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Information professionnelle sur Docetaxel-Teva liquid, Solution concentrée pour perfusion:Teva Pharma AG
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Propriétés/Effets

Code ATC: L01CD02
La substance active de Docetaxel-Teva liquid, le docétaxel, appartient à la classe de substances des taxoïdes. C'est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant la polymérisation de la tubuline en microtubules stables. Simultanément, leur dépolymérisation est inhibée, ce qui conduit à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
Des études in vitro montrent que le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales animales et humaines, ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors d'essais clonogéniques.
Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur certaines mais pas sur toutes les lignées cellulaires codée par le gène multi-drug resistance.
In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre anti tumoral vis-à-vis des tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.
Données cliniques sur le traitement du cancer du sein
Le docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide (traitement adjuvant)
Dans une étude ouverte de phase III, 1'491 femmes atteintes de cancer du sein avec atteinte ganglionnaire opérable ont été traitées soit par docétaxel 75 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 (TAC) soit par 5-fluorouracil 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 (FAC). Le traitement a été instauré dans les 60 jours suivant l'opération et comprenait 6 cycles TAC ou FAC, suivis de tamoxifène prévu durant 5 ans. Les patientes ayant subi une lumpectomie (15,9%) ou une résection de quadrant (24,9%) ont subi une radiothérapie après la chimiothérapie. La moitié des patientes ayant subi une mastectomie ont suivi une radiothérapie. 5 ans après randomisation, 23,1% des femmes dans le groupe TAC (n= 745) et 30,4% des femmes dans le groupe FAC (n= 746) présentaient une rechute ou une seconde tumeur (11,5% du taux de rechute, dont n= 7 versus 8 avec tumeur dans l'autre sein). Dans la majorité des cas, il s'agissait de métastases éloignées, hasard ratio 0,72 (95% CI 0,59, 0,88), p= 0,001. Lors de l'analyse de sous-groupes, le hasard ratio était de 0,61 (0,46, 0,82) pour 1-3 ganglions positifs et de 0,83 (0,66, 1,08) pour ≥4 ganglions positifs. Les femmes pré ménopausées présentaient de meilleurs résultats que les femmes post ménopausées; les patientes présentant un index de performance de 100% (Karnofsky) et ayant reçu une radiothérapie adjuvante présentaient également un avantage. Deux analyses intermédiaires et 1 analyse finale ont été effectuées.
L'analyse finale a été effectuée quand tous les patients ont passé leur visite de suivi à 10 ans (à l'exception de la survenue d'un évènement DFS ou perdus de vue avant). La survie sans maladie (DFS) était le critère primaire d'efficacité et la survie globale (OS) était le critère secondaire d'efficacité. L'analyse finale a été effectuée avec un suivi médian de 96 mois. Une DFS significativement plus longue a été démontrée dans le groupe TAC en comparaison avec le groupe FAC. L'incidence des rechutes à 10 ans était réduite dans le bras TAC en comparaison avec le groupe FAC (39% vs 45%), à savoir une réduction du risque absolu de 6% (p=0.0043).
L'OS à 10 ans était également significativement plus longue dans le bras TAC en comparaison avec le bras FAC (76% vs 68%), à savoir une réduction du risque absolu de décès de 7% (p= 0,002).
Le docétaxel en association au trastuzumab après traitement avec doxorubicine et cyclophosphamide (AC→TH) ou docétaxel en association au trastuzumab et carboplatine (TCH) (traitement adjuvant de patients ayant un cancer du sein opérable surexprimant HER2)
L'efficacité et la sécurité de docétaxel en combinaison avec trastuzumab a été étudié pour le traitement adjuvant de patients avec un cancer opérable dont les tumeurs surexpriment HER2 (node positive et high risk node negative). Au total, 3'222 patientes ont été randomisées et 3'174 ont été traitées avec AC-T vs AC→TH ou TCH.
