Propriétés/effets

Code ATC: L02BG06
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
L’ exémestane (6-méthylèneandrosta-1,4-diène-3,17-dione), le principe actif d’ Exémestane Zeugin , est un inactivateur stéroïdien irréversible de l’ aromatase et ressemble par sa structure au substrat naturel, l’ androstènedione .
La privation en estrogènes représente un traitement hautement efficace et sélectif chez les femmes ménopausées atteintes d’un carcinome mammaire hormono -dépendant. Chez les femmes ménopausées, la synthèse primaire des estrogènes a lieu dans les tissus périphériques. Les androgènes y sont transformés en estrogènes par l’enzyme aromatase .
L’action d’ Exémestane Zeugin repose sur une liaison irréversible au centre actif de l’ aromatase , ce qui conduit à l’inactivation de l’ aromatase . La preuve a été faite que les concentrations sériques d’estrogènes chez les femmes ménopausées baissent de manière significative en commençant par 5 mg d’ exémestane , jusqu’à atteindre une suppression maximale de plus de 90% avec une dose journalière de 10 à 25 mg. Cet effet se maintient durant 5 à 7 jours environ. L’administration quotidienne de 25 mg a réduit l’activité totale de l’ aromatase d’environ 98% chez les patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein.
Exémestane n’exerce aucun effet progestatif ou estrogénique . Une légère activité androgénique a été observée, principalement en cas de doses élevées (≥400 mg), vraisemblablement due au dérivé 17-hydroxy. Aucune inhibition de la synthèse des stéroïdes par la corticosurrénale n’a été observée. Il n’est donc pas nécessaire de substituer les glucocorticoïdes ou les minéralocorticoïdes .
Une légère augmentation indépendante de la dose des taux sériques de LH et de FSH est vraisemblablement le résultat d’un rétrocontrôle par l’hypophyse, qui, chez les femmes ménopausées, est stimulée par la baisse des taux estrogéniques et sécrète des gonadotrophines.
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du cancer du sein précoce
Une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle a inclus 4724 femmes ménopausées souffrant d’un cancer du sein primaire (statut des récepteurs: positif pour les œstrogènes ou inconnu) après un traitement adjuvant sur 2–3 ans par tamoxifène . Elles ont été traitées par exémestane (25 mg/jour) ou par tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) pendant 2–3 ans jusqu’à une durée totale du traitement hormonal de 5 ans.
Après une durée moyenne de traitement de 30 mois et une durée moyenne de suivi de 52 mois, il est apparu une amélioration significative de la durée de survie sans maladie ( disease free survival , DFS), caractérisée par un rapport des risques ( hazard ratio) de 0,76 (IC à 95% 0,67; 0,88); p= 0,00015. En termes de survie globale ( overall survival , OS), on a pu observer un avantage numérique, mais statistiquement non significatif, de 222 contre 262 décès ( hazard ratio 0,85; (IC à 95% 0,71; 1,02); p= 0,07); après 87 mois, l’ hazard ratio était de 0,84 pour DFS (IC à 95% 0,75; 0,94); p= 0,002 et, en termes de OS, 373 décès contre 420 ont été observés ( hazard ratio 0,89 (IC à 95% 0,77; 1,02); p= 0,08972).
Les résultats d’une sous-étude portant sur les os ont indiqué une diminution de la densité osseuse (DMO) durant le traitement par exémestane . Il est apparu dans l’étude principale que l’incidence des fractures mesurée chez les patients traités sur plus de 30 mois par exémestane était plus élevée que celle observée avec le tamoxifène (4,5% vs 3,3%, p= 0,038).
Traitement du cancer du sein avancé
Dans le cadre d’une étude clinique contrôlée, randomisée, incluant 763 patientes ménopausées (dont 361 traitées par exémestane ) présentant une progression du carcinome mammaire métastasé après un traitement préliminaire au tamoxifène (à titre d’adjuvant ou lors d’un stade avancé de la maladie), l’ exémestane à raison de 25 mg/jour a été comparé à l’acétate de mégestrol à raison de 160 mg/jour. Le taux de réponse à l’ exémestane était de 15,0% contre 12,4% pour l’acétate de mégestrol (non significatif). En ce qui concerne les variables dépendantes du temps, un allongement statistiquement significatif du temps de survie (p= 0,039), du temps jusqu’à l’entrée de la progression (TTP = time to progression) (20,3 contre 16,6 semaines, p= 0,037) et du temps jusqu’à l’échec thérapeutique (TTF = time traitement failure ) (16,3 contre 15,7 semaines, p= 0,042) a été observé dans le groupe exémestane par rapport au groupe acétate de mégestrol .