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Effets indésirables

Les infections des voies respiratoires supérieures ont été l'effet indésirable (EI) le plus fréquemment décrit dans la phase contrôlée des études pivots sur la PR, le RP, la SA, la SA-nr et la RCH. Cet EI s'est produit chez 12,6% des patients traités par le golimumab, par rapport à 11,0% des patients des groupes de contrôle. Les EI les plus sérieux décrits sous Simponi englobent des infections sérieuses (y compris sepsis, pneumonie, tuberculose, infections fongiques invasives et infections opportunistes), des maladies démyélinisantes, une hypertension, des lymphomes, une réactivation du VHB, une insuffisance cardiaque décompensée, des processus auto-immuns (syndrome pseudo-lupique), des réactions hématologiques, des réactions d'hypersensibilité systémiques graves (y compris des réactions anaphylactiques), des vascularites, un psoriasis (réapparition ou aggravation d'un psoriasis préexistant), des cancers de la peau, une sarcoïdose ou une réaction pseudo-sarcoïdosique et une leucémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables du médicament (EI) observés lors d'essais cliniques et rapportés depuis la commercialisation dans le monde de golimumab sont listés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont listés par classes de système d'organes et par fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rare (<1/1000, ≥1/10'000); très rare (<1/10'000); cas isolés (fréquence ne pouvant pas être évaluée d'après les données disponibles).
Tableau 1
Liste sous forme de tableau des EI

Infections et infestations

Très fréquent:

Infection des voies respiratoires supérieures (nasopharyngite, pharyngite, laryngite et rhinite)

Fréquent:

Infections bactériennes (telles qu'une inflammation du tissu sous-cutané), infection des voies respiratoires inférieures (telles que pneumonie), infections virales (telles que grippe et herpès), bronchite, sinusite, infections fongiques superficielles, abcès

Occasionnel:

Sepsis, y compris choc septique, pyélonéphrite

Rare:

Tuberculose, infections opportunistes (telles qu'infections fongiques invasives [histoplasmose, coccidioïdomycose, pneumocystose], infections bactériennes, mycobactérioses atypiques et protozooses), réactivation d'une hépatite B, arthrite bactérienne, bursite infectieuse

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Occasionnel:

Tumeurs (telles que cancer de la peau, carcinome à cellules squameuses et nævus malin)

Rare:

Lymphome, leucémie, mélanome, carcinome à cellules de Merkel

Cas isolés:

Lymphome hépatosplénique à lymphocytes T*

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent:

Leucopénie (y compris neutropénie), anémie

Occasionnel:

Thrombocytopénie, pancytopénie

Rare:

Anémie aplasique, agranulocytose

Affections du système immunitaire

Fréquent:

Réactions allergiques (bronchospasme, hypersensibilité, urticaire), auto-anticorps positif

Rare:

Réactions graves d'hypersensibilité systémique (y compris réaction anaphylactique), vascularite (systémique), sarcoïdose, syndrome pseudo-lupique

Affections endocriniennes

Occasionnel:

Troubles thyroïdiens (tels que hypothyroïdie, hyperthyroïdie et goitre)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel:

Taux de glucose élevé, lipides élevés

Affections psychiatriques

Fréquent:

Dépression, insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent:

Vertiges, céphalées, paresthésie

Occasionnel:

Trouble de l'équilibre

Rare:

Troubles démyélinisants (central et périphérique), dysgueusie

Affections oculaires

Occasionnel:

Troubles visuels (tels que vision floue et diminution de l'acuité visuelle), conjonctivite, réaction allergique à l'œil (tels que prurit et irritation)

Affections cardiaques

Occasionnel:

Arythmie, troubles ischémiques des artères coronaires

Rare:

Insuffisance cardiaque congestive (apparition de novo ou aggravation)

Affections vasculaires

Fréquent:

Hypertension

Occasionnel:

Thrombose (telles que thrombose veineuse profonde et aortique), rougeur

Rare:

Syndrome de Raynaud

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent:

Asthme et symptômes associés (tels que sifflements et hyperréactivité bronchique)

Occasionnel:

Maladie pulmonaire interstitielle

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Dyspepsie, douleurs gastro-intestinales et abdominales, nausées, affections inflammatoires gastro-intestinales (telles que gastrite et colite), stomatite

Occasionnel:

