CompositionPrincipe actif: exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione).
Excipients: excipiens pro compresso obducto .
Forme galénique et quantité de principe actif par unité1 dragée contient 25 mg d’ exémestane .
Indications/possibilités d’emploiTraitement adjuvant des femmes ménopausées avec cancer du sein invasif précoce, qui présentent des récepteurs positifs aux estrogènes ou la progestérone ou dont l’état des récepteurs est inconnu, après au minimum 2 ans de traitement initial adjuvant par le tamoxifène .
Traitement du carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par des antiestrogènes.
Exémestane Zeugin est également indiqué à titre de traitement hormonal de troisième choix dans le carcinome mammaire avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellement après progression sous traitement par antiestrogènes, inhibiteurs de l’ aromatase non stéroïdiens ou progestatifs.
Posologie/mode d’emploiLa posologie recommandée d’ Exémestane Zeugin est d’une dragée à 25 mg 1 fois par jour. Les dragées se prennent après un repas, chaque jour plus ou moins à la même heure.
Le traitement par Exémestane Zeugin sera poursuivi chez les patientes souffrant d’un cancer du sein précoce jusqu’à la fin d’un traitement hormonal adjuvant de 5 ans ou jusqu’à la réapparition d’un cancer.
Chez les patientes souffrant d’un cancer du sein avancé, le traitement par Exémestane Zeugin sera poursuivi jusqu’à ce qu’une progression de la tumeur soit évidente.
Instructions spéciales pour le dosage
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ou d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 10–30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d’aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la patiente âgée.
L’ exémestane n’est pas destiné pour l’utilisation en pédiatrie.
Contre-indicationsExémestane Zeugin est contre-indiqué chez
la femme présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients;
la femme présentant un équilibre hormonal de préménopause ;
la femme enceinte ou qui allaite.
Mises en garde et précautionsAvant le début du traitement, les taux de LH, de FSH et/ou d’ estradiol doivent être déterminés chez les patientes dont le statut ménopausique semble douteux, afin de confirmer la ménopause.
Exémestane Zeugin ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments contenant des estrogènes, car ceux-ci annulent l’effet pharmacologique d’ Exémestane Zeugin .
On ne dispose d’aucune expérience chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
Chez les femmes souffrant d’ostéoporose ou chez celles à risque d’ostéoporose, la densité osseuse (DMO, densité minérale osseuse) sera mesurée par densitométrie osseuse au début d’un traitement adjuvant par Exémestane Zeugin ainsi qu’à intervalles réguliers par la suite. Le cas échéant, une prévention ou un traitement de l’ostéoporose seront initiés et surveillés attentivement.
La DMO doit être déterminée avant de substituer un inhibiteur de l’ aromatase à un traitement par le tamoxifène . Si la DMO est normale, il est recommandé d’effectuer une prophylaxie de l’ostéoporose par un apport alimentaire de calcium et de vitamine D ou par des produits de substitution. Chez les patients souffrant d’ ostéopénie , la DMO devrait en outre être contrôlée à des intervalles de 1 à 2 ans; chez les patients atteints d’ostéoporose, il faut instaurer un traitement additionnel par des biphosphonates .
Un taux plus élevé d’infarctus du myocarde a été observé sous exémestane par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce. A l’heure actuelle, on ne peut pas exclure qu’il s’agisse d’un résultat dû au hasard.
InteractionsDes études in vitro ont montré que l’ exémestane est métabolisé par le CYP3A4 et par les aldocétoréductases et qu’il n’inhibe aucune des principales isoenzymes du cytochrome. Dans une étude d’interaction avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4), aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’ exémestane n’a été observé. Dans une étude d’interaction avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4), une diminution significative de l’AUC et de la C max de l’ exémestane a été observée, sans que l’effet de l’ exémestane (baisse du taux d’estrogènes) soit influencé. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire.
Les préparations contenant des estrogènes peuvent annuler l’effet pharmacologique d’ Exémestane Zeugin .
