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Information professionnelle sur Montélukast Sandoz® granulé; Montélukast Sandoz® comprimés â mâcher; Montélukast Sandoz® comprimés pelliculés:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Propriétés/Effets

Code ATC
R03DC03
Mécanisme d'action
Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants, libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs du cystéinyl-leucotriène-(CysLT). Le récepteur du CysLT de type 1 (CysLT1) se trouve dans les voies respiratoires humaines y compris les cellules musculaires lisses et les macrophages ainsi que sur d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les cystéinyl-leucotriènes ont été associés à la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Les effets transmis par les leucotriènes lors d'asthme comportent un certain nombre de réactions des voies respiratoires comme une bronchoconstriction, une sécrétion de mucus, une perméabilité vasculaire et le recrutement d'éosinophiles. Lors de rhinite allergique, les cystéinyl-leucotriènes sont libérés par la muqueuse nasale après contact avec un allergène aussi bien au cours de réactions de la phase précoce que de la phase tardive et sont mis en relation avec les symptômes de la rhinite allergique. Lors d'irritation intranasale avec des cystéinyl-leucotriènes, une augmentation de la résistance à la respiration dans le nez et les symptômes d'une obstruction nasale ont été observés.
Le montélukast est une substance dotée de propriétés anti-inflammatoires, capable d'améliorer les paramètres de la réaction inflammatoire asthmatique de manière significative. Des essais biochimiques et pharmacologiques ont montré que le montélukast se lie au récepteur CysLT1 avec une forte affinité et sélectivité (et cela avec une préférence par rapport à d'autres récepteurs pharmacologiquement importants des voies respiratoires, comme le récepteur prostanoïde, cholinergique ou β-adrénergique). Le montélukast inhibe efficacement et sans activité agoniste les effets physiologiques du LTC4, du LTD4 et du LTE4 sur le récepteur CysLT1.
Chez les patients asthmatiques, le montélukast provoque une inhibition marquée des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes des voies respiratoires, comme cela a été montré par sa capacité à inhiber la bronchoconstriction provoquée par l'inhalation de LTD4. Des doses faibles de 5 mg provoquent un blocage puissant de la bronchoconstriction induite par le LTD4. Le montélukast provoque une dilatation en l'espace de deux heures après la prise par voie orale; cet effet était additif à la bronchodilatation médiée par un β-agoniste.
Etudes cliniques – Asthme
Des études cliniques ont montré que le montélukast est efficace chez les adultes et les patients pédiatriques pour le traitement chronique de l'asthme, y compris des symptômes diurnes et nocturnes, pour le traitement des patients asthmatiques sensibles à l'aspirine et pour la bronchoconstriction due à un effort physique. Pour le traitement d'entretien, Montélukast Sandoz est efficace seul ou en association avec d'autres substances. Montélukast Sandoz et les corticostéroïdes à inhaler peuvent être employés en même temps. Lors de l'administration simultanée de Montélukast Sandoz et de stéroïdes à inhaler, la dose de ces derniers peut être réduite.
Adultes dès 15 ans
Deux études semblables de 12 semaines, contrôlées par placebo et menées en double-aveugle sur des patients asthmatiques adultes dès 15 ans ont montré qu'à la dose de 10 mg par jour en une dose unique le soir, le montélukast améliore de manière significative les paramètres de mesure du contrôle de l'asthme, tels que les symptômes de l'asthme, les effets associés à l'asthme, le contrôle de la fonction pulmonaire et le besoin de β-agonistes supplémentaires «en cas de besoin».
Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré de manière statistiquement significative les symptômes diurnes et les réveils nocturnes tels qu'ils ont été décrits par les patients. De même, les événements spécifiques à l'asthme, telles que les crises d'asthme, les arrêts du traitement en raison d'une aggravation de l'asthme, les exacerbations d'asthme et les jours exempts d'asthme, étaient moins sérieuses que dans le groupe sous placebo.
Les évaluations globales émises par les patients et les médecins relatives à l'asthme et l'évaluation spécifique à l'asthme de la qualité de vie (dans tous les domaines, y compris dans les activités quotidiennes normales et les symptômes de l'asthme) sont meilleures de manière statistiquement significative que celles issues du groupe placebo. Par rapport au placebo, le montélukast a provoqué une amélioration statistiquement significative du volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS1) du matin, du débit expiratoire maximal (DEM) du matin et de l'après-midi et a diminué de manière statistiquement significative l'utilisation de β-agonistes «en cas de besoin».
Un effet a été constaté après la première dose et s'est maintenu pendant l'intervalle de 24 heures entre les doses. Après l'arrêt du traitement avec le montélukast après 12 semaines, on n'a pas constaté de multiplication des exacerbations de l'asthme.
