OEMéd

Composition

Principe actif: docetaxelum.
Excipients
Principe actif concentré: polysorbatum 80, acidum citricum, ethanolum anhydricum.
Diluant: ethanolum anhydricum, aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Docétaxel-Mepha 20 concentré pour perfusion
Flacon de principe actif concentré: 20 mg/0,5 ml (volume de remplissage: 25,2 mg/0,63 ml), teneur en alcool absolu: 50 mg/0,5 ml (10% m/V).
Flacon de diluant: 1,5 ml (volume de remplissage 2,00 ml); teneur en alcool absolu: 140,16 mg/1,5 ml (9,34% m/V).
Docétaxel-Mepha 80 mg concentré pour perfusion
Flacon de principe actif concentré: 80 mg/2 ml (quantité de remplissage: 92 mg/2,3 ml), teneur en alcool absolu: 200 mg/2 ml (10% m/V).
Flacon de diluant: 6 ml (volume de remplissage 7,04 ml); teneur en alcool absolu: 560,52 mg/6 ml (9,34% m/V).

Indications/Possibilités d’emploi

Docétaxel-Mepha est indiqué:
Cancer du sein
En association à la doxorubicine et au cyclophosphamide dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire.
En association à la doxorubicine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique (chimiothérapie de 1 ère ligne).
En monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d’une chimiothérapie antérieure (chimiothérapie de 2 ème ligne).
En association au trastuzumab dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
En association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d’une chimiothérapie antérieure à base d’anthracycline.
Cancer bronchique non à petites cellules
En association au cisplatine dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique (chimiothérapie de 1 ère ligne).
En monothérapie pour le traitement de patients souffrant d’un carcinome bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d’une chimiothérapie antérieure (chimiothérapie de 2 ème ligne).
Cancer de la prostate
En association à la prednisone/prednisolone dans le traitement des patients souffrant de cancer de la prostate métastatique hormonorésistant.
Cancer de l’estomac
En association au cisplatine et au 5-fluorouracil dans le traitement de patients souffrant d’un adénocarcinome avancé de l’estomac, incluant la jonction gastro-oesophagienne qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n’ont pas été traités au préalable par chimiothérapie pour l’état avancé de leur maladie.

Posologie/Mode d’emploi

Docétaxel-Mepha ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie cytostatique.
Docétaxel doit être administré en perfusion intraveineuse d’1 heure toutes les 3 semaines (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
Prémédication
Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d’hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
Une prémédication par un corticoïde oral, sauf contre-indication, peut réduire aussi bien l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique que la sévérité des réactions d’hypersensibilité.
Cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules, cancer de l’estomac: comme corticostéroïde, on peut utiliser par ex. la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion de docétaxel.
Cancer de la prostate: à cause de la prise simultanée de prednisone/prednisolone, la dose recommandée de dexaméthasone est par ex. de 8 mg, p.o., 12, 3 et 1 heures avant la perfusion de docétaxel.
Cancer du sein
Traitement adjuvant
La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m², administrée une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines durant 6 cycles.
Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique
La dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² en monothérapie et de 75 mg/m² en traitement combiné à 50 mg/m² de doxorubicine, toutes les 3 semaines.
En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. La première perfusion de docétaxel est effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel sont administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée. Pour trastuzumab, voir l’information professionnelle du produit Herceptin®.
Lors de traitement combiné avec la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines. La capécitabine est administrée à la dose de 1250 mg/m² deux fois par jour, par voie orale (au cours des 30 minutes suivant la fin d’un repas), sur une durée de 2 semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine.
Pour le calcul du nombre de comprimés de capécitabine, veuillez-vous référer à l’information spécialisée de la capécitabine (Xeloda®).
Carcinome bronchique non à petites cellules
Pour les patients n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi par 75 mg/m² de cisplatine en 30–60 minutes, ceci toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication d’antiémétiques et une hydratation appropriée pour l’administration du cisplatine. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en monothérapie toutes les 3 semaines.
Cancer de la prostate
La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² toutes les 3 semaines. La prednisone/prednisolone est administrée à la posologie de 5 mg p.o. deux fois par jour de manière continue.
Cancer de l’estomac
La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m², suivi de 75 mg/m² de cisplatine en 1 à 3 heures (les deux seulement le 1 er jour), suivi de 750 mg/m² par jour de 5-fluorouracil en perfusion continue durant 5 jours, commencée après la fin de la perfusion de cisplatine. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication d’antiémétiques et une hydratation appropriée pour l’administration du cisplatine. Le G-CSF devrait être utilisé en prévention pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir «Ajustement posologique durant le traitement»).
Ajustement posologique durant le traitement
Le docétaxel ne doit être administré que si le nombre des neutrophiles est ≥1500 cellules/mm³. Chez les patients qui ont développé une neutropénie et de la fièvre au cours du cycle précédent, G-CSF devrait être administré au cours de tous les cycles suivants.
La neutropénie peut apparaître durant le cycle 1, c’est pourquoi le G-CSF devrait être utilisé en considérant le risque neutropénique du patient et les recommandations actuelles.
Docétaxel en monothérapie ou combiné avec la doxorubicine/(cyclophosphamide)
Pour les patients ayant présenté, pendant le traitement par docétaxel (en monothérapie ou en association avec la doxorubicine/[cyclophosphamide]) une neutropénie fébrile, une neutropénie avec un nombre de neutrophiles <500/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou cumulées ou des symptômes neurosensoriels sévères, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 à 75 mg/m² respectivement de 75 à 60 mg/m². Si ces effets secondaires persistent après une réduction à 75 mg/m², la dose doit être réduite à 60 mg/m². Si les effets secondaires persistent à la dose de 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.
Traitement combiné avec le cisplatine
Chez les patients traités par l’association docétaxel/cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25’000/mm³, qui présentaient une neutropénie fébrile ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se reporter à l’information professionnelle correspondante.
Traitement combiné avec la capécitabine
Selon le degré de sévérité des effets indésirables (critères de toxicité 1–4 du National Cancer Institute of Canada), il est recommandé d’effectuer les modifications posologiques suivantes pour le docétaxel (pour la capécitabine, voir l’information professionnelle de la capécitabine [Xeloda®]):
Survenue d’une toxicité de grade 1: poursuivre le traitement à la dose initiale de docétaxel sans interruption.
1 ère apparition d’une toxicité de grade 2: interruption du traitement jusqu’au retour à un grade 0–1. Reprendre ensuite le traitement à 100% de la dose initiale de docétaxel.
1 ère apparition d’une toxicité de grade 3 ou 2 ème apparition d’une même toxicité de grade 2: interrompre le traitement par le docétaxel jusqu’au retour à un grade 0–1. Reprendre ensuite le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.
1 ère apparition d’une toxicité de grade 4, 2 ème apparition d’une même toxicité de grade 3 ou 3 ème apparition d’une même toxicité de grade 2: interrompre définitivement le traitement.
Traitement combiné avec le cisplatine et le 5-fluorouracil
Le G-CSF devrait être administré afin de diminuer le risque d’une neutropénie compliquée. Dans le cas où une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection neutropénique devait apparaître malgré l’utilisation du G-CSF, la dose de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Si des épisodes ultérieurs de neutropénies compliquées apparaissent, la dose de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m² Dans le cas d’une thrombocytopénie de grade 4, la dose de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les patients ne devraient pas être traités à nouveau par des cycles de docétaxel avant que le nombre de neutrophiles ait atteint >1500 cellules/mm³ et que le nombre des plaquettes ait atteint >100’000 cellules/mm³. Arrêter le traitement si ces toxicités persistent.
Modifications posologique recommandées pour les toxicités gastrointestinales chez les patients traités avec docétaxel en combinaison avec le cisplatine et le 5-fluorouracil (5-FU)