Grossesse, allaitementAucune donnée clinique sur l’utilisation d’ exémestane pendant la grossesse n’est disponible. Les études chez l’animal ont démontré des effets nuisibles sur le fœtus (voir «Données précliniques»). Exémestane Zeugin est destiné uniquement pour le traitement de la femme ménopausée. C’est pourquoi il est contre-indiqué chez la femme enceinte.
On ignore si l’ exémestane passe dans le lait maternel. Exémestane Zeugin ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesUne obnubilation, une somnolence, une asthénie et des vertiges ont été rapportés en relation avec l’utilisation d’ exémestane . Les patientes doivent être averties que leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser des machines ou conduire un véhicule peuvent être altérées.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquents chez les patientes avec un cancer du sein précoce étaient bouffées de chaleur (21%) et fatigue (16%). Chez les patientes avec un cancer du sein avancé, sont apparus le plus fréquemment: bouffées de chaleur (14%) et nausée (11,9%). Dans les études, le taux d’abandon en raison d’effets indésirables était de 6,3% chez les patientes avec un cancer du sein précoce et de 2,8% chez les patientes avec un cancer du sein avancé.
La plupart des effets indésirables sont imputables à la privation en estrogènes (par ex. bouffées de chaleur). La fréquence de tous les effets indésirables s’élevait à un total de 39,1%.
Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes d’organes et pondérés en fonction de leur degré de sévérité, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquent (>10%), fréquent (>1% – ≤10%), occasionnel (>0,1% – ≤1%), rare (≥0,01% – ≤0,1%).
Troubles métaboliques et nutritionnels
Fréquent: augmentation de l’appétit, anorexie.
Troubles psychiatriques
Très fréquent: troubles du sommeil (12%).
Fréquent: dépressions.
Système nerveux
Très fréquent: céphalées (13%).
Fréquent: vertiges, syndrome du canal carpien.
Vaisseaux
Très fréquent: bouffées de chaleur (21%).
Fréquent: hypertension.
Organes respiratoires
Occasionnel: détresse respiratoire.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (11,9%).
Fréquent: douleurs abdominales, vomissement, troubles digestifs, diarrhée.
Occasionnel: constipation.
Foie
Très fréquent: élévation des phosphatases alcalines (15%).
Fréquent: augmentation des transaminases, hyperbilirubinémie .
Rare: hépatite, y compris hépatite cholestatique .
Peau
Très fréquent: sudation accrue (12%).
Fréquent: éruption cutanée, alopécie.
Système musculosquelettique
Très fréquent: douleurs articulaires et musculosquelettiques .
Fréquent: ostéoporose, fracture osseuse.
Organes de reproduction et seins
Occasionnel: saignements vaginaux.
Troubles généraux
Très fréquent: fatigue (16%).
Fréquent: douleurs, œdèmes périphériques et des jambes.
Un recul occasionnel des lymphocytes a été observé chez un peu moins de 20% des patientes souffrant d’un cancer du sein avancé sous exémestane , surtout chez celles présentant une lymphopénie préexistante. La modification du nombre moyen de lymphocytes n’était cependant pas significative au cours du temps et aucune augmentation significative des infections virales n’a été observée. Cet effet n’a pas été observé chez les patientes souffrant d’un cancer du sein précoce.
SurdosageOn ne dispose d’aucune expérience relative aux surdosages. Dans le cas d’un surdosage, la patiente devra faire l’objet d’un contrôle étroit, et, le cas échéant, bénéficier d’un traitement symptomatique. Dans le cadre d’études cliniques, des doses uniques, pouvant aller jusqu’à 1200 mg, correspondant à la prise simultanée de 48 comprimés, ont été administrées, sans qu’une toxicité importante n’ait été observée.
Propriétés/effetsCode ATC: L02BG06
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
L’ exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione), le principe actif d’ Exémestane Zeugin , est un inactivateur stéroïdien irréversible de l’ aromatase et ressemble par sa structure au substrat naturel, l’ androstènedione .
La privation en estrogènes représente un traitement hautement efficace et sélectif chez les femmes ménopausées atteintes d’un carcinome mammaire hormono -dépendant. Chez les femmes ménopausées, la synthèse primaire des estrogènes a lieu dans les tissus périphériques. Les androgènes y sont transformés en estrogènes par l’enzyme aromatase .
