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Composition

Principe actif: Acidum folinicum (ut Calcii folinas).
Excipients
Solution injectable: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en flacons perforable avec 30 mg ou 100 mg de principe actif en concentration de 10 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Utilisé comme antidote spécifique du méthotrexate, un antagoniste de l’acide folique, pour atténuer la toxicité hématopoïétique ou neutraliser l’effet de ce cytostatique.
En cas de traitement par des fortes doses de méthotrexate, l’administration ultérieure de folinate de calcium («rescue») est absolument indispensable car le cytostatique est utilisé à des doses toxiques dans ces indications.
Le folinate de calcium s’est avéré efficace pour le traitement du cancer colorectal avancé (stade C de Dukes), en association avec du 5-fluoro-uracile (5-FU).

Posologie/Mode d’emploi

Le folinate de calcium peut être administré en injection ou perfusion intraveineuse ou en injection intramusculaire. NE PAS l’administrer par voie intrathécale.
Divers schémas d’utilisation et de posologie sont décrits, de sorte que ceux qui sont mentionnés ci-après ne sont donnés qu’à titre indicatif:
Utilisation comme antidote lors de l’apparition d’effets indésirables du méthotrexate, un antagoniste de l’acide folique.
Lors d’un traitement par le méthotrexate à faible dose (100 mg/m² de surface corporelle)
S’il apparaît des effets secondaires du méthotrexate, il faut entreprendre l’administration dans les meilleurs délais. Etant donné que dans ces cas les patients souffrent souvent d’ulcérations de la muqueuse de la bouche et du tractus gastro-intestinal (diarrhée), la voie parentérale est recommandée dans cette situation, par exemple 6 à 12 mg de l’acide folinique par voie intraveineuse et ensuite plusieurs fois la même dose (au moins 4 fois) à des intervalles de 3 à 6 heures.
Lors d’un traitement par le méthotrexate à dose moyenne et forte
Pour l’utilisation de folinate de calcium comme antidote au traitement d’attaque par le méthotrexate à dose moyenne (0,1–1 g/m² de surface corporelle) et à forte dose (>1 g/m² de surface corporelle), il faut impérativement connaître parfaitement toutes les précautions à respecter dans le cadre de ce traitement.
La dose de méthotrexate à partir de laquelle il faut ensuite administrer le folinate de calcium n’est pas précisément fixée car la tolérance de cet antagoniste de l’acide folique (méthotrexate) dépend de divers facteurs et est donc variable.
La protection par le folinate de calcium est généralement utilisée quand la dose de méthotrexate dépasse 500 mg/m² de surface corporelle; quand la dose de méthotrexate est comprise entre 100 et 500 mg/m² de surface corporelle, il faut considérer la situation au cas par cas. Parmi les divers schémas d’administration préconisés, celui qui est décrit ci-après a souvent fait ses preuves. Pour les recommandations différentes, se référer à la littérature spécialisée.
Début du traitement de sauvetage («rescue»): au plus tard 24 heures après le début de la perfusion de méthotrexate.
Posologie usuelle de folinate de calcium: 6 à 15 mg/m² de surface corporelle toutes les 3 à 6 heures.
Environ 48 heures après le début de la perfusion de méthotrexate, la poursuite de l’administration de folinate de calcium est fonction du taux sérique de méthotrexate. Si la concentration dépasse 1 µmol/l, il faut s’attendre à une accentuation de la toxicité et renforcer l’administration de folinate de calcium.
Durée du «sauvetage» («rescue»): au moins jusqu’à 72 heures après le début de la perfusion de méthotrexate et jusqu’à ce que le taux sérique de méthotrexate ait diminué à des valeurs non toxiques (0,01–0,1 µmol/l). Chez la plupart des patients, ces taux sont observés au bout de 72 heures.
Utilisation en association avec le 5-fluoro-uracile
Le folinate de calcium accentue la toxicité du 5-FU. C’est pourquoi, quand on associe ces deux médicaments pour le traitement palliatif du cancer colorectal évolué, il faut utiliser le 5-FU à une posologie inférieure à la posologie usuelle.
Dans cette situation, le folinate de calcium est généralement administré par voie intraveineuse. Il ne faut pas mélanger les deux substances; elles peuvent être administrées en bolus ou en perfusion continue. Comme le folinate contient du calcium, il ne faut pas en administrer plus de 160 mg par minute par voie intraveineuse.
Dans la littérature, on décrit des doses allant de 60 mg/m²/jour à 500 mg/m²/jour. Pour le cancer colorectal évolué (stade C de Dukes), on peut utiliser les schémas suivants:
Dose faible de folinate de calcium
20 mg/m² de folinate de calcium en injection intraveineuse et immédiatement après 425 mg/m² de fluoro-uracile par voie intraveineuse. Ce traitement est répété tous les jours pendant 5 jours. D’autres cycles de traitement sont possibles, mais il faut toujours respecter des intervalles de 4 à 5 semaines sans traitement.
Dose moyenne de folinate de calcium
200 mg/m² de folinate de calcium en injection intraveineuse et immédiatement après injection intraveineuse de 370 mg/m² de 5-FU. Ce traitement est répété tous les jours pendant 5 jours. D’autres cures ne peuvent être instaurées qu’après la disparition des éventuels troubles gastro-intestinaux, étant donné que des troubles gastro-intestinaux mortels ont été signalés avec un traitement à forte dose (500 mg/m² de folinate de calcium en bolus). Dans tous les cas, la cure suivante ne doit être entreprise au plus tôt qu’après un intervalle de 21 à 28 jours sans traitement.
Posologies particulières
Enfants et adolescents
Comme antidote lors des traitements par le méthotrexate à forte dose, le folinate de calcium est utilisé comme chez l’adulte, à une dose établie en fonction du taux sérique de méthotrexate.
Posologie en cas d’insuffisance rénale
Une insuffisance rénale peut ralentir l’excrétion du méthotrexate. Dans ce cas, il faut administrer le folinate de calcium par voie intraveineuse et augmenter la dose en conséquence ou allonger la durée de la perfusion.
En cas d’insuffisance rénale aiguë
Taux plasmatique de méthotrexate ≥50 µmol/l après 24 heures, ≥5 µmol/l après 48 heures.
Augmentation du taux sérique de créatinine de plus de 100% 24 heures après l’administration de méthotrexate.
150 mg de folinate de calcium par voie intraveineuse toutes les 3 heures jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit <1 µmol/l; ensuite, 15 mg de folinate de calcium toutes les 3 heures jusqu’à ce que le taux de méthotrexate soit <0,05 µmol/l.