·AC→TH: Doxorubicine 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. 3 semaines après le dernier cycle d'AC, trastuzumab 4 mg/kg est administré (en perfusion IV de 90 minutes) au jour 1 du 5ème cycle, suivi de trastuzumab 2 mg/kg (en perfusion IV de 30 minutes), toutes les semaines, en commençant le 8ème jour du 5ème cycle, et docétaxel 100 mg/m2, administré (en perfusion IV de 1 heure) le 2ème jour du cycle 5, puis au 1er jour du cycle toutes les 3 semaines pour tous les cycles suivants (au total 4 cycles de docétaxel).En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg (en perfusion IV de 30 min) est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
·TCH: trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge en perfusion IV de 90 min, le 1er jour du cycle 1, suivi de trastuzumab 2 mg/kg en perfusion IV de 30 min toutes les semaines à partir du 8ème jour jusqu'à 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie.Du docétaxel 75 mg/m2 est administré le 2ème jour du 1er cycle, puis au 1er jour des cycles suivants, par perfusion IV de 1 heure, suivi de carboplatine (AUC 6 mg/ml/min) en perfusion IV de 30 à 60 min, pour un total de 6 cycles de docétaxel et carboplatine. En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg en perfusion IV de 30 min est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
·AC-T (bras contrôle): doxorubicine 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivi de docétaxel 100 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Les résultats de la deuxième analyse intermédiaire, établie avec un suivi médian de 36 mois, démontrent que le schéma AC→TH respectivement TCH appliqué comme traitement adjuvant, à des patients avec un cancer du sein opérable HER-2 positifs, prolonge statistiquement DFS et OS, en comparaison avec le bras contrôle (AC-T); DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p <0,001 respectivement 0,67 (0,54-0,83) p= 0.0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p= 0,0024 respectivement 0,66 (0,47-0,93) p= 0,0182.
Le bénéfice observé pour la population globale est indépendant du statut ganglionnaire et maintenu dans le sous groupe.
Le docétaxel en association avec la doxorubicine
Une grande étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour maladie métastatique, a comparé l'association doxorubicine 50 mg/m2 – docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines à l'association doxorubicine 60 mg/m2 – cyclophosphamide 600 mg/m2 toutes les 3 semaines.
·Le temps jusqu'à progression était significativement plus long dans le bras contenant docétaxel (37,3 semaines) que dans le bras de contrôle (31,9 semaines), p= 0,0138.
·Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras contenant docétaxel (59,3%) que dans le bras de contrôle (46,5%), p= 0,009.
·La médiane du temps moyen jusqu'à la progression était significativement plus longue dans le bras contenant docétaxel (25,6 semaines) que dans le bras de contrôle (23,7 semaines), p= 0,0479.
Le docétaxel en monothérapie
Deux études randomisées de phase III ont été conduites chez 326 patientes atteintes de cancer du sein métastatique en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Les patientes en échec d'un agent alkylant ont reçu soit le docétaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) soit la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines).
Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois vs doxorubicine 14 mois, p= 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines vs doxorubicine 23 semaines, p= 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% vs 37%, p= 0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines vs 23 semaines, p= 0,007).
Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) a été comparé à une association à base de mitomycine et vinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33% vs 12%, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines vs 11 semaines, p= 0,0004 et la survie globale (11 mois vs 9 mois, p= 0,01).
Au cours de ces études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été semblable à celui observé dans les études de phase II (voir «Effets indésirables»).
Le docétaxel en association au trastuzumab
Voir l'information destinée aux professionnels du trastuzumab.
Le docétaxel en association avec la capécitabine
Dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine a été étudié dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique à base d'anthracycline. Après randomisation, 255 patientes ont été traitées par 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines et par 1'250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patientes ont été traitées par le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines; 7-8 cycles).
·Le temps médian jusqu'à la progression (objectif principal) était de 186 jours pour l'association docétaxel/capécitabine vs 128 jours pour le docétaxel en monothérapie (p <0,0001).
·La survie médiane était de 418 jours pour l'association docétaxel/capécitabine vs 338 jours pour le docétaxel en monothérapie.
·Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur), était de 41,6% pour l'association docétaxel/capécitabine vs 29,7% pour le docétaxel en monothérapie. Ceci a été confirmé par un comité de révision indépendant (32,2% versus 23,1%, (p= 0,025)).
Données cliniques sur le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
Le docétaxel en association aux agents de platine
Lors d'une étude de phase III randomisée, 1'218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras Tax/Cis (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d'1 heure suivi par cisplatine 75 mg/m² en 30-60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras Tax/Carbo (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d'1 heure en association au carboplatine (AUC 6 mg/ml × min) en 30-60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras contrôle Vin/Cis (vinorelbine 25 mg/m² administrée en 6-10 min. à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines).
La survie, l'objectif principal d'efficacité, était plus longue dans le bras Tax/Cis que dans le bras contrôle (11,3 vs 10,1 mois, p= 0,044). Le taux de survie était de 46% vs 41% à 1 an et de 21% vs 14% à 2 ans. Le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras Tax/Cis que dans le bras de contrôle (31,6% vs 24,5%, p= 0,029). La différence entre les 2 groupes pour le temps médian jusqu'à la progression n'était pas statistiquement significative (22 vs 23 semaines, p= 0,617).
La qualité de vie globale (p= 0,064) est améliorée dans le bras Tax/Cis par rapport au bras de contrôle. Les patients ont utilisé dans les 2 bras la même quantité d'analgésiques mais ont atteint, dans le bras Tax/Cis, un meilleur contrôle de la douleur (p= 0,033), ont perdu moins de poids (p <0,001) et avaient un meilleur indice de performance de Karnofsky (p= 0,028).
L'efficacité dans le bras Tax/Carbo était inférieure à celle enregistrée dans le bras Tax/Cis.
Le docétaxel en monothérapie
Une étude ouverte avec 373 patients souffrant de CBNPC métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure a comparé docétaxel 75 mg/m², docétaxel 100 mg/m² et la vinorelbine (ou l'ifosfamide si les patients avaient été traités précédemment avec la vinorelbine). En ce qui concerne les objectifs d'efficacité fixés, la survie (5,5 vs 5,7 vs 5,6 mois) et le taux de réponse (10,5% vs 6,5% vs 0,8%), une différence significative par rapport à la substance de référence n'est apparue que dans le taux de réponse. De même, il n'y a pas eu de différences significatives dans la survie à un an, dans la durée de la réponse et dans le temps jusqu'à progression (analyse ITT). Une différence significative a néanmoins pu être relevée dans la survie à un an après censure des patients qui sont passés à un autre traitement, avec 32% vs 10%. Dans la survie globale des patients ainsi censurés, une tendance à une meilleure survie a été observée avec 6,5 vs 5,4 mois. Il n'est pas apparu de différence d'efficacité significative dans cette étude entre les deux doses de docétaxel de 100 mg/m2 et 75 mg/m² mais une incidence plus forte d'effets secondaires sévères pour la dose de 100 mg/m², qui a même occasionné plus fréquemment un arrêt prématuré de l'étude. Avec cette dose, le G-CSF a été bien plus fréquemment utilisé.
Données cliniques sur le traitement du cancer de la prostate
Dans une étude de phase III, 1'006 patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant ont été randomisés et traités soit par du docétaxel 75 mg/m2 (i.v. toutes les 3 semaines pour 10 cycles), soit par du docétaxel 30 mg/m2 (i.v. toutes les semaines pendant les 5 premières semaines de 5 cycles de 6 semaines), soit par de la mitoxantrone 12 mg/m2 (i.v. toutes les 3 semaines pour 10 cycles). Les 3 groupes ont reçu, en plus, 5 mg de prednisone/prednisolone p.o. deux fois par jour de manière continue. Les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines ont montré une amélioration significative de la durée de survie, comparés à ceux qui avaient été traités par la mitoxantrone (18,9 vs 16,5 mois, p= 0,009). Aucun avantage de survie significatif n'a été observé dans le groupe recevant le docétaxel chaque semaine (17,4 vs 16,5 mois, p= 0,362).