L’action d’ Exémestane Zeugin repose sur une liaison irréversible au centre actif de l’ aromatase , ce qui conduit à l’inactivation de l’ aromatase . La preuve a été faite que les concentrations sériques d’estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative en commençant par 5 mg d’ exémestane , jusqu’à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L’administration quotidienne de 25 mg a réduit l’activité totale de l’ aromatase d’environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein.
Exémestane n’exerce aucun effet progestatif ou estrogénique . Une légère activité androgénique a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg), vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy. Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n’a été observée. Il n’est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes .
Une légère augmentation indépendante de la dose des taux sériques de LH et de FSH est vraisemblablement le résultat d’un rétrocontrôle par l’hypophyse, qui, chez les femmes ménopausées, est stimulée par la baisse des taux estrogéniques et sécrète des gonadotrophines.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du cancer du sein précoce
Une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle a inclus 4724 femmes ménopausées souffrant d’un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2–3 ans par tamoxifène . Elles ont été traitées par exémestane (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2–3 ans jusqu’à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie ( disease free survival , DFS), caractérisée par un rapport des risques ( hazard ratio) de 0,76 (IC à 95% 0,67; 0,88); p= 0,00015. En termes de survie globale ( overall survival , OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès ( hazard ratio 0,85; (IC à 95% 0,71; 1,02); p= 0,07); après 87 mois, l’ hazard ratio était de 0,84 pour DFS (IC à 95% 0,75; 0,94); p= 0,002 et, en termes de OS, 373 décès contre 420 ont été observés ( hazard ratio 0,89 (IC à 95% 0,77; 1,02); p= 0,08972).
Les résultats d’une sous-étude portant sur les os ont indiqué une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par exémestane . Il est apparu dans l’étude principale que l’incidence des fractures mesurée chez les patients traités sur plus de 30 mois par exémestane était plus élevée que celle observée avec le tamoxifène (4,5% vs 3,3%, p= 0,038).
Traitement du cancer du sein avancé
Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane ) présentant une progression du carcinome mammaire métastasé après un traitement préliminaire au tamoxifène (à titre d’adjuvant ou lors d’un stade avancé de la maladie), l’ exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l’acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l’ exémestane était de 15,0% contre 12,4% pour l’acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p= 0,039), du temps jusqu’à l’entrée de la progression (TTP = time to progression) (20,3 contre 16,6 semaines, p= 0,037) et du temps jusqu’à l’échec thérapeutique (TTF = time traitement failure ) (16,3 contre 15,7 semaines, p= 0,042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol .
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique varie linéairement en fonction de la dose. Après administration journalière répétée de 25 mg, les concentrations plasmatiques du médicament sous forme inchangée étaient légèrement plus basses qu’après une dose unique.
Absorption
Après administration orale, l’absorption de l’ exémestane est rapide et s’élève à 42% au moins. Il existe un effet de premier passage. Lors d’une dose unique postprandiale de 25 mg, les pics plasmatiques moyens de 18 ng /ml sont atteints 2 heures après l’administration. En cas de prise simultanée d’un repas riche en lipides, l’absorption s’intensifie et les concentrations plasmatiques peuvent augmenter de 40%.
Distribution
L’ exémestane possède un grand volume de distribution et est largement distribué dans les tissus périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève à 90% environ (liaison hydrophobe) et la fraction liée ne dépend pas de la concentration totale. La distribution d’ exémestane et de ses métabolites dans les cellules sanguines est négligeable.
Métabolisme
La clairance hépatique de l’ exémestane est élevée. La biotransformation a lieu par oxydation du groupe méthylène en position 6 du cycle stéroïde par l’ isoenzyme CYP 3A4 et/ou par réduction du groupe 17-céto par les aldocétoréductases .
Par la suite, de nombreux métabolites secondaires se forment, chacun d’eux constituant une petite partie de la dose totale. L’activité des métabolites sur l’inhibition de l’activité de l’ aromatase est soit nulle, soit plus faible que celle de la substance mère.