Toxicité     Ajustement du dosage                   
Diarrhée     1er épisode: réduire la dose de        
grade 3      5-FU de 20%.                           
             2ème épisode: puis réduire la          
             dose de docétaxel de 20%.              
----------------------------------------------------
Diarrhée     1er épisode: réduire les doses de      
grade 4      docétaxel et 5-FU de 20%.              
             2ème épisode: suspendre le traitement. 
----------------------------------------------------
Stomatite    1er épisode: réduire la dose de        
grade 3      5-FU de 20%.                           
             2ème épisode: arrêter uniquement le    
             5-FU pour tous les cycles suivants.    
             3ème épisode: réduire la dose de       
             docétaxel de 20%.                      
----------------------------------------------------
Stomatite    1er épisode: arrêter uniquement le 5-FU
grade 4      pour tous les cycles suivants.         
             2ème épisode: réduire la dose de       
             docétaxel de 20%.                      

Pour les ajustements concernant les dosages du cisplatine et 5-FU, voir aussi les informations professionnelles correspondantes.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients en insuffisance hépatique: Chez les patients présentant une augmentation des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieure à 1,5 fois la limite supé­rieure de la normale (LSN) et une augmentation des taux de phosphatases alcalines supérieure à 2,5 fois la limite supérieure de la normale, la dose recommandée de docétaxel en monothérapie est de 75 mg/m². Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des transaminases (ALAT et ASAT) supérieures à 3,5 fois la limite supérieure de la normale et dont le taux de phosphatases alcalines est supérieur à 6 fois la limite supérieure de la normale, une monothérapie avec du docétaxel ne doit être envisagée que si elle est strictement indiquée. Il n’y a pas de données quant à l’administration du docétaxel en association chez les patients en insuffisance hépatique. Le docétaxel est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère car il n’y pas de donnée clinique pour cette catégorie de patients (voir «Pharmacocinétique», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Patients en insuffisance rénale: Il n’existe aucune donnée pour ce groupe de patients.
Enfants et adolescents: La sécurité et l’efficacité du docétaxel n’ont pas été établies en pédiatrie.
Patients âgés: Au vu des données pharmacocinétiques obtenues à partir d’un collectif important, une adaptation de la dose n’est pas nécessaire lors du traitement des patients âgés. Mais parce que les effets indésirables sont plus fréquents, les patients âgés traités par Docétaxel-Mepha en combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracil devraient être suivis de près (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité sévère connue aux taxoïdes (docétaxel) ou au polysorbate 80.
Patients dont le nombre de neutrophiles <1500/mm³.
Grossesse, allaitement.
Sévère insuffisance hépatique.
Tenir également compte des contre-indications des autres médicaments auxquels le docétaxel est associé.

