Effets indésirables

Parmi les patients ayant reçu le docétaxel en monothérapie, 1'312 patients ont reçu le docétaxel à la dose de 100 mg/m2 et 121 à la dose de 75 mg/m2. En association au docétaxel (75 mg/m2), 258 patients ont reçu de la doxorubicine, 406 du cisplatine, 92 du trastuzumab, 255 de la capécitabine, 332 de la prednisone/prednisolone, 744 de la doxorubicine/du cyclophosphamide et 395 du cisplatine/5-fluorouracil. 859 patients (tête et cou) ont reçu du cisplatine/5-fluorouracil.
La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Cette neutropénie est réversible et cette toxicité est non cumulative. Le nadir des neutrophiles est atteint après une durée moyenne de 7 jours mais cet intervalle peut être plus court chez les patients fortement prétraités par des cytostatiques. La durée moyenne des neutropénies sévères (<500 neutrophiles/mm3) est de 7 jours.
Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à < 1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (< 1/10'000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations:
Très fréquents: infections (11-20%; G3/4; 5-6%, sepsis et pneumonie inclues: fatal: 2%).
En association au trastuzumab:
Très fréquents: rhinopharyngite (15%).
En association à la capécitabine:
Fréquents: candidose buccale, infection du haut appareil respiratoire, infection de l'appareil uro-génital, septicémie neutropénique.
<2%: infections de l'appareil respiratoire inférieur, pharyngite, otite moyenne, septicémie, bronchopneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquence inconnue: tumeurs malignes primitives secondaires (voir «Description de certains effets indésirables»).
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Occasionnels: leucémie myéloïde aigüe (AML), syndrome myélodysplasique.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Monothérapie:
Très fréquents: neutropénie (81-97%; G3/4: 54-76%), anémie (90-93%; G3/4: 3,2-11%), neutropénie fébrile (8-12%), thrombocytopénie (8-10%; G3/4: 0,2-2%).
Fréquents: épisodes hémorragiques.
Rares: épisodes hémorragiques associés à une thrombocytopénie G3/4.
Très rares: coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
En association à la capécitabine, au cisplatine/5FU ou AC→TH:
Très fréquents: thrombocytopénie (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).
Fréquents: diminution du temps de prothrombine.
TCH:
Très fréquents: leucocytopénie (83%; G3/4: 48%), thrombocytopénie (63,2%; G3/4: 5,4%).
Affections du système immunitaire
Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (3-26%; G3/4: 1,4-5%).
Rares: choc anaphylactique.
Très rares: choc anaphylactique fatal chez les patients ayant reçu une prémédication.
AC→TH ou TCH:
Fréquents: rhinite.
En combinaison avec la capécitabine:
Fréquents: mal de dos 7% (G>3/4: 1%).
En combinaison avec le trastuzumab:
Très fréquents: mal de dos 10% (tout grade).
Cas isolés: réaction d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquents: anorexie (17-19%; G3/4: 2%).
Cas isolés: hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypocalcémie.
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale.
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: prise ou perte de poids (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: hyperglycémie (58%; G3/4: 6%).
Fréquents: déshydratation, perte de poids.
En association au cisplatine et au 5-fluorouracil:
Très fréquents: anorexie (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).
Affections psychiatriques:
En association au trastuzumab:
Très fréquents: insomnie (11%), anorexie (AC→TH: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).
En association à la capécitabine:
Fréquents: dépression.
Affections du système nerveux:
Très fréquents: troubles neurosensoriels (24-50%; G3: 1-4%), troubles neuromoteurs (4-14%; G3/4: jusqu'à 4%).
Fréquents: dysgueusie.
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Fréquents: troubles neurocorticaux et neurocérébraux.
Occasionnels: syncope, somnolence.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: céphalée (21%), dysgueusie (14%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: altérations du goût (18%; G3/4: 1%).
Fréquents: vertiges, étourdissements (sans vertige), céphalées, neuropathie périphérique, insomnie, poly neuropathie.