Par rapport à la béclométhasone à inhaler (200 µg deux fois par jour appliqués au moyen d'une chambre à inhaler), le montélukast a permis initialement de provoquer une réponse passagère plus forte, mais la béclométhasone a engendré un effet thérapeutique constant moyen plus puissant au cours de l'étude de 12 semaines. L'effet du montélukast est plus faible que celui des stéroïdes à inhaler.
Patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans
Chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, l'administration d'un comprimé à mâcher de 5 mg par jour le soir a diminué les exacerbations de l'asthme de manière significative, a amélioré par rapport au placebo les évaluations globales par les patients et l'évaluation par les enfants, spécifique à l'asthme, de leur qualité de vie. Le montélukast a également amélioré de manière significative le VEMS1 matinal et a réduit l'utilisation journalière totale de β-agonistes «en cas de besoin». Le succès thérapeutique a été atteint après la première dose journalière et est resté constant pendant 6 mois avec une administration quotidienne.
Taux de croissance chez des patients pédiatriques atteints d'asthme
Deux études cliniques contrôlées n'ont montré quasiment aucune différence entre le montélukast et le placebo en ce qui concerne le taux de croissance de patients pré-pubères pédiatriques atteints d'un asthme léger. Au cours d'une étude ayant inclus des enfants âgés de 6 à 11 ans, le taux de croissance, mesuré sur la base de la croissance en longueur de la jambe, était comparable chez les patients traités avec le montélukast 5 mg une fois par jour durant trois semaines et les patients sous placebo. Au cours de cette étude, la croissance en longueur de la jambe chez les patients traités avec le budénoside (200 µg deux fois par jour) à inhaler était toutefois significativement plus faible que sous placebo. Au cours d'une étude de 56 semaines ayant fait appel à des enfants âgés de 6 à 8 ans, la croissance en longueur était similaire chez les patients traités avec le montélukast 5 mg une fois par jour et ceux traités avec le placebo (valeur Least-Square moyenne de 5,67 cm par année (montélukast) et 5,64 cm par année (placebo)). Chez les patients traités avec la béclométhasone (200 µg deux fois par jour), la croissance en longueur était toutefois significativement plus petite (valeur Least-Square moyenne de 4,86 cm par année) que chez les patients traités avec le placebo (différence de la valeur Least-Square moyenne: –0,78 cm par année (–1,06, –0,49; IC à 95%).
Patients pédiatriques âgés de 6 mois à 5 ans
Dans le cadre d'une étude de 12 semaines, contrôlée par placebo, réalisée chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans, la dose de 4 mg de montélukast une fois par jour a amélioré par rapport au placebo les paramètres du contrôle de l'asthme indépendamment d'un traitement simultané aux stéroïdes à inhaler ou au cromoglycate à inhaler. 60% des patients n'était pas sous un traitement simultané aux stéroïdes à inhaler ou au cromoglycate à inhaler. Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré de manière significative plusieurs paramètres exploratoires de l'étude, y compris des symptômes diurnes (toux, respiration sifflante, troubles respiratoires et activité limitée) et les symptômes nocturnes. Le montélukast a diminué de manière significative par rapport au placebo également l'usage de β-agonistes «en cas de besoin» ainsi que l'usage de corticostéroïdes en cas d'urgence. Les patients sous traitement de montélukast présentaient un nombre significativement supérieur de jours sans asthme que les patients sous placebo. L'effet du montélukast sur les crises d'asthme ainsi que les évaluations globales et spécifiques à l'asthme émises par les personnes s'occupant des patients, relatives à la qualité de vie, étaient meilleurs d'un point de vue numérique sous le montélukast que sous le placebo, mais n'étaient pas statistiquement significatifs. Un effet a été obtenu après la première dose. En outre, le montélukast a montré par rapport au placebo une diminution statistiquement significative du nombre total des éosinophiles dans le sang par rapport à la valeur initiale (sur la base d'une analyse destinée tenir compte des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang).
L'efficacité du montélukast chez des enfants asthmatiques âgés de 6 mois à 2 ans est soutenue par une extrapolation de l'efficacité démontrée chez des patients asthmatiques âgés de 2 ans et plus, et repose sur des données pharmacocinétiques similaires ainsi que sur l'hypothèse selon laquelle l'évolution de la maladie, la physiopathologie et l'effet médicamenteux sont, pour l'essentiel, similaires entre ces populations.
Efficacité clinique
Effets chez les patients sous traitement simultané aux corticostéroïdes à inhaler
