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Information professionnelle sur Simponi®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AB06
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-α humain, ce qui empêche la liaison du TNF-α à ses récepteurs.
Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l'expression à la surface des cellules, induite par le TNF-α, des molécules d'adhésion sélectine E, des molécules d'adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d'interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab.
Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par Simponi a permis d'obtenir des réductions significatives des taux sériques d'IL-6, d'ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par rapport aux valeurs initiales. De plus, les taux de TNF-α ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d'IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi et se sont généralement maintenues jusqu'à la semaine 24.
Efficacité clinique
Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de Simponi a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez plus de 1500 patients âgés de ≥18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.
L'étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX et n'ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'association placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. Les patients ayant reçu le MTX + placebo sont passés à Simponi 50 mg + MTX après la semaine 24. À partir de la semaine 52, les patients ont été inclus dans l'étude ouverte d'extension à long terme.
L'étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l'hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l'étude. Les raisons d'arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d'efficacité (58%), une intolérance (13%) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l'efficacité (29%, principalement pour des raisons financières).
L'étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active qui étaient naïfs de tout traitement par le MTX ou par des anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par placebo + MTX, par Simponi 50 mg + MTX, par Simponi 100 mg + MTX ou par Simponi 100 mg + placebo. À partir de la semaine 52, les patients ont été inclus dans une étude ouverte d'extension dans laquelle ceux qui avaient été traités par placebo + MTX et présentaient au moins une articulation douloureuse à la pression ou enflée sont passés à Simponi 50 mg + MTX.
Dans l'étude GO-FORWARD, les critères (co-)principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 14 et l'amélioration du score du Health Assessment Questionnaire (HAQ) à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Dans l'étude GO-AFTER, le critère principale d'évaluation était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR20 à la semaine 14. Dans l'étude GO-BEFORE, les critères co-principaux d'évaluation étaient le pourcentage de patients ayant atteint une réponse ACR50 à la semaine 24 ainsi que les variations du score Sharp-van-der-Heijde modifié (vdH-S) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale. En plus du/des critère(s) principal(aux) d'évaluation, d'autres effets du traitement par Simponi sur les symptômes de l'arthrite, la réponse radiographique, la fonction physique et la qualité de vie liée à l'état de santé ont été effectués.
En général, aucune différence significative d'un point de vue clinique dans les mesures de l'efficacité n'a été observée entre les schémas Simponi 50 mg et 100 mg associés au MTX dans les études GO-FORWARD et GO-BEFORE jusqu'à la semaine 104 et dans l'étude GO-AFTER jusqu'à la semaine 24. Conformément au protocole de l'étude, les patients inclus à l'extension à long terme de chacune des études sur le RP pouvaient changer entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg de Simponi selon l'appréciation du médecin investigateur.
Symptômes:
Les principaux résultats reposant sur la réponse ACR à 14, à 24 et à 52 semaines pour le dosage de 50 mg de Simponi dans les études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont indiqués dans le tableau 2 et sont décrits ci-dessous. Des résultats ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi.
Sur les 89 patients de l'étude GO-FORWARD assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg + MTX, 48 avaient toujours ce même traitement à la semaine 104. Sur ces 48 patients, une réponse ACR20, 50 et 70 a été respectivement enregistrée chez 40, 33 et 24 patients à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de réponses ACR20, 50 et 70 ont été observés dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Dans l'étude GO-AFTER, le pourcentage de patients traités par Simponi ayant une réponse ACR20 était supérieur à celui des patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l'arrêt de la thérapie du ou des précédents traitements par anti-TNF.
Tableau 2
Résultats clés d'efficacité obtenus dans les phases contrôlées des études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE.

 

GO-FORWARD
PR active malgré la thérapie de MTX

GO-AFTER
PR active, prétraitée par un ou plusieurs anti-TNF

GO-BEFORE
PR active, patients naïfs de tout traitement par le MTX

 

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

na

133

89

150

147

160

159

Répondeurs, % de patients

ACR 20

Semaine 14

33%

55%*

18%

35%*

n.a.

n.a.