Mises en garde et précautions

Une prémédication par un corticoïde oral, sauf contre-indication, est conseillée pour prévenir la rétention hydrique et les réactions d’hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Réactions d’hypersensibilité: Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d’hypersensibilité. Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d’une perfusion de docétaxel. Pour cette raison le matériel médical doit être disponible pour traiter l’hypotension et bronchospasme.
Des réactions d’hypersensibilité étaient généralement de nature légère à modérée. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre due au médicament ou des frissons.
Les manifestations mineures, comme des rougeurs ou des réactions cutanées localisées, ne justifient pas l’interruption du traitement.
Les réactions sévères, telles que un rash/érythème généralisé, une hypotension avec chute de la pression artérielle de plus de 20 mmHg, un bronchospasme ou très rarement, une anaphylaxie fatale, ont été rapportés chez les patients ayant eu une prémédication. Ces réactions imposent l’arrêt immédiat du docétaxel et l’instauration d’un traitement symptomatique.
De graves réactions d’hypersensibilités ont été observées chez 5,3% des patients traités par docétaxel ayant reçu une prémédication et chez 22,4% des patients traités par docétaxel n’ayant pas reçu de prémédications. Ces réactions ont disparues après l’arrêt de la perfusion et un traitement approprié. Le docétaxel ne doit pas être ré-administré aux patients ayant présenté des réactions sévères d’hypersensibilité.
Rétention hydrique: Chez les patients traités par du docétaxel en monothérapie, à 100 mg/m², la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était de plus de 1000 mg/m² et le temps médian de réversibilité de la rétention hydrique était de 16,4 semaines (extrêmes: de 0 à 42 semaines). L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane: 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m²); toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement. Les rétentions hydriques ne se sont pas accompagnées d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Un oedème pulmonaire dû à une rétention hydrique a rarement été rapporté. Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.
Hématotoxicité: La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Une surveillance étroite de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté à ≥1500 cellules/mm³. Concernant une réduction de la dose pour les cures suivantes et les mesures symptomatiques appropriées voir «Posologie/Mode d’emploi».
Chez les patients traités avec le docétaxel en combinaison avec le cisplatine et le 5-fluorouracil (TCF), une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique sont apparues à des taux plus faibles lorsque les patients ont reçu du G-CSF en prophylaxie. Dans le traitement adjuvant du cancer du sein, les patients doivent avoir un suivi hématologique, dû au risque de développer une myelodysplasie tardive ou une leucémie myéloide (AML). Après un temps median de suivi de 83 mois, l’AML est apparu chez 3 patients sur 744 (0,4%) qui ont été traités avec TAC, et chez 1 patient sur 736 (0,1%) traités avec 5-FU/doxorubicine/cyclophosphamide. L’expérience post-marketing a montré que de très rares cas d’AML et de syndrome myelodysplasique ont été rapportés en association avec docétaxel utilisé en combinaison avec d’autres chimiothérapies et/ou radiothérapie.
Patients âgés: Parmi les 221 patients traités avec du docétaxel en combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracil (TCF) dans l’étude clinique du cancer gastrique, 54 avaient 65 ans ou plus et 2 avaient plus de 75 ans. Dans cette étude, le nombre de patients ayant 65 ans ou plus était insuffisant pour déterminer si ils répondaient différemment des patients plus jeunes. Cependant, la fréquence des effets indésirables graves était plus importante chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. La fréquence des effets indésirables suivants (tous grades confondus): léthargie, stomatite, diarrhée, neutropénie fébrile/infection neutropénique sont apparus à un taux d’au moins 10% supérieur chez les patients de 65 ans ou plus comparé aux patients plus jeunes. Les patients plus âgés traités par TCF devraient être suivis de près.
La proportion de patients agés était de 5,5% pour le traitement AC-TH et trop limitée pour pouvoir émettre des conclusions sur les effets indésirables survenant en fonction de l’âge (<65 ans versus ≥65 ans).
Insuffisance hépatique: Chez les patients traités par 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie et dont les transaminases (ALAT et/ou ASAT) sont supérieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et les phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables graves tels que décès toxiques incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénies fébriles, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel chez de tels patients. Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des transaminases (ALAT et ASAT) supé­rieures à 3,5 fois la LSN et dont le taux de phosphatases alcalines est 6 fois supérieur à la LSN, une monothérapie par docétaxel n’est recommandée qu’en cas d’indication absolue. Un bilan complet de la fonction hépatique doit être effectué avant le début de chaque cycle de traitement.
On ne dispose d’aucune donnée relative aux patients qui souffrent d’une insuffisance hépatique et qui sont traités avec le docétaxel en association. Docétaxel est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
Système nerveux: L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des douleurs, les sensations de brûlures inclus. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse. Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par du docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois. De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.
Toxicité cardiaque: Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (cf. «Effets indésirables»).

Interactions

Capécitabine: Une étude de phase I n’a montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et vice-versa.
Des interactions ultérieures du docétaxel avec d’autres médicaments n’ont pas été formellement étudiées dans le cadre d’études cliniques.
Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l’administration concomitante de composés qui induisent/inhibent le CYP3A, (p.ex. le kétoconazole, l’érythromycine) ou sont métabolisés par celui-ci (p.ex. la ciclosporine qui peut provoquer une inhibition compétitive).
Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Des études d’interaction in vitro avec des agents fortement liés aux protéines plasmatiques (comme l’érythromycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propaphénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium) n’ont pas mis en évidence d’effet sur la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n’a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques et le docétaxel n’a pas eu d’influence sur la liaison de la digitoxine.
Aucune interaction entre le docétaxel et le cisplatine n’a pu être mise en évidence.
Les données de la litérature et les résultats d’une étude pharmacocinétique spécifique n’ont mis en évidence aucune influence de la doxorubicine sur le profil pharmacocinétique du docétaxel.
On n’a pu observer aucune influence de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel.

