Composition

Principes actifs
Valsartanum.
Excipients
Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle essentielle
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.
Insuffisance cardiaque
Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III) chez les adultes, normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu'un traitement par inhibiteur de l'ECA n'est pas indiqué à cause d'effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l'ECA (toux) ou chez les patients présentant une intolérance aux bêtabloquants comme traitement d'appoint aux inhibiteurs de l'ECA, lorsque des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes ne peuvent pas être utilisés.. Les effets indésirables issus d'un traitement par inhibiteurs de l'ECA qui apparaissent suite à l'action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valsartan Stada.
Status après infarctus aigu du myocarde
Traitement prophylactique à long terme chez le patient adulte stabilisé après un infarctus du myocarde en relation avec un dysfonctionnement ventriculaire gauche et une fraction d'éjection ≤40%.

Posologie/Mode d’emploi

Recommandations posologiques habituelles
Hypertension artérielle essentielle
La posologie recommandée pour Valsartan Stada est de 80 mg ou 160 mg 1x par jour sous forme de comprimé pelliculé, quels que soient l'origine ethnique, l'âge ou le sexe du patient.
L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l'instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n'est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg sous forme de comprimé pelliculé ou un diurétique peut être ajouté.
Valsartan Stada peut être associé à d'autres antihypertenseurs.
Insuffisance cardiaque
La posologie initiale recommandée est de 2x 40 mg de valsartan par jour sous forme de comprimé pelliculé (correspondant à 2x 1/2 comprimé pelliculé de 80 mg). En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 2x 80 mg par jour, puis à 2x 160 mg de valsartan par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l'administration simultanée d'un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2x 160 mg).
Un contrôle permanent de la fonction rénale est nécessaire lors de la surveillance des patients insuffisants cardiaques.
Status après infarctus aigu du myocarde
Le traitement par Valsartan Stada peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par palier, généralement en l'espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
La posologie cible maximale est de 160 mg 2× par jour. On recommande généralement, pour autant que la tolérance individuelle le permette durant la titration de la dose, que les patients atteignent une posologie de 80 mg 2× par jour après 2 semaines de traitement et la posologie cible maximale au bout de 3 mois.
Une réduction posologique sera prise en considération à l'apparition d'une hypotension symptomatique ou d'un trouble de la fonction rénale.
Valsartan Stada peut être administré conjointement à d'autres produits utilisés après un infarctus aigu du myocarde, comme par ex. les thrombolytiques, l'acide acétylsalicylique, des bêta-bloquants ou les statines.
La surveillance des patients à la suite d'un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure un contrôle de la fonction rénale.
Instructions spéciales pour le dosage
Insuffisance hépatique et rénale
REMARQUE pour toutes les indications: il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez des patients insuffisants rénaux légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg/jour.
Population pédiatrique (hypertension chez l'enfant et chez l'adolescent)
Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans
Comprimés pelliculés
La posologie initiale est d'un comprimé pelliculé de 40 mg une fois par jour chez les enfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez les enfants et les adolescents de 35 kg et plus. La dose doit être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Les doses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans le tableau ci-dessous. Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans
Les données disponibles sont décrites dans les rubriques «Effets indésirables», «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique». Néanmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi de Valsartan Sirig HC chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.
Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent chez l'enfant et l'adolescent
Valsartan Stada n'est pas recommandé pour le traitement de l'insuffisance cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi.
Mode d'administration
Comprimés pelliculés: Valsartan Stada peut être pris indépendamment des repas. Il doit être pris avec de l'eau.

Contre-indications

Hypersensibilité au valsartan ou à l'un des excipients de Valsartan Stada.
Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Aucune expérience n'est disponible lors d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
Valsartan Stada est contre-indiqué chez les patients présentant un angioœdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
Administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), dont Valsartan Stada ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et d'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min) (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).