Semaine 24

28%

60%*

16%

31%
p=0,002

49%

62%

Semaine 52

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

52%

60%

ACR 50

Semaine 14

10%

35%*

7%

15%
p=0,021

n.a.

n.a.

Semaine 24

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

Semaine 52

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

36%

42%

ACR 70

Semaine 14

4%

14%
p=0,008

2%

10%
p=0,005

n.a.

n.a.

Semaine 24

5%

20%*

2%

9%
p=0,009

16%

24%

Semaine 52

n.a.

n.a.

n.a.

n.a.

22%

28%

a n indique le nombre de patients randomisés; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère d'évaluation principal peut varier selon le moment.
* p ≤0,001
n.a.: non applicable
Dans l'étude GO-BEFORE, l'analyse primaire des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (comparaison de la réponse ACR50 entre le groupe combiné des patients sous Simponi 50 ou 100 mg plus MTX et le groupe des patients sous MTX seul) n'a pas donné de résultat statistiquement significatif à la semaine 24 (p=0,053). À la semaine 52, le pourcentage du collectif total ayant atteint une réponse ACR était numériquement supérieur - mais sans signification statistique - dans le groupe sous Simponi 50 mg + MTX par rapport à toutes les autres utilisations de MTX (voir le Tableau 2). Des analyses supplémentaires ont été faites pour des sous-groupes reflétant la population de patients indiquée avec une PR sévère, active et évolutive. La comparaison entre Simponi 50 mg + MTX et le MTX seul a mis en évidence un effet généralement plus puissant dans la population indiquée que dans le collectif total.
Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des réponses significatives d'un point de vue clinique et statistique selon le Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d'évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p ≤0,001). Chez les patients restés sous le traitement par Simponi pour lequel ils avaient été randomisés au début de l'étude, la réponse selon le DAS28 s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, la réponse selon le DAS28 était similaire dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Dans l'étude GO-BEFORE, la réponse clinique importante - définie comme le maintien d'une réponse ACR70 sur une période continue de 6 mois - a été évaluée. À la semaine 52, 15% des patients sous Simponi 50 mg + MTX avaient atteint une réponse clinique importante, par rapport à 7% des patients sous placebo + MTX (p=0,018). Sur 159 patients assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg + MTX, 96 avaient toujours le même traitement à la semaine 104. Sur ces 96 patients, une réponse ACR20, 50 et 70 a été enregistrée respectivement chez 85, 66 et 53 patients à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de réponses ACR20, 50 et 70 ont été observés dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Réponse radiologique:
Dans l'étude GO-BEFORE, le degré de détérioration structurelle a été évalué sur la base des variations du score vdH-S par rapport à la valeur initiale. Le score vdH-S est un score composite de la détérioration structurelle, avec évaluation radiologique de l'étendue et du nombre des érosions articulaires ainsi que des pincements de l'interligne articulaire au niveau des mains/poignets et des pieds. Les principaux résultats observés avec la dose de 50 mg de Simponi à la semaine 52 sont présentés dans le Tableau 3.
Le nombre de patients sans survenue de nouvelles érosions resp. avec variation de ≤0 du score vdH-S total par rapport à la valeur initiale a été significativement plus élevé sous Simponi que dans le groupe de contrôle (p=0,003). Les résultats radiologiques décrits à la semaine 52 se sont maintenus jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les résultats radiologiques étaient similaires dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
Tableau 3
Variation radiologique moyenne (écart type) du score vdH-S total à 52 semaines par rapport à la valeur initiale dans le collectif total de l'étude GO-BEFORE

 

Placebo plus MTX

Simponi 50 mg plus MTX

na

160

159

Score total

Valeur initiale

19,7 (35,4)

18,7 (32,4)

Variation par rapport à la valeur initiale

1,4 (4,6)

0,7 (5,2)*

Score des érosions

Valeur initiale

11,3 (18,6)

10,8 (17,4)

Variation par rapport à la valeur initiale

0,7 (2,8)