Grossesse/Allaitement

Docétaxel est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
Des études précliniques montrent que le docétaxel a des effets embryotoxiques et foetotoxiques chez le rat et le lapin et réduit la fertilité chez le rat. Il n’existe pas d’études sur l’utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Comme d’autres agents cytotoxiques, le docétaxel pourrait entraîner des lésions foetales chez la femme enceinte; par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du docétaxel doivent éviter toute grossesse. Des mesures contraceptives doivent être prises en cours de traitement et poursuivies au moins 3 mois après la fin de la cure. En cas de grossesse, il est nécessaire d’informer immédiatement le médecin traitant.
Le docétaxel est une substance lipophile mais son passage dans le lait maternel n’est pas connu. Etant donné les risques d’effets indésirables sur le nourrisson, l’allaitement doit être proscrit durant le traitement au docétaxel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vu les effets indésirables le docétaxel peut influencer l’aptitude à conduire des véhicules et l’utilisation de machines après son administration. Cependant, les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Parmi les patients ayant reçu le docétaxel en monothérapie, 1312 patients ont reçu docétaxel à la dose de 100 mg/m² et 121 à la dose de 75 mg/m². En association au docétaxel (75 mg/m²), 258 patients ont reçu de la doxorubicine, 406 du cisplatine, 92 du trastuzumab, 255 de la capécitabine, 332 de la prednisone/prednisolone, 744 de la doxorubicine/du cyclophosphamide et 395 du cisplatine/du 5-fluorouracil. 859 patients (tête et cou) ont reçu cisplatine/du 5-fluorouracil.
La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Cette neutropénie est réversible et cette toxicité est non cumulative. Le nadir des neutrophiles est atteint après une durée moyenne de 7 jours mais cet intervalle peut être plus court chez les patients fortement prétraités par des cytostatiques. La durée moyenne des neutropénies sévères (<500 neutrophiles/mm³) est de 7 jours.
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥10%), «fréquents» (≥1,0%, <10%), «occasionnels» (≥0,1%, <1,0%), «rares» (≥0,01%, <0,1%), «très rares» (<0,01%).
Infections et infestations
Très fréquents: infections (11–20%; G3/4: 5–6%, sepsis et pneumonie inclues; fatal: 2%).
En association au trastuzumab
Très fréquents: rhinopharyngite (15%).
En association à la capécitabine
Fréquents: candidose buccale, infection du haut appareil respiratoire, infection de l’appareil uro-génital, septicémie neutropénique.
<2%: infections de l’appareil respiratoire inférieur, pharyngite, otite moyenne, septicémie, bronchopneumonie.
Néoplasmes, bénins et malins (y compris les kystes et les polypes)
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Rares: Leucémie myéloïde aiguë (AML).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Monothérapie
Très fréquents: neutropénie (81–97%; G3/4: 54–76%), anémie (90–93%; G3/4: 3,2–11%), neutropénie fébrile (8–12%), thrombocytopénie (8–10%; G3/4: 0,2–2%).
Fréquents: épisodes hémorragiques.
Rares: épisodes hémorragiques associés à une thrombocytopénie G3/4.
Très rares: coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
En association à la capécitabine, au cisplatine/5FU
Très fréquents: thrombocytopénie (26-38%; G3/4: 1,2–7,7%).
Fréquents: diminution du taux de prothrombine.
Troubles du système immunitaire
Très fréquents: réactions d’hypersensibilité (3–26%; G3/4: 1,4 à 5%).
Rares: choc anaphylactique.
Très rares: choc anaphylactique fatal chez les patients ayant reçu une prémédication.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anorexie (17–19%; G3/4: 2%).
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Très fréquents: prise ou perte de poids (6,6–15 %; G3/4: 0,1–0,3%).
En association à la capécitabine
Très fréquents: hyperglycémie (58%; G3/4: 6%).
Fréquents: déshydratation, perte de poids.
En association au cisplatine et au 5-fluorouracil
Très fréquents: anorexie (15–45%; G3/4: 0,6–10,4%).
Troubles psychiatriques
En association au trastuzumab
Très fréquents: insomnie (11%).
En association à la capécitabine
Fréquents: dépression.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: troubles neurosensoriels (24–50%; G3: 1–4%), troubles neuromoteurs (4–14%; G3/4: jusqu’à 4%).
Fréquents: dysgueusie.
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Fréquents: troubles neurocorticaux et neurocérébraux.
Occasionnels: syncope.
En association au trastuzumab
Très fréquents: céphalée (21%), dysgueusie (14%).
En association à la capécitabine
Très fréquents: altérations du goût (18%; G3/4: 1%).
Fréquents: vertiges, étourdissements (sans vertige), céphalées, neuropathie périphérique, insomnie, polyneuropathie.
<2%: parosmie, sédation, ataxie, migraine, syncope, névralgie.
Troubles oculaires
Rares: larmoiement avec ou sans conjonctivite, obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif.
Très rares: troubles visuels réversibles (flashs de lumière, scotomes) pendant la perfusion en relation avec une réaction d’hypersensibilité.
En association à la prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Fréquents: larmoiement, conjonctivite avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
En association au trastuzumab
Très fréquents: larmoiement (21%), conjonctivite (12%).
En association à la capécitabine
Très fréquents: larmoiement (12%).
Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil
Fréquents: conjonctivite.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Rares: ototoxicité, troubles auditifs, perte de l’ouïe.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil
Fréquents: altération de l’ouïe.
Troubles cardiovasculaires