Constipation, reflux gastro-œsophagien

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Augmentation des taux d'alanineaminotransférase (ALAT/TGP), augmentation des taux d'aspartateaminotransférase (ASAT/TGO)

Occasionnel:

Cholélithiase, troubles hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Prurit, rash, alopécie, dermatite

Occasionnel:

Réactions cutanées bulleuses, psoriasis (apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis pré-existant, palmaire/plantaire et pustuleux), urticaire

Rare:

Exfoliation de la peau, vascularite (cutanée)

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Rare:

Syndrome pseudo-lupique

Affections du rein et des voies urinaires

Rare:

Troubles de la vessie, troubles rénaux

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel:

Troubles mammaires, troubles du cycle menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent:

Pyrexie, asthénie, réaction au site d'injection (telle qu'érythème, urticaire, induration, douleur, hématome, prurit, irritation et paresthésies), gêne thoracique

Rare:

Altération des facultés de guérison

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquent:

Fractures osseuses

* Observés avec d'autres anti-TNF, cependant pas avec golimumab.
Description des effets indésirables sélectionnés
Des effets indésirables généraux sont présentés ci-après pour l'ensemble des indications de golimumab, indépendamment de la posologie, sur une période d'observation médiane de suivi d'environ 4 ans. Les périodes d'observation médianes dose-spécifiques de suivi étaient d'environ 2 ans pour la dose de 50 mg et d'environ 3 ans pour la dose de 100 mg, car certains patients ont changé de posologie.
Infections
L'infection des voies respiratoires supérieures a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé lors de la phase contrôlée des études pivots, survenant chez 12,6% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-années: 60,8; IC à 95%: 55,0-67,1) comparé à 11,0% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-années: 54,5; IC à 95%: 46,1-64,0). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques après une période d'observation médiane d'approximativement 4 ans, l'incidence pour 100 sujets-années des infections des voies respiratoires supérieures était de 34,9 évènements (IC à 95%: 33,8-36,0) chez les patients traités par golimumab.
Lors de la phase contrôlée des études pivots, des infections ont été observées chez 23,0% des patients traités par golimumab (incidence pour 100 sujets-années: 132,0; IC à 95%: 123,3-141,1) contre 20,2% chez les patients du groupe contrôle (incidence pour 100 sujets-années: 122,3; IC à 95%: 109,5-136,2). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec une période d'observation médiane d'approximativement 4 ans, l'incidence pour 100 sujets-années des infections était de 81,1 évènements (IC à 95%: 79,5-82,8) chez les patients traités par golimumab.
Lors de la phase contrôlée des études pour le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr, des infections sévères ont été observées chez 1,2% des patients traités par golimumab et 1,2% des patients du groupe contrôle. L'incidence des infections graves pour 100 sujets-années lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la PR, du RP, de la SA et de la SA-nr était de 7,3 (IC à 95%: 4,6-11,1) pour le groupe golimumab 100 mg; 2,9 (IC à 95%: 1,2-6,0) pour le groupe golimumab 50 mg et 3,6 (IC à 95%: 1,5-7,0) pour le groupe placebo. Lors de la phase contrôlée des études sur le traitement de la RCH, des infections sévères ont été observées pendant la phase d'induction de golimumab chez 0,8% des patients traités par Simponi contre 1,5% des patients dans les groupes contrôle. Les infections sévères observées chez les patients traités par golimumab comprenaient: tuberculose, infections bactériennes y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives et autres infections opportunistes. Certaines de ces infections ont été mortelles.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, il y avait une plus grande incidence d'infections graves, incluant les infections opportunistes et la tuberculose chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg. L'incidence pour 100 sujets-années de toutes les infections graves était de 4,1 (IC à 95%: 3,6-4,5), chez les patients recevant golimumab 100 mg et de 2,5 (IC à 95%: 2,0-3,1) chez les patients recevant golimumab 50 mg.
Tumeurs malignes
Lymphome
Lors des études pivots, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par golumimab a été supérieure à celle attendue dans la population générale. Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, une plus grande incidence de lymphome a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg comparé aux patients recevant golimumab 50 mg. Un lymphome a été diagnostiqué chez 11 sujets (10 dans le groupe traité par golimumab 100 mg et 1 dans le groupe traité par golimumab 50 mg). L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,13 (0,06-0,24) évènement pour golimumab 100 mg, 0,03 (0,00-0,15) évènement pour golimumab 50 mg et 0,00 (0,00-0,57) évènement pour le groupe placebo. La majorité des lymphomes est survenue au cours de l'étude GO-AFTER, qui incluait des patients exposés auparavant à des anti-TNF, atteints d'une maladie de durée plus longue et réfractaire à plus de traitements (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Tumeurs malignes autres que le lymphome