0,5 (2,1)

Score des pincements de l'interligne articulaire

Valeur initiale

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Variation par rapport à la valeur initiale

0,6 (2,3)

0,2 (2,0)**

a Le chiffre n indique le nombre de patients randomisés.
* p=0,015
** p=0,044
Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé:
La fonction physique et le handicap ont été déterminés par un critère d'évaluation distinct en fonction de l'index d'handicap (DI) du HAQ-DI dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, Simponi a démontré une amélioration significative d'un point de vue clinique et statistique du score HAQ-DI entre l'inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Chez les patients ayant poursuivi le traitement par Simponi auquel ils avaient été assignés par randomisation au début de l'étude, l'amélioration du HAQ-DI s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations du HAQ-DI étaient similaires entre la semaine 104 et la semaine 256.
Dans l'étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d'un point de vue clinique et statistique ont été démontrées concernant la qualité de vie associée à l'état de santé à la semaine 24, mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par Simponi versus placebo. Chez les patients ayant poursuivi le traitement par Simponi auquel ils avaient été assignés par randomisation au début de l'étude, l'amélioration de la composante physique dans le score SF-36 s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations de la composante physique du SF-36 étaient similaires entre la semaine 104 et la semaine 256. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue).
Rhumatisme psoriasique
L'efficacité et la sécurité de Simponi ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (≥3 articulations gonflées et ≥3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43%), l'arthrite périphérique asymétrique (30%), l'arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15%), la spondylite avec arthrite périphérique (11%) et l'arthrite mutilante (1%). Un précédent traitement par anti-TNF n'a pas été admis. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients ayant reçu le placebo sont passés à Simponi 50 mg à partir de la semaine 24. À la semaine 52, les patients ont été inclus dans l'étude d'extension à long terme.
Chez 48% des patients l'administration de doses stables de méthotrexate (≤25 mg/semaine) a été maintenue. Les critères co-principaux d'évaluation étaient définis comme le pourcentage de patients présentant une réponse ACR20 à la semaine 14 et comme la variation du score vdH-S total modifié pour le RP à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale.
En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les régimes de dosage de Simponi 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 104. Conformément au protocole de l'étude, les patients inclus à l'extension à long terme pouvaient changer entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg de Simponi selon l'appréciation du médecin investigateur.
Symptômes:
Les principaux résultats obtenus à 14 et à 24 semaines avec la dose de 50 mg sont présentés dans le Tableau 4 et décrits ci-après.
Tableau 4
Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-REVEAL

 