<2%: parosmie, sédation, ataxie, migraine, syncope, névralgie.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: neuropathie sensorielle (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), altérations du goût (27-30%) maux de tête (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).
Fréquents: vertiges, neuropathie moteur.
Affections oculaires:
Rares: sécrétion lacrymale avec ou sans conjonctivite, obstruction du canal lacrymal avec augmentation de la sécrétion lacrymale. Des cas d'œdème maculaire cystoïde (CMO) ont été rapportés chez les patients traités avec docétaxel ainsi qu'avec d'autres taxanes.
Très rares: troubles visuels réversibles (flashs de lumière, scotomes) pendant la perfusion en relation avec une réaction d'hypersensibilité.
En association à la prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Fréquents: sécrétion lacrymale, conjonctivite avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: sécrétion lacrymale (21%), conjonctivite (12%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: sécrétion lacrymale (12%).
Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
Fréquents: conjonctivite.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: sécrétion lacrymale (10-21%; G3/4:0,3%).
Fréquents: conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe:
Rares: ototoxicité, troubles auditifs, perte de l'ouïe.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
Fréquents: altération de l'ouïe.
Affections cardiaques:
Des événements tels qu'un œdème périphérique et moins fréquemment une pleurésie, une péricardite, une ascite et une prise de poids ont été rapportés. L'œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. L'incidence et la sévérité de la rétention hydrique est dépendante de la dose de docétaxel cumulée et de la prémédication (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Au total, 26 patients dans le groupe TAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive (CHF, Congestive Heart Failure) durant la période de l'étude, dont la plupart des cas dans la période de suivi. Les évènements CHF ont entrainé 2 décès parmi les patients du groupe TAC et 4 décès parmi les patients du groupe FAC. Le risque de développer du CHF est plus élevé dans le groupe TAC durant la première année.
Très fréquents: œdème (25-64%; sévère: 1-7%).
Fréquents: arythmie cardiaque/tachycardie, hypotension, hypertension.
Occasionnels: insuffisance cardiaque.
Rares: manifestations thromboemboliques veineuses, infarctus du myocarde.
En association à la doxorubicine, capécitabine, prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: insuffisance cardiaque (14%; G3/4: 3%; fatal: 0,5%) avec la doxorubicine; vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
Fréquents: insuffisance cardiaque avec la prednisone/prednisolone et la doxorubicine/le cyclophosphamide; érythème, thrombophlébite avec la capécitabine.
Occasionnels: phlébite, lymphœdèmes avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
En association avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide:
Fréquence inconnue: arythmies ventriculaires y compris des tachycardies, parfois fatales.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: lymphœdèmes (11%).
Fréquents: insuffisance cardiaque symptomatique.
AC→TH ou TCH:
Fréquents: troubles de la fonction cardiaque ventriculaire gauche, palpitations tachycardie sinusale), hypotension.
L'incidence cumulée sur 3 ans de tous les évènements cardiaques symptomatiques est de 2,36% et 1,16% dans les bras AC→TH et TCH respectivement (versus 0,52 dans le bras contrôle AC-T).
L'incidence cumulée sur 3 ans des évènements CHF de grade 3 ou 4 est de 1,9% et 0,4% dans les bras AC→TH et TCH respectivement (versus 0,3 dans le bras contrôle AC-T).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (16%; G3/4: 3%).
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle, maladie interstitielle des poumons, défaillance respiratoire, fibrose pulmonaire, pneumonie, phénomènes de réactivation de réaction radique, peuvent être associés à une issue fatale. Pneumonie d'irradiation chez les patients recevant en parallèle de la radiothérapie.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: épistaxis (18%); douleur pharyngolaryngée (16%); toux (13%); rhinorrhée (12%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: inflammation de la gorge (11%; G3/4: 2%).
Fréquents: toux, épistaxis, rhinorrhée, douleurs thoraciques.