Données cliniques sur le traitement du cancer de l'estomac
Une étude ouverte, multicentrique randomisée a été conduite pour évaluer la sécurité et l'efficacité de docétaxel pour le traitement de patients avec un adénocarcinome gastrique avancé, incluant l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne, qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie préalable pour l'état avancé de leur maladie. Un total de 445 patients avec un KPS >70 (KPS: index de performances selon Karnofsky) ont été traités avec soit docétaxel (T) (75 mg/m2 le premier jour) en combinaison avec cisplatine (C) (75 mg/m2 le premier jour) et 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 par jour pendant 5 jours) soit cisplatine (100 mg/m2 le premier jour) et 5-fluorouracil (1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours).
La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et de 4 semaines pour le bras CF. Le nombre moyen de cycles administrés aux patients était de 6 (variant de 1 à 16 cycles) pour le bras TCF comparé à une moyenne de 4 cycles (variant de 1 à 12 cycles) pour le bras CF. Le temps de progression (TTP: time to progression) était l'objectif principal (end point).
Le temps de progression était prolongé de 3,7 à 5,6 mois en faveur du bras TCF, HR 1,47 (CI 95% 1,19, 1,83; p <0,001). La survie globale était aussi significativement prolongée de 8,6 à 9,2 mois en faveur du bras TCF, HR 1,29 (CI 95% 1,04, 1,60; p= 0,02). Les taux de réponse globale étaient 36,7% pour le bras TCF vs. 25,4% pour le bras CF (p= 0,01).
Données cliniques sur le traitement du carcinome de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL
Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie
Dans une étude de phase III (Tax 323), 358 patients souffrant d'un cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL localement avancé et inopérable, avec un statut de performance WHO 0 ou 1, ont été randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients dans le bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 le premier jour, suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 le premier jour, suivi de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 par jour en perfusion continue pendant 5 jours. Les patients dans le bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 le premier jour, suivi de 5-fluorouracil (F) 1'000 mg/m2 par jour pendant 5 jours (CF). Ce traitement a été administré toutes les 3 semaines durant 4 cycles, dans ce cas de réponse. A la fin de la chimiothérapie, avec un intervalle minimal de 4 semaines et maximal de 7 semaines, les patients dont la maladie n'a pas progressé reçoivent de la radiothérapie (RT) durant 7 semaines (PF/RT).
Un total de 70 Gy a été recommandé pour un régime accéléré et 74 Gy pour le schéma hyper fractionné.
La résection chirurgicale a été autorisée suite à la chimiothérapie, avant et après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu des antibiotiques en prophylaxie avec ciprofloxacine 500 mg oralement, 2 fois par jour durant 10 jours. En commençant au jour 5 de chaque cycle ou équivalent.
Le critère d'évaluation primaire de cette étude, la survie sans progression (PFS), a été plus longue dans le bras TCF en comparaison avec le bras CF, p = 0,0042 (PFS médian: 11,4 versus 8,3 mois respectivement), avec une durée globale médiane de suivi de 33,7 mois. La survie globale médiane fut aussi significativement plus longue en faveur du bras TCF en comparaison avec le bras CF (survie globale médiane: 18,6 vs 14,5 mois respectivement), avec une réduction du risque de mortalité de 28%, p= 0,0128. Le taux de réponse à la chimiothérapie était de 67,8% pour TCF vs 53,6% pour CF (p= 0,006).
Chimiothérapie d'induction suivie de chimio radiothérapie
Dans l'étude Tax324, 501 patients présentant un carcinome de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL localement avancé et un statut de performance (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracil (F) 1'000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après un intervalle minimal de 3 semaines et inférieur à 8 semaines, tous les patients n'ayant pas présenté de progressions devaient recevoir une radiothérapie de 70 Gy pour 7 semaines. Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale, critère d'évaluation primaire, était significativement plus longue dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (70,6 mois versus 30,1 mois, p= 0,006, RR = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et une suivie global médian de 41,9 mois. La survie sans progression, critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71; 95% IC 0,56-0,90; p= 0,004.

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