Placebo

Simponi
50 mg*

na

113

146

Répondeurs, % de patients

ACR 20

Semaine 14

9%

51%

Semaine 24

12%

52%

ACR 50

Semaine 14

2%

30%

Semaine 24

4%

32%

ACR 70

Semaine 14

1%

12%

Semaine 24

1%

19%

PASIb 75c

Semaine 14

3%

40%

Semaine 24

1%

56%

* p <0,05 pour toutes les comparaisons
a n indique le nombre de patients randomisés; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
b Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
c Reposant sur un sous-groupe de patients présentant une atteinte ≥3% de la surface corporelle au début de l'étude: 79 patients (69,9%) dans le groupe placebo et 109 (74,3%) dans le groupe Simponi 50 mg.
Une réponse a été observée lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d'arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d'autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par Simponi étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n'en recevant pas. Sur 146 patients qui avaient été assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg, 70 patients avaient toujours le même traitement à la semaine 104. Sur ces 70 patients, une réponse ACR20, 50 et 70 a été enregistrée respectivement chez 64, 46 et 31 patients. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de réponses ACR20, 50 et 70 ont été observés dans la période entre la semaine 104 et la semaine 256.
De plus, une réponse selon le DAS28 statistiquement significative (p <0,05) a été observée aux semaines 14 et 24.
À la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par Simponi. Le traitement par Simponi a permis d'obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ-DI, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Chez les patients restés sous le traitement comprenant Simponi auquel ils avaient été assignés par randomisation au début de l'étude, la réponse selon le DAS28 et HAQ-DI s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, la réponse selon le DAS28 et HAQ-DI était similaire entre la semaine 104 et la semaine 256.
Réponse radiologique:
Les détériorations structurelles aux deux mains et aux deux pieds ont été évaluées radiologiquement en fonction de la variation du score vdH-S - modifié pour le RP par inclusion des articulations interphalangiennes distales (IDP) de la main - par rapport aux valeurs initiales.
À la semaine 24, le traitement par Simponi 50 mg avait réduit le taux de progression des destructions articulaires périphériques - évalué à l'aide de la variation du score vdH-S total modifié par rapport à la valeur initiale - en comparaison avec le placebo (score moyen + ET: 0,27 + 1,3 sous placebo contre -0,16 + 1,3 sous Simponi; p=0,011). Des clichés radiologiques étaient disponibles à la semaine 52 pour 126 des 146 patients assignés par randomisation au traitement par Simponi 50 mg. 77% de ces radiographies ne présentaient aucune progression par rapport à l'état initial. À la semaine 104, des clichés radiologiques étaient disponibles pour 114 patients et 77% ne présentaient aucune progression par rapport à l'état initial. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les proportions de patients sans progression versus valeur initiale étaient similaires entre la semaine 104 et la semaine 256.
Spondylarthrite axiale
Spondylarthrite ankylosante
L'efficacité et la sécurité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, contrôlée contre placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4 et une EVA pour des douleurs totales dorsales 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n'avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ et/ou HCQ). Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24.
Les résultats clé pour le dosage de 50 mg sont indiqués dans le tableau 5 et sont décrits ci-dessous. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 24. Conformément au protocole de l'étude, les patients inclus à l'extension à long terme pouvaient changer entre la dose de 50 mg et la dose de 100 mg de Simponi selon l'appréciation du médecin investigateur.
Tableau 5
Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'essai GO-RAISE

 

Placebo

Simponi
50 mg*

na

78

138

Répondeurs, % de patients

ASAS 20

Semaine 14

22%

59%

Semaine 24

23%

56%

ASAS 40

Semaine 14

15%

45%

Semaine 24

15%

44%

ASAS 5/6

Semaine 14

8%

50%

Semaine 24

13%

49%

* p ≤0,001 pour toutes les comparaisons
a n indique le nombre de patients randomisés; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment
Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les réponses ASAS 20 et ASAS 40 étaient similaires entre la semaine 24 jusqu'à la semaine 256.
Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p ≤0,017) ont également été observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clé de l'activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, des taux similaires de variations du BASDAI ont été observés entre la semaine 24 jusqu'à la semaine 256. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l'utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l'antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14.
Il résulte du traitement par Simponi une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 (p <0,001) et 24. La qualité de vie par rapport à la maladie selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et 24. Chez les patients restés dans l'étude et traités par Simponi, les améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la maladie étaient similaires entre la semaine 24 jusqu'à la semaine 256.
Spondylarthrite axiale non radiographique
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Simponi ont été étudiées dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double insu, contrôlée avec placebo (GO-AHEAD), menée chez 197 patients adultes présentant une spondylarthrite axiale non radiographique active sévère (définie comme une atteinte remplissant les critères de classification de la spondylarthrite axiale du groupe ASAS mais non les critères de New York modifiés pour la SA). Les patients de cette étude présentaient, en dépit d'un traitement antérieur par les AINS, une maladie active (définie par un score BASDAI ≥4 et une valeur ≥4 sur l'échelle visuelle analogique [EVA] de 0 à 10 cm pour les douleurs dorsales globales) et n'avaient pas été traités auparavant avec des agents biologiques, y compris les anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une administration sous-cutanée de placebo, soit une injection de Simponi 50 mg toutes les 4 semaines. La seizième semaine, les patients sont passés à une phase ouverte au cours de laquelle ils ont tous reçu du Simponi 50 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, jusqu'à la semaine 48. L'évaluation de l'efficacité a eu lieu jusqu'à la semaine 52 et l'évaluation de la sécurité jusqu'à la semaine 60. Environ 93% des patients qui recevaient Simponi au début de la phase d'extension ouverte (semaine 16) ont poursuivi leur traitement jusqu'à la fin de l'étude (semaine 52) et 44% des patients ont reçu un traitement continu à partir de la semaine 0. Des analyses ont été réalisées aussi bien sur le groupe de tous les patients traités (all treated, AT, n=197) que sur le groupe présentant des signes d'inflammation définis comme une CRP élevée et des signes de sacro-iliite active à l'IRM au début de l'étude. Les données d'efficacité contrôlées par placebo ont été recueillies jusqu'à la semaine 16 et analysées. Le critère d'évaluation principal était le nombre de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les principaux résultats sont résumés et décrits dans le Tableau 6.
Tableau 6
Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'étude GO-AHEAD à la semaine 16