Des événements tels qu’un oedème périphérique et moins fréquemment une pleurisé, une péricardite, une ascite et une prise de poids ont été rapportés. L’oedème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. L’incidence et la sévérité de la rétention hydrique est dépendante de la dose de docétaxel cumulée et de la prémédication (voir «Mises en garde et précautions»).
Très fréquents: oedème (25–64%; sévère: 1–7%).
Fréquents: arythmie cardiaque/tachycardie, hypotension, hypertension.
Occasionnels: insuffisance cardiaque.
Rares: manifestations thromboemboliques veineuses, infarctus du myocarde.
En association à la doxorubicine, capécitabine, prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Très fréquents: insuffisance cardiaque (14%; G3/4: 3%; fatal: 0,5%) avec la doxorubicine; vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
Fréquents: insuffisance cardiaque avec la prednisone/pred­nisolone et la doxorubicine/le cyclophosphamide; flush, thrombophlébite avec la capécitabine.
Occasionnels: phlébite, lymphoedèmes avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
En association au trastuzumab
Très fréquents: lymphoedèmes (11%).
Fréquents: insuffisance cardiaque symptomatique.
Troubles respiratoires
Très fréquents: dyspnée (16%; G3/4: 3%).
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, pneumonie.
En association au trastuzumab
Très fréquents: épistaxis (18%); douleur pharyngo-laryngée (16%); toux (13%); rhinorrhée (12%).
En association à la capécitabine
Très fréquents: inflammation de la gorge (11%; G3/4: 2%).
Fréquents: toux, épistaxis, rhinorrhée,douleurs thoraciques.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: stomatite (25–42%; G3/4: 2–5%), diarrhée (12–41%; G3/4: 2–4%), nausée (30–41%; G3/4: 3–4%), vomissement (17–25%; G3/4: 1–3%).
Fréquents: constipation, douleurs abdominales, hémorragies gastro-intestinales.
Rares: cas de déshydratation faisant suite à des manifestations gastro-intestinales, perforation gastro-intestinale, colite ischémique, colite et entérocolite concomitante d’une neutropénie, iléus, obstruction intestinale.
En association à la doxorubicine, cisplatine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Très fréquents: vomissement (43–53%; G3/4: 4–8%).
En association au trastuzumab
Très fréquents: constipation (27%) dyspepsie (14%); douleur abdominale (12%).
En association à la capécitabine
Très fréquents: stomatite (67%; G3/4: 18%).
Fréquents: sécheresse buccale, flatulences, douleur buccale, dysphagie.
<2%: iléus, entérocolite nécrosante, ulcère de l’oesophage, diarrhée hémorragique, hémorroïdes.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil
Très fréquents: diarrhée (75%; G3/4: 20%); nausées (72%; G3/4: 15%), vomissements (61%; G3/4: 15%), stomatite (59%; G3/4: 21%).
Fréquents: eusophagite/dysphagie/odynophagie.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: élévation des taux de la bilirubine (G3/4), de la phosphates alcaline, des transaminases ASAT et ALAT.
Très rares: cas d’hépatite, quelques fois fatale surtout chez les patients ayant des troubles hépatiques pré-existants.
En association à la capécitabine
Très fréquents: augmentation de la bilirubine (22%; G3/4: 8%), augmentation des ASAT (SGOT; 22%; G3/4: 2%), augmentation des ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%), augmentation des phosphatases alcalines (26%).
<2%: ictère, insuffisance hépatique, coma hépatique, hépatotoxicité.
Système cutané et sous-cutané
Très fréquents: alopécie (38–79%), érythème localisé dont syndrome main-pied et démangeaisons (2,7–57%; G3/4: 1–6%), altérations des ongles incluant hypo- ou hyperpigmentation, oncholyse, douleurs des ongles (10–28%; G3/4: 1–3%). 73% de ces effets étaient légers à modérés et réversibles dans les 21 jours. Les réactions apparaissaient généralement après une semaine de traitement de docetaxel par perfusion.
Très rares: érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermale toxique.
En association à la prednisone/prednisolone
Fréquents: rash, desquamation.
En association au trastuzumab
Très fréquents: éruption (24%).
En association à la capécitabine
Très fréquents: syndrome main-pied (63%; G3/4: 24%).
Fréquents: érythème, sécheresse cutanée, troubles de la pigmentation, prurit, oedème de la face.
<2%: dermatite atopique, rougeur de la face, cellulite, kératose solaire.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil
Fréquents: peau sèche.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très fréquents: myalgie (6–20%; G3/4: jusqu’à 1%).
Fréquents: arthralgie.
En association au trastuzumab
Très fréquents: arthralgie (27%).
Troubles rénaux et urinaires
<2%: insuffisance rénale.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil
Très fréquents: rétention d’urine (15%).
Troubles fonctionnels de l’appareil reproducteur et du sein
En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide
Très fréquents: aménorrhée (58%).
Troubles généraux et réactions au site d’injection
Très fréquents: asthénie/fatigue (49–62%; G3/4: 11–12%), douleurs (11–17%: G3/4: 1–3%).
Fréquents: réactions au site d’injection comme une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine; douleur au niveau de la poitrine sans complication cardiaque ou respiratoire.
Rares: phénomènes de réactivation de réaction radique (Radiation-recall-Phenomenon).
En association à la doxorubicine, cisplatine, capécitabine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide, à la cisplatine/5-fluorouracil
Très fréquents: fièvre (17–43%; G3/4: ≤1%).
En association au trastuzumab
Très fréquents: fièvre (29%), syndrome pseudo grippal (12%); douleur thoracique (11%); frissons (11%).
Fréquents: léthargie.
En association au cisplatine et 5-fluorouracil
Très fréquents: léthargie (56%; G3/4: 19%).
Fréquents: douleurs osseuses, douleurs, épistaxis, réaction au site d’injection, bouche sèche, tremblements/frissons.

Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée et ses fonctions vitales doivent être surveillées étroitement. Les principales complications prévisibles en cas de surdosage sont une myélodépression, une neuropathie périphérique et une mucite. En cas de surdosage, il faut administrer le plus rapidement possible du G-CSF au patient en dosage thérapeutique. Prendre d’autres mesures appropriées si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CD02
La substance active de Docétaxel-Mepha, le docétaxel, appartient à la classe de substances des taxoïdes. C’est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant la polymérisation de la tubuline en microtubules stables. Simultanément, leur dépolymérisation est inhibée, ce qui conduit à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
Des études in vitro montrent que le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l’interphase.
Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales animales et humaines, ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors d’essais clonogéniques.
Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur certaines mais pas sur toutes les lignées cellulaires codée par le gène multi-drug resistance.
In vivo , l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révelé un large spectre antitumoral vis-à-vis des tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.
Données cliniques sur le traitement du cancer du sein
Docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide (traitement adjuvant)
Dans une étude ouverte de phase III, 1491 femmes atteintes de cancer du sein avec atteinte ganglionnaire opérable ont été traitées soit par docétaxel 75 mg/m², doxorubicine 50 mg/m² et cyclophosphamide 500 mg/m² (TAC) soit par 5-fluorouracile 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m² et cyclophosphamide 500 mg/m² (FAC). L’étude s’est terminée après la deuxième analyse intermédiaire (cut-off date 15.07.2003) avec un suivi moyen de 55 mois. Le traitement a été instauré dans les 60 jours suivant l’opération et comprenait 6 cycles TAC ou FAC, suivis de tamoxifène prévu durant 5 ans. Les patientes ayant subi une lumpectomie (15,9%) ou une résection de quadrant (24,9%) ont subi une radiothérapie après la chimiothérapie. La moitié des patientes ayant subi une mastectomie ont suivi une radiothérapie. 5 ans après randomisation, 23,1% des femmes dans le groupe TAC (n= 745) et 30,4% des femmes dans les groupe FAC (n= 746) présentaient une rechute ou une seconde tumeur (11,5% du taux de rechute, dont n= 7 versus 8 avec tumeur dans l’autre sein). Dans la majorité des cas, il s’agissait de métastases éloignées, hazard ratio 0,72 (95% CI 0,59, 0,88), p= 0,001. Lors de l’analyse de sous-groupes, le hasard ratio était de 0,61 (0,46, 0,82) pour 1–3 ganglions positifs et de 0,83 (0,66, 1,08) pour ≥4 ganglions positifs. Les femmes préménopausées présentaient de meilleurs résultats que les femmes postménopausées; les patientes présentant un index de performance de 100% (Karnofsky) et ayant reçu une radiothérapie adjuvante présentaient également un avantage.
Docétaxel en association avec la doxorubicine
Une grande étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour maladie métastatique, a comparé l’association doxorubicine 50 mg/m² – docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines à l’association doxorubicine 60 mg/m² – cyclophosphamide 600 mg/m² toutes les 3 semaines.
– Le temps jusqu’à progression était significativement plus long dans le bras contenant docétaxel (37,3 semaines) que dans le bras de contrôle (31,9 semaines), p= 0,0138.
– Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras contenant docétaxel (59,3%) que dans le bras de contrôle (46,5%), p= 0,009.
– La médiane du temps moyen jusqu’à la progression était significativement plus longue dans le bras contenant docétaxel (25,6 semaines) que dans le bras de contrôle (23,7 semaines), p= 0,0479.
Docétaxel en monothérapie
Deux études randomisées de phase III ont été conduites chez 326 patientes atteintes de cancer du sein métastatique en échec d’un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d’une anthracycline.
Les patientes en échec d’un agent alkylant ont reçu soit le docétaxel (100 mg/m² toutes les 3 semaines) soit la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines).
Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois vs doxorubicine 14 mois, p= 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines vs doxorubicine 23 semaines, p= 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% vs 37%, p= 0,01) et réduit le délai d’obtention de la réponse (12 semaines vs 23 semaines, p= 0,007).
Chez les patientes en échec d’une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel (100 mg/m² toutes les 3 semaines) a été comparé à une association à base de mitomycine et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33% vs 12%, p <0,0001), la survie sans progression (19 semaines vs 11 semaines, p= 0,0004 et la survie globale (11 mois vs 9 mois, p= 0,01).
Au cours de ces études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été semblable à celui observé dans les études de phase II (voir «Effets indésirables»).
Docétaxel en association au trastuzumab
Voir l’information destinée aux professionnels du trastuzumab (Herceptin®).
Docétaxel en association avec la capécitabine
Dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, l’emploi de docétaxel en association avec la capécitabine a été étudié dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patientes ont été randomisées pour recevoir 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement d’une semaine. 256 patientes ont été randomisées pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse d’une heure toutes les 3 semaines; 7–8 cycles).
– Le temps médian jusqu’à la progression (objectif principal) était de 186 jours pour l’association docétaxel/capécitabine vs 128 jours pour le docétaxel en monothérapie (p <0,0001).
– La survie médiane était de 418 jours pour l’association docétaxel/capécitabine vs 338 jours pour le docétaxel en monothérapie.
– Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l’investigateur), était de 41,6% pour l’association docétaxel/capécitabine vs 29,7% pour le docétaxel en monothérapie (p= 0,025). Ceci a été confirmé par un comité de review indépendant (32,2% versus 23,1%, [p= 0,025]).
Données cliniques sur le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
Docétaxel en association aux agents de platine
Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras Tax/Cis (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’1 heure suivi par cisplatine 75 mg/m² en 30–60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras Tax/Carbo (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’1 heure en association au carboplatine (AUC 6 mg/ml × min) en 30–60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras contrôle Vin/Cis (vinorelbine 25 mg/m² administrée en 6–10 min. à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines).