Contre-indications

Hypersensibilité au folinate de calcium ou à l‘un des excipients.
Anémie pernicieuse et autres anémies mégaloblastiques dues à une carence en vitamine B12.
Ne pas administrer par voie intrathécale.

Mises en garde et précautions

Il faut impérativement que le médecin connaisse parfaitement ce domaine particulier de la chimiothérapie antinéoplasique et dispose de l’équipement nécessaire pour les examens de contrôle et les mesures de sécurité.
Il faut être particulièrement prudent chez les patients âgés car ils peuvent encourir un risque de toxicité plus élevé.
Le «sauvetage» du méthotrexate («rescue») ne doit être réalisé que par des médecins expérimentés et qui ont la possibilité de déterminer les taux sanguins de méthotrexate. Il faut soigneusement surveiller le taux sérique de méthotrexate afin de déterminer la dose optimale de folinate de calcium et la durée de ce traitement.
Le passage du méthotrexate dans le liquide du «troisième compartiment» (ascite, épanchements) et sa redistribution se déroulent lentement. Il peut en résulter un «effet retard» qui accentue la toxicité du produit, par suite d’un allongement de la phase d’élimination. Cela peut justifier une augmentation de la dose de folinate de calcium et un allongement de la durée du traitement.
Il ne faut pas administrer le folinate de calcium en cas d’anémie d’origine indéterminée (car cela risquerait de masquer une anémie pernicieuse et de permettre son évolution vers des complications neurologiques, même éventuellement myélose funiculaire).
Pour le cancer colorectal évolué, le traitement associant le folinate de calcium et 5-FU ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté dans le domaine de l’oncologie.
Le folinate de calcium doit être administré avant le 5-fluorouracile (voir «Posologie/Mode d’emploi»). S’il apparaît une diarrhée et/ou une stomatite, il faut réduire la dose de 5-FU.
Le folinate de calcium accentue la toxicité du 5-FU. C’est pourquoi, quand on associe ces deux médicaments pour le traitement palliatif du cancer colorectal évolué, il faut utiliser une posologie de 5-FU inférieure à la posologie usuelle. Même si les effets toxiques du traitement par cette association sont qualitativement comparables à ceux du 5-FU en monothérapie, les effets indésirables gastro-intestinaux (en particulier stomatite et diarrhée) peuvent être plus fréquents et en outre plus sévères et plus durables.
Chez les patients qui présentent des symptômes de toxicité gastro-intestinale, le traitement associant folinate de calcium et 5-FU ne doit être ni poursuivi ni instauré tant que ces symptômes n’ont pas disparu. Il faut tout particulièrement surveiller les patients qui ont une diarrhée, jusqu’à la disparition de celle-ci, étant donné qu’une aggravation clinique rapide, parfois mortelle, est possible. Le risque d’effets toxiques gastro-intestinaux est accru chez les patients âgés et affaiblis.
Compte tenu de la teneur en calcium, il ne faut pas dépasser 160 mg de folinate de calcium par minute par voie intraveineuse.
En cas de surdosage accidentel en un antagoniste de l’acide folique, il faut instaurer le traitement par le folinate de calcium le plus rapidement possible. Plus le délai écoulé entre les deux traitements s’allonge, plus l’effet protecteur du folinate de calcium diminue.