Amélioration des symptômes

 

Groupe de tous les patients traités (AT)

Groupe avec CRP pos./IRM pos.

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

100

97

27

26

Répondeurs, % de patients

ASAS 20

40%

71%**

37%

85%*

ASAS 40

23%

57%**

26%

69%*

ASAS 5/6

23%

54%**

26%

77%*

Rémission partielle selon critères ASAS

18%

33%*

26%

31%

ASDAS-C b <1,3

13%

33%*

18%

35%

BASDAI 50

30%

58%**

37%

69%*

Effet anti-inflammatoire au niveau des articulations sacro-iliaques, mesuré à l'IRM

 

Placebo

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

nc

87

74

23

21

Modification moyenne du score SPARCC d à l'IRM pour l'articulation sacro-iliaque

-0,9

-5,3**

-3,5

-8,2*

a n=nombre de patients randomisés et traités
b Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, C-Reactive Protein (ATplacebo, n=90; AT-Simponi 50 mg, n=88; PCR pos./IRM pos.placebo, n=22; PCR pos./IRM pos.-Simponi 50 mg, n=23)
c n=nombre de patients avec valeur initiale et données d'IRM à la semaine 16
d SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)
** p <0,0001 pour Simponi par rapport au placebo
* p <0,05 pour Simponi par rapport au placebo
Symptômes:
Une amélioration statistiquement significative des symptômes de la SA-nr active sévère a été mise en évidence chez les patients traités avec Simponi 50 mg par rapport au placebo à la semaine 16 (Tableau 6). Les douleurs dorsales globales et nocturnes, évaluées à l'aide de l'EVA, montrent également une amélioration statistiquement significative entre la valeur initiale et la semaine 16 (p <0,0001). Les patients traités avec Simponi 50 mg affichaient une amélioration statistiquement significative de l'activité de la maladie, mesurée par le score ASDAS-C (p <0,0001). Une amélioration similaire des symptômes a été observée entre les semaines 16 et 24 chez les patients restant dans l'étude qui ont été traités avec Simponi 50 mg.
Mobilité du rachis:
La mobilité du rachis a été mesurée à l'aide de l'index BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) au début de l'étude et à la semaine 16. Les patients traités avec Simponi 50 mg affichaient des améliorations statistiquement significatives par rapport à ceux traités avec le placebo (p <0,0001).
Effet anti-inflammatoire mesuré avec l'imagerie par résonance magnétique (IRM):
Une amélioration statistiquement significative du score SPARCC pour les articulations sacro-iliaques, mesuré à l'IRM, a été mise en évidence chez les patients traités avec Simponi 50 mg par rapport au placebo à la semaine 16 (Tableau 6).
Fonction physique:
Le traitement avec Simponi a permis des améliorations considérables de la fonction physique grâce aux variations du score BASFI à la semaine 16 (p <0,001) par rapport à la valeur initiale. La qualité de vie liée à l'état de santé, mesurée par le score de la composante physique du SF-36, était elle aussi améliorée significativement à la semaine 16.
Pour tous les critères d'évaluation décrits ci-dessus, les améliorations observées à la semaine 16 chez des patients traités par Simponi 50 mg ont persisté chez les patients restés dans l'étude à la semaine 52.
Rectocolite hémorragique
L'efficacité de Simponi a été évaluée lors de deux études cliniques randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo, menées auprès de patients adultes.