Dans les phases contrôlées des études pivots avec une période d'observation d'approximativement 4 ans l'incidence des tumeurs malignes autres que le lymphome (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était comparable dans le groupe golimumab et dans le groupe contrôle. Pendant toute la durée du suivi d'environ 4 ans, l'incidence de tumeurs malignes hors lymphomes (excepté les cancers de la peau autres que le mélanome) était similaire à celle observée dans la population générale.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome a été diagnostiqué chez 5 sujets dans le groupe placebo, 10 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 31 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,36 (0,26-0,49) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,87 (0,28-2,04) évènement pour le groupe placebo.
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, des tumeurs malignes, qui n'étaient pas un mélanome, un cancer de la peau autre que le mélanome ou un lymphome, ont été diagnostiquées chez 5 sujets dans le groupe placebo, 21 sujets dans le groupe golimumab 50 mg et 34 sujets dans le groupe golimumab 100 mg. L'incidence (IC à 95%) pour 100 sujets-années de suivi était de 0,48 (0,36-0,62) évènement pour les groupes golimumab combinés et 0,87 (0,28-2,04) évènement pour le groupe placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Cas rapportés lors d'études cliniques lors d'utilisation pour l'asthme
Lors d'une étude clinique exploratoire, les patients atteints d'asthme bronchiale persistant sévère ont reçu une dose de charge de golimumab (150% de la dose de traitement attribuée) par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie d'une dose de golimumab 200 mg, de golimumab 100 mg ou de golimumab 50 mg toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée jusqu'à la semaine 52. 8 tumeurs malignes ont été observées dans le groupe de patients traités par golimumab combiné (n=230) et aucune dans le groupe placebo (n=79). Un lymphome a été rapporté chez 1 patient, un cancer de la peau autre que le mélanome chez 2 patients et d'autres tumeurs malignes chez 5 patients. Aucun groupement spécifique selon un type quelconque de tumeur maligne n'a été défini.
Au cours de la phase contrôle contre placebo de l'essai clinique, l'incidence (IC à 95%) de toutes les tumeurs malignes par 100 sujets-années de suivi était de 3,19 (1,38-6,28) dans le groupe golimumab. Dans cette étude, l'incidence (IC à 95%) par 100 sujets-années de suivi chez les sujets traités par golimumab était de 0,40 (0,01-2,20) pour le lymphome, 0,79 (0,10-2,86) pour les cancers de la peau autre que le mélanome et 1,99 (0,64-4,63) pour les autres tumeurs malignes. Pour les sujets sous placebo, l'incidence (IC à 95%) par 100 sujets-années de suivi de ces tumeurs malignes était de 0,00 (0,00-2,94). La pertinence clinique de cette observation est inconnue.
Evènements neurologiques
Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots avec une période d'observation médiane allant jusqu'à 3 ans, une incidence plus élevée des troubles démyélinisants a été observée chez les patients recevant golimumab 100 mg par rapport aux patients recevant golimumab 50 mg (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Augmentation du taux des enzymes hépatiques
Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la PR et le RP, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la limite normale supérieure (LNS)) a été observée en proportions comparables chez les patients traités par golimumab et les patients du groupe contrôle (22,1% à 27,4% des patients); dans les études sur la SA et la SA-nr, une légère augmentation du taux d'ALAT a été observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (26,9%) que chez les patients du groupe contrôle (10,6%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la PR et le RP avec une durée médiane de suivi d'environ 5 ans, l'incidence de la légère augmentation du taux d'ALAT était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. Dans la population atteinte de SA, l'incidence de la légère augmentation du taux d'ALAT était supérieure chez les patients traités par golimumab que chez les patients du groupe contrôle. Dans la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une légère augmentation du taux d'ALAT (>1 et <3× la LNS) a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe contrôle (8,0% contre 6,9%). Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec une période d'observation médiane d'environ 2 ans, l'incidence d'une légère augmentation du taux d'ALAT était de 24,7% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d'entretien de l'étude sur la RCH.