Elimination
Après avoir atteint les pics plasmatiques, les taux plasmatiques d’ exémestane chutent de façon pluri-exponentielle, avec une demi-vie plasmatique terminale d’environ 24 heures. Les métabolites sont éliminés à proportions égales dans les selles (42,1%) et l’urine (42,2%). Après administration orale d’une dose unique d’ exémestane radiomarqué , l’élimination des produits de dégradation du médicament était presque complète après une semaine. Moins de 1% de la dose est éliminé dans l’urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Personnes âgées
Aucune relation significative entre l’exposition systémique à l’ exémestane et l’âge des patientes n’a été observée.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l’ exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10–30 ml/min). On a constaté chez ces patientes que l’exposition systémique à l’ exémestane après une dose unique était environ deux fois plus élevée que celle observée chez les volontaires sains. Une adaptation posologique ne semble pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale, car une bonne tolérance chez l’être humain a été observée avec des doses pouvant aller jusqu’à huit fois la dose recommandée.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l’ exémestane a été étudiée chez des patientes souffrant d’insuffisance hépatique modérée à sévère. Après la prise d’ exémestane , l’exposition systémique chez les patientes souffrant d’insuffisance hépatique était 2–3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires sains. Toutefois, il faut s’attendre à ce que les conséquences thérapeutiques liées à ces différences observées soient minimes, comme pour l’insuffisance rénale.
Données précliniquesMutagénicité
L’ exémestane n’était pas génotoxique pour les bactéries (test d’Ames), les cellules de Hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronoyau chez la souris. L’effet clastogène de l’ exémestane sur les lymphocytes in vitro n’a pas été observé dans deux études in vivo.
Toxicologie sur la reproduction
L’administration de plus de 4 mg d’ exémestane par kg et par jour a provoqué chez le rat des augmentations de la taille du placenta, des troubles lors de la mise bas (dystocie) ainsi qu’un allongement de la durée de gestation. Les mêmes doses ont en outre provoqué une augmentation de la résorption, une diminution du nombre de fœtus vivants, une réduction du poids fœtal et un retard de l’ossification. L’utilisation d’ exémestane chez le rat à une posologie de 50 mg/kg/jour pendant l’organogenèse a augmenté également le nombre de résorptions fœtales. A ce jour, aucun indice suggérant l’existence d’un effet tératogène pour des doses pouvant aller jusqu’à 810 mg/kg/jour n’a été constaté. Chez le lapin, l’administration d’ exémestane à des doses de 270 mg/kg/jour pendant l’organogenèse a provoqué des avortements spontanés et une augmentation du nombre de résorptions ainsi qu’une réduction du poids corporel des fœtus . Ici également, aucun indice suggérant une tératogénicité n’existe.
Carcinogénicité
Aucune tumeur en relation entre le traitement n’a été observée lors d’une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez le rat femelle. L’étude a été interrompue chez le rat mâle à la semaine 92 à la suite de décès précoces liés à une néphropathie chronique. Une augmentation de l’incidence des néoplasmes hépatiques a été observée lors d’une étude sur la cancérogénicité menée pendant 2 ans chez la souris des deux sexes à des doses moyennes et élevées (150 et 450 mg/kg/jour). Cette observation pourrait être en relation avec une induction des enzymes hépatiques microsomiales. Cet effet a été observé uniquement chez la souris et non dans les études cliniques. Une augmentation de l’incidence des adénomes tubulaires du rein a été observée chez la souris mâle à des doses élevées (450 mg/kg/jour). Cette modification est spécifique à l’espèce et au sexe et a été observée à une exposition 63 fois supérieure à l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Aucun des effets mentionnés n’a de pertinence clinique lors du traitement de patientes par l’ exémestane .
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants.
Les dragées d’ Exémestane Zeugin doivent être conservées à température ambiante (15-25°C) dans l’emballage d’origine.
Numéro d’autorisation61268 ( Swissmedic ).
PrésentationEmballages d’origine de 15, 30 et 90 dragées d’ Exémestane Zeugin (B) .
Titulaire de l’autorisationDr. Zeugin Pharma Consulting GmbH , 4226 Breitenbach .
Mise à jour de l’informationAoût 2011.
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