Des études séparées sur des adultes ont montré que l'effet clinique de corticostéroïdes à inhaler peut être complété par le montélukast. Lorsque les deux médicaments sont employés en même temps, la dose du stéroïde peut être réduite. Au cours d'une étude contrôlée par placebo, pendant laquelle les patients recevaient une dose initiale de stéroïdes à inhaler d'environ 1600 µg par jour, la dose du stéroïde utilisée au cours de la phase d'inclusion a pu être réduite de près de 37% sous placebo. Le montélukast a permis une réduction supplémentaire de la dose de corticostéroïde à inhaler de 47%, alors que cette réduction était de 30% dans le groupe sous placebo. Au cours de cette étude, le pourcentage de patients ayant réussi à diminuer les stéroïdes à inhaler était de 40% sous Le montélukast et de 29% sous placebo. La majorité des patients ayant besoin de stéroïdes à inhaler doivent toutefois poursuivre le traitement par les stéroïdes malgré l'association avec le montélukast. Chez les patients avec un besoin établi de stéroïdes à inhaler, l'effet de Montélukast Sandoz ne suffit pas pour permettre l'arrêt des stéroïdes à inhaler. Les patients nécessitant des inhalations régulières de β-agonistes à dose fixe ne devraient pas être traités avec Montélukast Sandoz. Au cours d'une autre étude, le montélukast a permis d'obtenir un bénéfice clinique supplémentaire chez un groupe de patients du même type, ayant maintenu l'utilisation de corticostéroïdes à inhaler (400 µg par jour de béclométhasone), mais n'ayant pas été contrôlés à ce propos. L'arrêt brusque et complet du traitement à la béclométhasone chez les patients ayant reçu aussi bien du montélukast que la béclométhasone a provoqué, chez certains patients, une aggravation clinique. Tout au plus, pendant un traitement avec Montélukast Sandoz, les stéroïdes à inhaler ne devraient être arrêtés que progressivement. Chez les patients sensibles à l'aspirine, dont la quasi-totalité recevait en même temps des corticostéroïdes à inhaler et/ou à prendre par voie orale, le montélukast a amélioré de manière significative les paramètres du contrôle de l'asthme.
Effets en cas de bronchoconstriction induite par un effort physique
A la dose de 10 mg une fois par jour, le montélukast a prévenu la bronchoconstriction due à un effort physique chez les adultes dès 15 ans. Au cours d'une étude de 12 semaines, le montélukast a diminué de façon significative l'ampleur et la durée de la chute du VEMS1 pendant 60 minutes après un effort, la diminution relative maximale du VEMS1 après un effort physique et le temps de récupération jusqu'à une valeur intérieure de 5% à celle du VEMS1 avant l'effort physique. L'effet est resté constant pendant toute la durée du traitement, ce qui laisse supposer qu'aucun effet de tolérance ne s'est développé. Une étude de type croisé a observé un effet protecteur après 2 doses journalières uniques. Chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, utilisant le comprimé à mâcher de 5 mg, une étude de type croisé semblable a montré un effet protecteur similaire. Celui-ci s'est maintenu pendant tout l'intervalle entre les doses (24 heures).
Effets sur la réaction inflammatoire asthmatique
Au cours d'études cliniques, le montélukast a empêché la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction après une exposition à un antigène. Etant donné que l'infiltration des cellules inflammatoires (éosinophiles) joue un rôle important dans l'asthme, l'effet du montélukast sur les éosinophiles du sang périphérique et dans les voies respiratoires a été testé. Au cours d'études cliniques de phases IIb et III, le montélukast a provoqué une diminution statistiquement significative des éosinophiles du sang périphérique par rapport au placebo, à savoir de près de 15% de la valeur initiale. Au cours d'une période de traitement de 8 semaines chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 14 ans, le montélukast a provoqué une baisse de 13% par rapport au placebo des éosinophiles du sang périphérique. Le montélukast a également réduit de manière significative les éosinophiles des voies respiratoires dans le crachat par rapport au placebo. Au cours de cette étude, les éosinophiles présents dans le sang périphérique ont diminué et les critères cliniques du traitement de l'asthme se sont améliorés pendant le traitement avec le montélukast.
Etudes cliniques – Rhinite allergique
L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été examinée dans le cadre d'études randomisées, de conception similaire, contrôlées par placebo, menées en double-aveugle, d'une durée de deux semaines, chez 4924 patients inclus (1751 patients ont été traités avec le montélukast). Au début de l'étude, les patients étaient âgés de 15 ans et plus, et ils présentaient une rhinite allergique saisonnière dans les antécédents, un test cutané positif vis-à-vis d'au moins un allergène saisonnier significatif ainsi que des symptômes actifs d'une rhinite allergique saisonnière.
Une évaluation combinée des trois études pivots a montré que les comprimés de 10 mg de montélukast, administrés une fois par jour le soir à 1189 patients, provoquent, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative dans les domaines suivants: pour le critère principal symptômes nasaux diurnes et les composantes individuelles (nez bouché, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements); pour les symptômes nocturnes et leurs composantes individuelles (nez bouché au réveil, difficultés au coucher et réveil durant la nuit); pour les symptômes combinés (composés de symptômes nasaux diurnes et nocturnes); pour l'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et le médecin traitant.
La loratadine à la dose de 10 mg a été incluse dans ces études (voir le tableau ci-dessous) comme contrôle actif.
Analyse combinée des symptômes moyens chez les patients avec une rhinite allergique saisonnière lors des 3 études pivots