AC→TH ou TCH:
Fréquents: toux (3-6%; G3/4: 0,2%).
Affections gastro-intestinales:
Très fréquents: stomatite (25-42%; G3/4: 2-5%), diarrhée (12-41%; G3/4: 2-4%), nausée (30-41%; G3/4: 3-4%), vomissement (17-25%; G3/4: 1-3%).
Fréquents: constipation, douleurs abdominales, hémorragies gastro-intestinales.
Rares: iléus, obstruction intestinale, déshydratation faisant suite à des manifestations gastro-intestinales (y compris perforation gastro-intestinale et entérocolite), entérocolite (y compris colite, colite ischémique et entérocolite neutropénique), parfois fatale.
En association à la doxorubicine, cisplatine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: vomissements (43-53%; G3/4: 4-8%).
En association au trastuzumab:
Très fréquents: constipation (27%), dyspepsie (14%), douleurs abdominales (12%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: stomatite (67%; G3/4: 18%).
Fréquents: sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, dysphagie.
<2%: iléus, entérocolite nécrosante, ulcère de l'œsophage, diarrhée hémorragique, hémorroïdes.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
Très fréquents: diarrhée (75%; G3/4: 20%), nausées (72%; G3/4: 15%), vomissements (61%; G3/4:15%), stomatite (59%; G3/4: 21%).
Fréquents: œsophagite/dysphagie/odynophagie.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: stomatite/pharyngite (52-65%; G3/4: 1,4-3%), vomissements (39-55%; G3/4:3,0-6,4%), nausées (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), diarrhée (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%), constipation (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), dyspepsie (19-20%; G3/4:0,4-1,5%), douleurs abdominales ou convulsions (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).
Affections hépatobiliaires:
Fréquents: élévation des taux de la bilirubine (G3/4), des phosphates alcalines, des transaminases ASAT et ALAT.
Très rares: cas d'hépatite, quelques fois fatale surtout chez les patients ayant des troubles hépatiques préexistants.
En association à la capécitabine:
Très fréquents: augmentation de la bilirubine (22%; G3/4: 8%), augmentation des ASAT (SGOT; 22%; G3/4: 2%), augmentation des ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%), augmentation des phosphatases alcalines (26%).
<2%: ictère, insuffisance hépatique, coma hépatique, hépato toxicité.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: augmentation des ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), des ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%), des phosphatases alcalines (19-20%; G3/4: 0,3%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Très fréquents: alopécie (38-79%), érythème localisé (éruptions localisées au niveau des mains, des pieds [dont syndrome main-pied], mais également au niveau des bras, du visage et du thorax) et démangeaisons (2,7-57%; G3/4: 1-6%), altérations des ongles incluant hypo- ou hyperpigmentation, oncholyse, douleurs des ongles (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% de ces effets étaient légers à modérés et réversibles dans les 21 jours. Les réactions apparaissaient généralement une semaine après le début du traitement par perfusion avec docétaxel.
Très rares: lupus cutané érythémateux, érythème exsudatif multiforme, réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë et réactions de type sclérodermique.
Inconnu: Des cas d'alopécie permanente ont été rapportés.
En association à la prednisone/prednisolone:
Fréquents: rash, desquamation.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: éruption (24%).
En association à la capécitabine:
Très fréquents: syndrome main-pied (63%; G3/4: 24%).
Fréquents: érythème, sécheresse cutanée, troubles de la pigmentation, prurit, œdème du visage.
<2%: dermatite atopique, rougeur du visage, cellulite, kératose solaire.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
Fréquents: peau sèche.
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: modification des ongles (23-40%), desquamation, rash (23-26%, G3/4: 0,4-1,3%), rougeur du visage (18-22%).
Fréquents: peau sèche.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: myalgie (6-20%; G3/4: jusqu'à 1%).
Fréquents: arthralgie.
Fréquence inconnue: myosite.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: arthralgie (27%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: myalgie (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), arthralgie (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).