La survie, l’objectif principal d’efficacité, était plus longue dans le bras Tax/Cis que dans le bras contrôle (11,3 vs 10,1 mois, p= 0,044). Le taux de survie était de 46% vs 41% à 1 an et de 21% vs 14% à 2 ans. Le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras Tax/Cis que dans le bras de contrôle (31,6% vs 24,5%, p= 0,029). La différence entre les 2 groupes pour le temps médian jusqu’à la progression n’était pas statistiquement significative (22 vs 23 semaines, p= 0,617).
La qualité de vie globale (p= 0,064) est améliorée dans le bras Tax/Cis par rapport au bras de contrôle. Les patients ont utilisé dans les 2 bras la même quantité d’analgésiques mais ont atteint, dans le bras Tax/Cis, un meilleur contrôle de la douleur (p= 0,033), ont perdu moins de poids (p <0,001) et avaient un meilleur indice de performance de Karnofsky (p= 0,028).
L’efficacité dans le bras Tax/Carbo était inférieure à celle enregistrée dans le bras Tax/Cis.
Docétaxel en monothérapie
Une étude ouverte avec 373 patients souffrant de CBNPC métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure a comparé docétaxel 75 mg/m², docétaxel 100 mg/m² et la vinorelbine (ou l’ifosfamide si les patients avaient été traités précédemment avec la vinorelbine). En ce qui concerne les objectifs d’efficacité fixés, la survie (5,5 vs 5,7 vs 5,6 mois) et le taux de réponse (10,5% vs 6,5% vs 0,8%), une différence significative par rapport à la substance de référence n’est apparue que dans le taux de réponse. De même, il n’y a pas eu de différences significatives dans la survie à un an, dans la durée de la réponse et dans le temps jusqu’à progression (analyse ITT). Une différence significative a néanmoins pu être relevée dans la survie à un an après censure des patients qui sont passés à un autre traitement, avec 32% vs 10%. Dans la survie globale des patients ainsi censurés, une tendance à une meilleure survie a été observée avec 6,5 vs 5,4 mois. Il n’est pas apparu de différence d’efficacité significative dans cette étude entre les deux doses de docétaxel de 100 mg/m² et 75 mg/m² mais une incidence plus forte d’effets secondaires sévères pour la dose de 100 mg/m², qui a même occasionné plus fréquemment un arrêt prématuré de l’étude. Avec cette dose, le G-CSF a été bien plus fréquemment utilisé.
Données cliniques sur le traitement du cancer de la prostate
Dans une étude de phase III, 1006 patients souffrant d’un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant ont été randomisés et traités soit par du docétaxel 75 mg/m² (i.v., toutes les 3 semaines pour 10 cycles), soit par du docétaxel 30 mg/m² (i.v., toutes les semaines pendant les 5 premières semaines de 5 cycles de 6 semaines), soit par de la mitoxantrone 12 mg/m² (i.v., toutes les 3 semaines pour 10 cycles). Les 3 groupes ont reçu, en plus, 5 mg de prednisone/prednisolone p.o. deux fois par jour de manière continue. Les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines ont montré une amélioration significative de la durée de survie comparés à ceux qui avaient été traités par la mitoxantrone (18,9 vs 16,5 mois, p= 0,009). Aucun avantage de survie significatif n’a été observé dans le groupe recevant le docétaxel chaque semaine (17,4 vs 16,5 mois, p= 0,362).
Données cliniques sur le traitement du cancer de l’estomac
Une étude ouverte, multicentrique randomisée a été conduite pour évaluer la sécurité et l’efficacité de Docétaxel-Mepha pour le traitement de patients avec un adénocarcinome gastrique avancé, incluant l’adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne, qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie préalable pour l’état avancé de leur maladie.
Un total de 445 patients avec un KPS >70 (KPS: index de performances selon Karnofsky) ont été traités avec soit Docétaxel-Mepha (T) (75 mg/m² le premier jour) en combinaison avec cisplatine (P) (75 mg/m² le premier jour) et 5-fluorouracil (F) (750 mg/m² par jour pendant 5 jours) soit cisplatine (100 mg/m² le premier jour) et 5-fluorouracil (1000 mg/m² par jour pendant 5 jours).
La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et de 4 semaines pour le bras CF. Le nombre moyen de cycles administrés aux patients était de 6 (variant de 1 à 16 cycles) pour le bras TCF comparé à une moyenne de 4 cycles (variant de 1 à 12 cycles) pour le bras CF. Le temps de progression (TTP: time to progression) était l’objectif principal (endpoint).
Le temps de progression était prolongé de 3,7 à 5,6 mois en faveur du bras TCF, HR 1,47 (CI 95% 1,19, 1,83; p <0,001). La survie globale était aussi significativement prolongée de 8,6 à 9,2 mois en faveur du bras TCF, HR 1,29 (CI 95% 1,04, 1,60; p= 0,02). Les taux de réponse globale étaient 36,7% pour le bras TCF vs 25,4% pour le bras CF (p= 0,01).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été déterminés chez des patients cancéreux après administration d’une dose de 20–115 mg/m², dans des essais de phase I. L’évolution des taux plasmatiques est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments.
Distribution
Après administration d’une dose de 100 mg/m², sous forme d’une perfusion d’une heure, la valeur de C max est de 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h × µg/ml. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. La valeur moyenne du volume de distribution à l’équilibre est de 113 l. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme/Elimination
Le docétaxel est métabolisé par oxydation du groupement ester tert-butylique. Dans les 7 jours suivant la perfusion de docetaxel, 6% de la dose sont retrouvés dans les urines et 75% dans les fèces. 80% de la radioactivité re­trouvée dans les fèces est excrétée au cours des premières 48 heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé (environ 8%). Des essais in vitro suggèrent que des isoenzymes de la sous-famille du cytochrome P450-3A sont impliqués dans le métabolisme du docétaxel. Les demi-vies s’élèvent à t ½α = 4 min, t ½β = 36 min et t ½γ = 11,1 h. La valeur moyenne de la clairance corporelle totale pour une dose de 100 mg/m² de docétaxel est égale à 21 l/h/m² (avec des variations interindividuelles d’environ 50%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Age et sexe: Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel sont indépendants de l’âge et du sexe.
Insuffisance hépatique: Chez les patients (n= 23) présentant des valeurs de laboratoire élevées (ALAT, ASAT ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale et phosphatase alcaline ≥2,5 fois la limite supérieure de la normale), la clairance a diminué en moyenne de 27% (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance rénale: Les expériences manquent dans ce domaine.
Autres: La clairance du docétaxel n’est pas modifiée chez les patients présentant une rétention hydrique faible à modérée. Il n’y a pas de données disponibles chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Données précliniques