Interactions

Lors d’un traitement concomitant par un antagoniste de l’acide folique, l’efficacité de ce dernier peut être diminuée ou totalement abolie.
Lors de l’administration concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile, les effets cytotoxiques du 5-FU sont accentués (voir «Effets indésirables»).
A forte dose, l’acide folinique affaiblit l’effet du phénobarbital, de la phénytoïne et de la primidone; en conséquence, la fréquence des crises d’épilepsie peut augmenter, surtout chez les enfants.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas d’études animales ou d’études cliniques contrôlées concernant l’utilisation concomitante de cyto­statiques et de folinate de calcium pendant la grossesse ou l’allaitement. Dans ces situations, il ne faut donc utiliser ce produit qu’en cas de nécessité absolue. Etant donné que le traitement cytostatique est généralement contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement, il n’y pas lieu de prévenir ses conséquences par le folinate de calcium.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été menée à ce sujet.

Effets indésirables

Perturbations du système immunitaire
Très rares (<0,01%): allergies.
Troubles psychiatriques
Rares (0,01–0,1%): troubles du sommeil, agitation, dépression après l’administration de doses fortes.
Troubles gastro-intestinaux
Rares (0,01–0,1%): troubles gastro-intestinaux après l’administration de doses fortes.
Troubles neurologiques
Rare (0,01–0,1%): survenue de crises convulsives (par exemple crises d’épilepsie) et de syncopes (généralement sous traitement concomitant par des fluoropyrimidines comme par exemple le 5-FU et surtout s’il y a des méta­stases dans le SNC ou d’autres facteurs favorisants préexistants; pas de lien de causalité démontré); voir aussi «Interactions».
En association avec le 5-fluoro-uracile
Lors de l’utilisation avec du 5-fluoro-uracile, l’effet cytotoxique de ce dernier est renforcé et ses effets secondaires peuvent donc aussi être accentués. Les réactions graves les plus fréquentes sont les suivantes: leucopénie (9–18%), mucosite/stomatite (11–30%) et/ou diarrhée (10–24%); (voir aussi l’information professionnelle concernant le 5-fluoro-uracile).
Folinate de calcium à forte dose (plus de 50 mg/m²/jour)
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquentes (<10%): stomatite et diarrhée.
Des décès imputables au traitement ont été signalés sous traitement concomitant par le folinate de calcium à forte dose et le 5-fluoro-uracile.