Lors de la phase contrôlée des études pivots sur la PR et la SA, l'augmentation du taux d'ALAT à ≥5× LNS était peu fréquente et observée chez un nombre plus important de patients traités par golimumab (0,4% à 0,9%) que de patients du groupe contrôle (0,0%). Cette tendance n'a pas été observée dans la population atteinte de RP. Au cours des phases contrôlées et non contrôlées des études sur la PR, le RP et la SA avec une période d'observation médiane de 5 années, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT de ≥5× LNS était comparable chez les patients traités par golimumab et chez les patients du groupe contrôle. En général, ces augmentations ont été asymptomatiques et les changements ont diminué ou se sont résolues soit en maintenant, soit en interrompant le traitement par golimumab, soit en modifiant la prise de médicaments concomitants. Aucun cas n'a été rapporté pendant les phases contrôlées et non contrôlées de l'étude sur la SA-nr (jusqu'à un an). Lors de la phase contrôlée d'études pivots sur la RCH, une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS a été observée pendant la phase d'induction de golimumab en proportions comparables chez les patients traités par Simponi et les patients du groupe placebo (0,3% contre 1,0%). Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études pivots sur la RCH avec une période d'observation médiane d'approximativement 2 ans, l'incidence d'une augmentation du taux d'ALAT ≥5× LNS était de 0,8% chez les patients ayant reçu golimumab pendant la phase d'entretien de l'étude sur la RCH.
Au cours des études pivots sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, un patient présentant des anomalies hépatiques préexistantes et recevant des médicaments pouvant y être associés, a reçu du golimumab dans une étude sur la PR et a développé une hépatite létal non infectieuse accompagnée d'un ictère. Le rôle de golimumab comme facteur associé ou aggravant ne peut pas être exclu.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection ont été observées lors de la phase contrôlée des études pivots chez 5,4% des patients traités par golimumab par rapport à 2,0% chez les patients du groupe contrôle. La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection était légère ou modérée, et la manifestation la plus fréquente a été un érythème au site d'injection. Les réactions au site d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du traitement.
Lors des essais contrôlés de phase IIb et III sur la PR, le RP, la SA, la SA-nr, l'asthme bronchiale persistant sévère, et des essais de phase II/III sur la RCH, aucun patient traité par golimumab n'a développé de réaction anaphylactique.
Auto-anticorps
Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études pivots au cours d'une année de suivi, 3,5% des patients traités par golimumab et 2,3% des patients du groupe contrôle ont développé pour la première fois des anticorps anti-nucléaires (à des titres de 1/160 ou supérieurs). La production d'anticorps anti-ADN double brin a été observée après un suivi d'une année à une fréquence de 1,1% chez des patients pour qui la recherche d'anticorps anti-ADN double brin était négative au début de l'étude.
Immunogénicité
Au cours des études de phase III sur la PR, le RP, la SA et la SA-nr, jusqu'à la semaine 52, les anticorps anti-golimumab, qui étaient presque tous neutralisants in vitro dans les cas testés, ont été détectés chez 5% (119/2255) des patients traités par le golimumab. Des taux comparables ont été constatés pour toutes les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (respectivement environ 3% [41/1236] versus 8% [78/1019]).
Au cours des études de phase II et III sur la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3% (26/946) des patients traités par golimumab. In vitro, 68% (21/31) des patients ayant un résultat positif aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants. L'association d'immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine et MTX) au traitement a conduit à un nombre plus faible de patients avec des anticorps anti-golimumab (1%, 4/308) par rapport aux patients qui ont été traités par golimumab sans immunomodulateurs (3%, 22/638). Parmi les patients restés dans les phases d'extension et disposant d'échantillons évaluables jusqu'à la semaine 228, des anticorps anti-golimumab ont été observés chez 4% (23/604) des patients traités par golimumab. In vitro, 82% (18/22) des patients positifs aux anticorps présentaient des anticorps neutralisants.
La présence d'anticorps anti-golimumab est associée à des concentrations résiduelles plus faibles et peut diminuer l'efficacité chez certains patients et augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives entre la formation des anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou les paramètres de sécurité (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les analyses d'immunogénicité étant spécifiques au produit et au protocole de test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits n'est pas admissible.

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