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.
Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K 1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.
Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité n’est connue à ce jour. Il est néanmoins préférable de ne pas mélanger Docétaxel-Mepha avec d’autres médicaments.
Conservation
Docétaxel-Mepha ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Remarque concernant le stockage
Docétaxel-Mepha doit être conservés à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Manipulation des cytostatiques
Concernant la manipulation de Docétaxel-Mepha, pour la préparation de la solution pour perfusion et l’élimination des déchets toxiques, les recommandations pour l’utilisation des cytostatiques sont à suivre.
Préparation du prémélange de Docétaxel-Mepha (10 mg de docétaxel/ml)
Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille, la totalité du contenu du flacon de diluant en retournant en partie le flacon.
Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de principe actif concentré correspondant.
Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas agiter.
Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse est normal même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80.)
La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et 95,1 mg/ml d’éthanol. Elle doit être utilisée immédiatement après la reconstitution même si elle reste stable au niveau physico-chimique pour une période de 8 heures si elle est conservée entre +2 °C et +8 °C ou à température ambiante.
Les volumes de diluant (pour Docétaxel-Mepha 20: 2 ml; pour Docétaxel-Mepha 80: 7,04 ml) sont établis en fonction des volumes de remplissage respectifs des flacons de substance active concentrée correspondants: ce n’est qu’en ajoutant la totalité du contenu, pouvant être prélevé avec une seringue dans chaque flacon de diluant, au flacon de substance active concentrée de Docétaxel-Mepha correspondant que la concentration requise de 10 mg/ml de docétaxel dans le prémélange peut être garantie; il faut toutefois prendre garde au fait que la quantité totale de cette solution reconstituée dépasse la quantité de substance active déclarée de 20 ou 80 mg de docétaxel. Afin d’éviter les surdosages, il faut donc prélever exactement le volume nécessaire de ce prémélange (10 mg/ml).
Préparation de la solution à perfuser
Plus d’un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimé en mg, extraire de façon aseptique, en penchant légèrement le flacon, le volume correspondant de solution de prémélange à l’aide d’une seringue graduée munie d’une aiguille. Par exemple, une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.
Injecter la quantité voulue de la solution de prémélange dans une poche ou un flacon pour perfusion contenant 250 ml d’une solution glucosée à 5% ou d’une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu’une concentration en docétaxel de 0,74 mg/ml ne soit pas dépassée.
Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.
La solution pour perfusion de Docétaxel-Mepha doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion intraveineuse d’une heure à température ambiante dans des conditions normales de lumière.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de pré-mélange et la solution à perfuser de Docétaxel-Mepha doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Numéro d’autorisation

61277 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Novembre 2009.