Surdosage

A ce jour, il n’existe pas d’informations concernant les conséquences d’un surdosage aigu ou chronique.
Aucune mesure thérapeutique spécifique n’est nécessaire en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AF03
L’acide folinique (acide 5-formyltétrahydrofolique) est l’une des formes biologiquement actives de l’acide folique, un facteur alimentaire essentiel pour l’organisme humain. L’acide folinique intervient dans de nombreux processus métaboliques essentiels, notamment la synthèse des purines, la synthèse des nucléotides pyrimidiques et le métabolisme des acides aminés, dans lequel l’acide folinique intervient comme coenzyme dans le transfert de constituants moléculaires C1 (résidus de méthyle, formyle, formiate et hydroxyméthyle) dans la biosynthèse des acides nucléiques et de la méthionine. A forte dose, l’acide folinique inhibe les effets toxiques hématopoïétiques et réticulo-endothéliaux du méthotrexate, un antagoniste de l’acide folique.
Le folinate de calcium compense le déficit intracellulaire en acide tétrahydrofolique provoqué par le méthotrexate, car le méthotrexate inhibe seulement la tétrahydrofolate-réductase nécessaire à la réduction de l’acide folique en acide folinique (et autres dérivés de l’acide tétrahydrofolique), mais pas l’effet de l’acide folinique.
Le folinate de calcium renforce l’effet du 5-fluoro-uracile, un antagoniste de la pyrimidine, en formant avec le 5-FU et la thymidylate-synthétase un complexe ternaire relativement stable, de sorte que l’effet inhibiteur du 5-fluoro-uracile sur la thymidylate-synthétase dure plus longtemps.
En conséquence, l’effet cytotoxique du 5-fluoro-uracile est renforcé.

Pharmacocinétique

Absorption
L’effet apparaît en l’espace de moins de 5 minutes après administration intraveineuse. La durée d’action est d’environ 3–6 heures, indépendamment de la voie d’administration.
Distribution
L’acide tétrahydrofolique et ses dérivés, y compris l’acide 5-méthyltétrahydrofolique, sont distribués dans tous les tissu du corps, mais essentiellement stockés dans le foie (à hauteur de 50% environ).
L’acide tétrahydrofolique franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Le folinate passe aussi dans le liquide céphalo-rachidien; 2 heures après l’administration intraveineuse, les concentrations dans le LCR sont comparables aux concentrations plasmatiques.
Métabolisme
La transformation métabolique se déroule essentiellement dans l’intestin; une grande partie est réduite en acide méthyltétrahydrofolique. Dans le sérum, on décèle essentiellement le dérivé méthylé de l’acide tétrahydrofolique.
La transformation métabolique de l’acide folinique en 5-méthyltétrahydrofolate biologiquement actif est après administration intraveineuse 66%, après plus de 30 minutes.
Elimination
L’acide folinique et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie rénale (80–90%) et fécale (5–18%).
Après administration orale, les quantités de 5-formyl-tétrahydrofolate dans les selles sont minimes, ce qui indique que la résorption est pratiquement complète.
La demi-vie terminale de tous les folates réduits est de 6,2 heures après administration intraveineuse.
Comme les taux sériques sont plus élevés, l’excrétion rénale est plus importante, relativement, après administration intraveineuse qu’après administration orale.

Données précliniques

Les études menées chez la souris et le rat après administration intraveineuse n’ont montré qu’une faible toxicité du folinate de calcium (>1 g/1 kg). Respecter ce qui est dit dans l’information professionnelle concernant le cytostatique administré.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il ne faut pas mélanger les solutions de folinate de calcium à des solutions pour perfusion contenant du bicarbonate car ces solutions ne sont pas stables chimiquement.
Stabilité
Ne pas utiliser les médicaments au-delà de la date de pé­remption mentionnée sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver les flacons perforables dans le réfrigérateur (2–8 °C) à l’abri de la lumière et dans l’emballage original.
Remarques concernant la manipulation
Préparation d’une solution pour perfusion
Il faut observer des conditions d’asepsie stricte lors de la préparation et du prélèvement de la solution. La valeur du pH de la solution prête à l’emploi ne doit pas être inférieure à 6,5.
La préparation diluée ne contient aucun agent conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures dans le réfrigérateur (2–8 °C).
Pour des raisons de contamination microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après sa reconstitution. Si cela n’est pas possible, les délais et les conditions de stockage sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf que la reconstitution place dans contrôlées et validées des conditions d’asep­sie.
La stabilité vérifiée pour le folinate de calcium sous l’influence de la lumière et à température ambiante (15–25 °C) est de 24 heures pour une solution glucosée à 5% et pour une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Numéro d’autorisation

60069 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Août 2009.