Affections du rein et des voies urinaires
<2%: insuffisance rénale.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
Très fréquents: rétention d'urine (15%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: rétention de fluides (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).
Fréquents: augmentation de la créatinine.
Affections des organes de reproduction et du sein
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
Très fréquents: aménorrhée (58%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: menstruations irrégulières (29%; G3/4: 19,9%), rétention de fluides (32%; G3/4: 21,4%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: asthénie/fatigue (49-62%; G3/4: 11-12%), douleurs (11-17%; G3/4: 1-3%).
Fréquents: réactions au site d'injection comme une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine; douleur au niveau de la poitrine sans complication cardiaque ou respiratoire.
Rares: phénomènes de réactivation de réaction radique (Radiation-Recall-Phenomenon).
Fréquence inconnue: réaction de rappel au niveau du site d'injection.
En association à la doxorubicine, cisplatine, capécitabine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide, à la cisplatine/5-fluorouracil:
Très fréquents: fièvre (17-43%; G3/4: ≤1%), augmentation du poids (12,5%).
Fréquents: perte de poids.
En association au trastuzumab:
Très fréquents: fièvre (29%), syndrome pseudo grippal (12%); douleur thoracique (11%), frissons (11%).
Fréquents: léthargie.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
Très fréquents: léthargie (56%; G3/4: 19%).
AC→TH ou TCH:
Très fréquents: fatigue (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), fièvre (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).
Fréquents: douleurs osseuses (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), douleurs (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), épistaxis (G3/4: 0,6%), réaction au site d'injection (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), bouche sèche (2,7-4%), tremblements/frissons (5,1-5,9%).
Autres réactions persistantes:
Dans l'étude TAX316 (voir rubrique «Propriétés/Effets»), les effets indésirables les plus fréquents commençant en début de traitement et ayant persisté dans la période de suivi chez les patients TAC sont décrits ci-dessous (période de suivi médian de 8 ans). La majorité de ces évènements persistants ont été résolus durant la période de suivi.

Description de certains effets indésirables:
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Des tumeurs malignes primitives secondaires (fréquence inconnue), y compris un lymphome non-Hodgkinien et un cancer rénal, ont été rapportées lorsque le docétaxel était administré en combinaison avec d'autres traitements anticancéreux connus pour être associés avec des tumeurs primitives secondaires.
Après 10 ans de suivi dans l'étude TAX316, une leucémie myéloïde aiguë (AML) est apparue dans 3 cas sur 744 (0,4%) chez les patients ayant reçu docétaxel avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), et chez 1 patient sur 736 (0,1%) ayant reçu fluorouracil avec doxorubicine et cyclophosphamide. Un patient TAC a succombé à une AML durant la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique est apparu dans 2 cas sur 744 (0,3%) chez les patients ayant reçu docétaxel avec doxorubicine et cyclophosphamide, et chez un patient sur 736 (0,1%) qui ont reçu fluorouracil avec doxorubicine et cyclophosphamide.
Affections du système immunitaire
Des réactions d'hypersensibilité potentiellement fatales ont été rapportées avec le docétaxel chez les patients ayant expérimenté auparavant une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, essentiellement associés à une déshydratation, à des vomissements, ou à une pneumonie. Des cas d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie et d'hypocalcémie ont été observés, en général associés à des désordres gastro-intestinaux et en particulier la diarrhée. Des cas de syndrome de lyse tumorale de fréquence inconnue, parfois fatals, ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale et une fréquence inconnue.
De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des entérocolites et des perforations gastro-intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
La réaction de rappel au niveau du site d'injection (Injection site recall reaction) est une récidive de la réaction cutanée sur un site d'extravasation antérieure suite à l'administration de docétaxel sur un site différent). Cette réaction a été observée sur le site d'une extravasation précédente.
Affections musculo-squelettiques musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Des cas de myosites ont été rapportés avec le docétaxel.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.