exanthèmes. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'exanthème. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l'éfavirenz.
Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTIs est limité. Dix-neuf patients ayant interrompu leur traitement par la névirapine en raison d'exanthème ont été traités par l'éfavirenz. Neuf de ces patients ont développé un exanthème léger à modéré pendant leur traitement par l'éfavirenz et deux patients ont interrompu le traitement par l'éfavirenz pour cause d'exanthème.
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Tubulopathie rénale proximale avec le fumarate de ténofovir disoproxil: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Anomalies des valeurs de laboratoire:
Amylase avec l'éfavirenz: Lors d'études cliniques, des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique >1,5 la limite supérieure de la normale ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe contrôle. La signification clinique des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.
Interaction dans les tests pour cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des volontaires non infectés et des patients infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.

Surdosage

Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AR06
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un inhibiteur spécifique non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo. Dans cette étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important ont été étudiés. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'Éfavirenz pendant 14 jours, la Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observée. En raison de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% sont respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir «Interactions»).
Activité antivirale in vitro: L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité souche-spécifique contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.
Résistance: La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et a entraîné des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la transcriptase inverse du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des mutations de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la mutation K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur l'enzyme cible et des mécanismes d'action différents. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et d'une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Atripla doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Les souches virales présentant les mutations K65R ou M184V/I restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Cependant, au cours d'une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil étaient utilisés en monopréparations (ou, de la semaine 96 à la semaine 144, sous forme d'éfavirenz et d'une association fixe d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil (Truvada)), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH confirmé >400 copies/ml à la semaine 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement (voir «Expérience clinique»). Résultats à 144 semaines:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison. Le tableau 5 résume le développement de mutations de résistance.
Tableau 5: Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines

 

Éfavirenz +
emtricitabine +

fumarate de ténofovir disoproxil

(N = 244)

Éfavirenz +
lamivudine/

zidovudine

(N = 243)

Analyse des résistances jusqu'à la semaine 144

19

31

Génotypages sous traitement

19

(100%)

29

(100%)

Résistances à l'éfavirenz1

13

(68%)

21

(72%)

K103N

8

(42%)

18*

(62%)

K101E

3

(16%)

3

(10%)

G190A/S

2

(10,5%)

4

(14%)

Y188C/H

1

(5%)

2

(7%)

V108I

1

(5%)

1

(3%)

P225H

0

 

2

(7%)

M184V/I

2

(10,5%)

10*

(34,5%)

K65R

0

 

0

 

K70E

0

 

0

 

TAMs2

0

 

2

(7%)

* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine.
1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).
2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).
Veuillez consulter l'information professionnelle des principes actifs individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.

Expérience clinique
Dans une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur traitement avec Atripla pris à jeun, dans une phase ouverte d'extension de l'étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par Atripla: 160 d'entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous Atripla le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quelque soit le groupe de traitement initial. Chez 91% des patients les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées <50 copies/ml et chez 97% elles sont restées <400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par Atripla (analyse en intention de traiter (ITT, intention to treat), donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude ouverte randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité d'Atripla à celle d'un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Atripla a été administré à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois principes actifs d'Atripla, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par Atripla. Les patients devaient soit changer pour un traitement par Atripla (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données recueillies à 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour Atripla (voir tableau 6).
Tableau 6: Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle Atripla était administré à des patients virologiquement contrôlés sous ART

 

Groupe de traitement

 

Critère

Atripla (N = 203)
n/N (%)

Conservation du traitement original (N = 97)
n/N (%)

Différence entre Atripla et le traitement original (IC 95%)

Patients ayant un ARN-VIH-1<50 copies/ml

Répondeurs (TLOVR)

87,2%

84,5%

2,6% (-5,9% à 11,1%)

RVP (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% à 25,6%)

M=Exclus

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% à 6,7%)

M=Echec

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% à 9,3%)

Patients ayant un ARN-VIH-1<200 copies/ml

Répondeurs (TLOVR)

89,2%

87,6%

1,1% (-6,7% à 8,8%)

RVP (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% à 2,2%)

M=Exclus

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% à 4,2%)

M=Echec

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% à 7,9%)

Répondeurs (TLOVR): Analyse de répondeur d'après l'algorithme de Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique (TLOVR, Time to Loss Of Virologic Response)
RVP (KM): Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM)
M: Données Manquantes
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH a été déterminée avec les monopréparations. La bioéquivalence de 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des volontaires sains à jeun au cours de l'étude GS-US-177-0105 (voir tableau 7), comparant la prise unique d'un comprimé pelliculé d'Atripla et la prise concomitante des monopréparations.
Tableau 7: Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105

 

Éfavirenz
(n = 45)

Emtricitabine
(n = 45)

Fumarate de ténofovir disoproxil
(n = 45)

Paramètre

Test

Référence

GMR (%)
(IC 90%)

Test

Référence

GMR (%)
(IC 90%)

Test

Référence

GMR (%)
(IC 90%)

Cmax (ng/ml)

2'264,3 (26,8)

2'308,6 (30,3)

98,79 (92,28, 105,76)

2'130,6 (25,3)

2'384,4 (20,4)

88,84 (84,02, 93,94)

325,1 (34,2)

352,9 (29,6)

91,46 (84,64, 98,83)

ASC0-last (ng∙h/ml)

125'623,6 (25,7)

132'795,7 (27,0)

95,84 (90,73, 101,23)

10'682,6 (18,1)

10'874,4 (14,9)

97,98 (94,90, 101,16)

1'948,8 (32,9)

1'969,0 (32,8)

99,29 (91,02, 108,32)

ASCinf (ng∙h/ml)

146'074,9 (33,1)

155'518,6 (34,6)

95,87 (89,63, 102,55)

10'854,9 (17,9)

11'054,3 (14,9)

97,96 (94,86, 101,16)

2'314,0 (29,2)

2'319,4 (30,3)

100,45 (93,22, 108,23)

T½
(h)

180,6 (45,3)

182,5 (38,3)

 

14,5 (53,8)

14,6
(47,8)

 

18,9 (20,8)

17,8
(22,6)

 

Test: comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence: dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR=geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques); IC=intervalle de confiance
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la moyenne de Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax atteintes 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
Effet de la nourriture: Atripla n'a pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Atripla à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et, par conséquent, la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99%), principalement à l'albumine.
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique, approximativement de 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir est approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.
Métabolisme
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que l'éfavirenz inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique de l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cet effet sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination terminale plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir «Interactions», Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-administration n'est pas clairement défini.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la metabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Elimination
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir aussi les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Age, sexe et origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec Atripla chez les nourrissons et les enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgées (de plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, ces groupes de patients ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil après coadministration des monopréparations ou après administration d'Atripla n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
Atripla n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Ces patients nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique d'Atripla n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Atripla doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Atripla ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Atripla n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; une adaptation posologique du fumarate de ténofovir disoproxil n'est donc pas nécessaire chez ces patients.

Données précliniques

Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ à un an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
Mutagénicité et carcinogénicité
L'éfavirenz et l'emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel carcinogène lors des études de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
Toxicité sur les fonctions de reproduction
Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophthalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus et une microphthalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement menées avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Numéro d’autorisation

60011 (Swissmedic)

Présentation

Atripla, comprimés pelliculés: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Juillet 2018.

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