Dans l'étude sur la phase d'induction (PURSUIT-Induction) ont été traités pendant 6 semaines des patients atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12; dont ≥2 à l'endoscopie), qui n'avait pas suffisamment répondu à un traitement conventionnel ou ne l'avaient pas supporté ou avaient besoin de corticostéroïdes. Dans la partie de l'étude réservée à la recherche de la dose, les patients ont été randomisés dans un des 4 groupes de traitement: 400 mg Simponi administré par voie sous-cutanée (s.c.) à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2 (400 mg/200 mg), 200 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2 (200 mg/100 mg), 100 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 50 mg à la semaine 2 (100 mg/50 mg) ou placebo s.c. à la semaine 0 et 2 (Placebo). Dans la partie de l'étude réservée à la confirmation de la dose ont été randomisés 761 patients qui ont reçu soit 400 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2, soit 200 mg Simponi s.c. à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2, soit le placebo s.c. à la semaine 0 et 2. L'association de doses stables d'aminosalicylates oraux, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Cette étude a évalué l'efficacité de Simponi jusqu'à la semaine 6.
Les résultats de l'étude pour le traitement d'entretien (PURSUIT-Maintenance) reposent sur l'évaluation de 456 patients, qui ont répondu cliniquement lors de la phase préalable d'induction de Simponi. Toutes les 4 semaines, les patients randomisés ont reçu par voie sous-cutanée soit 50 mg de Simponi, soit 100 mg de Simponi, soit le placebo. L'association de doses stables d'aminosalicylates oraux et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement au début de l'étude sur le traitement d'entretien. Cette étude a évalué l'efficacité de Simponi jusqu'à la semaine 54. Des analyses post-hoc ont été réalisées dans des sous-groupes représentatifs des catégories de poids corporel <80 kg et ≥80 kg. Les patients qui étaient en traitement d'entretien jusqu'à la semaine 54 étaient aptes à poursuivre le traitement dans une étude d'extension et l'efficacité a été évaluée jusqu'à la semaine 216.
Tableau 7
Principaux résultats sur l'efficacité des études PURSUIT-Induction et PURSUIT-Maintenance

PURSUIT-Induction

 

Placebo
N=251

Simponi
200/100 mg
N=253

Nombre de patients en %

Patients en réponse clinique à la semaine 6a

30%

51%***

Patients en rémission clinique à la semaine 6b

6%

18%***

Patients avec guérison de la muqueuse à la semaine 6c

29%

42%**

Modification du score IBDQ entre le début de l'étude et la semaine 6

15 ± 31

27 ± 34***

PURSUIT-Maintenance

 

Placebod
N=154

Simponi
50 mg
N=151

Simponi
100 mg
N=151

Nombre de patients en %

Réponse au traitement d'entretien (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54)e

31%

47%**

50%***

Patients <80 kg

30%
(31/105)

49%*
(53/108)

49%**
(49/100)

Patients ≥80 kg

35%
(17/49)

42%
(18/43)

51%
(26/51)

Rémission durable (patients en rémission clinique aussi bien à la semaine 30 qu'à la semaine 54)f

16%

23%

28%**

Patients <80 kg

14%
(15/105)

26%
(28/108)

29%**
(29/100)

Patients ≥80 kg

18%
(9/49)

16%
(7/43)

26%
(13/51)

Guérison durable de la muqueuse (patients en guérison de la muqueuse aussi bien à la semaine 30 qu'à la semaine 54)

27%

42%*

42%**

Patients <80 kg

26%
(27/105)

44%*
(47/108)

41%**
(41/100)

Patients ≥80 kg

29%
(14/49)

37%
(16/43)

45%
(23/51)