Montélukast 10 mg

Placebo

Contrôle actif † (loratadine 10 mg)

Symptômes

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

Symptômes nasaux diurnes

1189

2,11

–038*

1203

2,12

–0,29

937

2,08

–0,47*

Symptômes nocturnes

1190

1,48

–0,28*

1203

1,48

–0,18

937

1,47

–0,24*

Symptômes combinés

1190

1,84

–0,34*

1203

1,84

–0,24

938

1,82

–0,37*

* Statistiquement différent par rapport au placebo (p <0,001).
† Les études n'ont pas été conçues pour une comparaison statistique entre le montélukast et le contrôle actif (loratadine).
Dans le cadre d'une étude séparée de 4 semaines, lors de laquelle du montélukast a été administré une fois par jour le matin, l'efficacité durant les deux premières semaines était significativement différente de celle du placebo et concordait avec l'effet durant les études avec une administration le soir. En outre, l'effet durant les 4 semaines concordait avec les résultats sur 2 semaines.
Chez les patients âgés de 15 ans ou plus, souffrant de rhinite allergique saisonnière et recevant du montélukast, une diminution moyenne de 13% du nombre total des éosinophiles dans le sang a été observée durant les phases de traitement en double aveugle par rapport au placebo.
L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle a été examinée dans le cadre de deux études randomisées, de six semaines, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, de conception similaire, ayant fait appel à 3235 patients (1632 patients ont été traités avec le montélukast). Les patients étaient âgés de 15 à 82 ans, avaient des antécédents de rhinite allergique perannuelle, présentaient un test cutané positif pour les allergènes perannuels significatifs (y compris les acariens, les pelliculés cutanées d'animaux et les spores de moisissures) et souffraient de symptômes actifs de rhinite allergique perannuelle au début de l'étude.
Au cours d'une étude, le traitement de 1000 patients avec des comprimés de 10 mg de montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative du principal critère d'évaluation «Daytime Nasal Symptom Score» et des composantes individuelles du critère d'évaluation (nez bouché, écoulement nasal et éternuements). Le montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration également ressentie par le patient de la rhinite allergique, mesurée sur la base des critères secondaires «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient» et «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (moyenne de l'évaluation des 7 domaines activité, sommeil, symptômes non nasaux et non oculaires, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires et sentiments). Au cours d'une deuxième étude, le montélukast n'a pas montré d'amélioration statistiquement significative par rapport au placebo du principal critère d'évaluation, qui comprenait les valeurs moyennes de chacune des composantes comme le nez bouché, les rhinorrhées, les éternuements et les démangeaisons. Au cours d'une analyse post-hoc, la moyenne de 3 composants individuels sélectionnés (nez bouché, rhinorrhée et éternuements) était toutefois meilleure pour le montélukast que pour le placebo.

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