N= nombre de patients
*** p≤0,001
** p≤0,01
* p≤0,05
a défini comme la réduction du score Mayo de ≥30% et ≥3 points depuis le début de l'étude, accompagnée d'une réduction du sous-score Rectal Bleeding de ≥1 ou d'un sous-score Rectal Bleeding de 0 ou 1.
b défini comme un score Mayo ≤2 points, sans sous-score individuel >1
c défini comme 0 ou 1 au sous-score endoscopie du score Mayo
d en phase d'induction Simponi seulement
e L'activité de la rectocolite hémorragique des patients a été évaluée toutes les 4 semaines à l'aide du score Mayo partiel (une perte de réponse a été confirmée par endoscopie). Pour cette raison, un patient en réponse maintenue à chaque évaluation jusqu'à la semaine 54 était dans un état de réponse clinique durable.
f Un patient devait être en rémission à la semaine 30 et 54 (sans perte de réponse à chaque évaluation jusqu'à la semaine 54) pour atteindre une rémission durable.
Au total, 33% (50/151) des patients du groupe 50 mg Simponi et 34% (51/151) des patients du groupe 100 mg Simponi ont atteint à la semaine 54 le maintien de la rémission clinique, contre 22% (34/154) des patients du groupe placebo. Parmi les patients <80 kg, 36% (39/108) des patients du groupe 50 mg et 34% (34/100) des patients du groupe 100 mg ont atteint à la semaine 54 le maintien de la rémission clinique, contre 22% (23/105) des patients du groupe placebo. Parmi les patients ≥80 kg, 26% (11/43) des patients du groupe 50 mg et 33% (17/51) des patients du groupe 100 mg ont atteint à la semaine 54 le maintien de la rémission clinique, contre 22% (11/49) des patients du groupe placebo.
Au total, 44% (66/151) des patients du groupe 50 mg et 46% (70/151) des patients du groupe 100 mg Simponi sont parvenus à une guérison de la muqueuse à la semaine 54, contre 29% (44/154) des patients dans le groupe placebo.
Parmi les 35% (163/463) de patients en rémission clinique au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients en rémission clinique aussi bien à la semaine 30 qu'à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (37%, 19/52) et le groupe 100 mg Simponi (40%, 23/57) que dans le groupe placebo (24%, 13/54).
Parmi les 54% (247/456) de patients associant des corticostéroïdes au traitement au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients présentant une réponse clinique durable jusqu'à la semaine 54 et ne recevant pas de corticostéroïdes en médication concomitante à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (38%, 30/78) et dans le groupe 100 mg Simponi (30%, 25/82) que dans le groupe placebo (21%, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticostéroïdes pouvaient être arrêtés à la semaine 54 était plus importante dans le groupe 50 mg (41%, 32/78) et le groupe 100 mg Simponi (33%, 27/82) que dans le groupe placebo (22%, 19/87). Parmi les patients admis dans l'étude d'extension, la proportion de patients sans corticostéroïdes s'est maintenue en général jusqu'à la semaine 216.
Les patients n'ayant pas atteint de réponse clinique à la semaine 6 dans l'étude PURSUIT-Induction ont reçu 100 mg de Simponi toutes les 4 semaines dans l'étude PURSUIT-Maintenance. À la semaine 14, 28% de ces patients ont atteint une réponse définie par un score Mayo partiel (diminution de ≥ de 3 points par rapport au début de l'induction).
Simponi a amélioré durablement la qualité de vie des patients selon un outil de mesure spécifique à la maladie, selon l'IBDQ (voir tableau 6), selon SF-36 (forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items) et selon le questionnaire EQ-5D.
Les patients en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Inde, au Japon et en Afrique du Sud affichaient en comparaison des taux de réponse numériquement plus faibles. Cette observation repose cependant sur des groupes de petite taille, si bien que les données disponibles ne permettent d'établir aucune conclusion statistiquement valide sur les différences régionales et leurs causes.
Environ 63% des patients qui ont reçu Simponi au début de l'étude d'extension (semaine 56) ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212). Environ 38% des patients qui ont reçu Simponi au début de l'étude PURSUIT-Maintenance ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212).

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