Mises en garde et précautions

Déplétion sodée et/ou volumique
Une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas au début du traitement par Valsartan Stada chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique importante (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). C'est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volumique avant d'administrer Valsartan Stada ou de réduire la posologie du diurétique.
Lors d'hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris dès que la pression artérielle est normalisée.
Sténose de l'artère rénale
Une administration de valsartan de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l'artère rénale n'a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin. D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou unilatérale. C'est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'insuffisance rénale.
Chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min), l'administration concomitante d'ARA, dont Valsartan, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
Dans l'étude VALIANT, hypotension et troubles de la fonction rénale étaient plus fréquents sous valsartan que sous captopril. Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l'association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de valsartan ne devrait pas dépasser 80 mg/jour.
Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. L'élimination du valsartan est plus faible chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (cf. «Pharmacocinétique»). Le valsartan doit donc être administré avec une prudence particulière aux patients présentant une obstruction des voies biliaires.
Insuffisance cardiaque/Status après infarctus aigu du myocarde
L'administration de valsartan peut généralement provoquer une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. L'interruption de Valsartan Stada suite à une hypotension symptomatique persistante n'est généralement pas nécessaire pour autant que les recommandations posologiques aient été observées. La prudence est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques, particulièrement au début du traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Suite à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s'attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de même que de rares défaillances rénales aiguës et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
Insuffisance cardiaque
Chez les patients insuffisants cardiaques, aucune utilité clinique n'a pu être prouvée pour la triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un bêtabloquant et du valsartan. Cette association augmente manifestement le risque d'événements indésirables et n'est donc pas recommandée. Une triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes et du valsartan n'est pas recommandée non plus.
De telles combinaisons ne devraient être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Valsartan Stada chez l'enfant n'ont pas été étudiées.
Angio-œdème
Des angio-œdèmes, y compris des tuméfactions du larynx et de la glotte ayant entraîné une restriction du passage de l'air et/ou une tuméfaction du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valsartan doit immédiatement être arrêtée chez les patients présentant un angio-œdème et Valsartan ne doit plus leur être administré de nouveau.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
(Cf. «Contre-indications» et «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
Population pédiatrique
Insuffisance rénale
L'utilisation chez les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire <30 ml/min/1,73 m2 et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire >30 ml/min/1,73 m2 (voir le paragraphe «Pharmacocinétique»). La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées pendant le traitement par le valsartan, en particulier lorsque le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques susceptibles d'altérer la fonction rénale (fièvre, déshydratation).
Insuffisance hépatique
Comme chez les adultes, une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration de valsartan chez les patients pédiatriques atteints de cholestase obstructive (voir le paragraphe «Pharmacocinétique»). L'expérience clinique de l'utilisation de valsartan chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée est limitée.

Interactions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou de l'aliskirène:
L'administration concomitante d'ARA, y compris de Valsartan Stada, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, des syncopes, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, d'un ARA ou de l'aliskirène n'est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG <60 ml/min), l'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Valsartan Stada, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
L'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Valsartan Stada, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).
Les inhibiteurs d'ECA – y compris le Valsartan Stada – et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
Lithium: Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Valsartan. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et de valsartan.
Potassium: L'administration simultanée de diurétiques d'épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments en potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (par exemple, héparine) peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d'administration simultanée.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): l'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l'association avec ces médicaments.
Patients pédiatriques
Dans le cas de l'hypertension chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans, fréquemment causée par des troubles rénaux sous-jacents, la prudence est de rigueur lors de l'utilisation concomitante de valsartan et d'autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et pouvant augmenter la kaliémie. La fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement surveillées chez ces patients.
Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. Pour cette raison, l'exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (p.ex. rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (p.ex. ritonavir).
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Valsartan agit directement sur le SRAA et il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. «Contre-indications»).
Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. L'application d'inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, des lésions et la mort du fœtus ont été décrites lors de l'administration au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du système rénine-angiotensine-aldostérone et commence au cours du deuxième trimestre de la grossesse. C'est pourquoi les risques liés à un traitement par valsartan augmentent pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des cas d'avortement spontané, d'oligoamnios et de troubles de la fonction rénale chez les nouveau-nés ont été rapportés chez des femmes enceintes qui avaient pris du valsartan par inadvertance.
Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'une hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.
Interrompre la prise de valsartan si une grossesse se déclare en cours de traitement.
Allaitement
En expérimentation animale (rat), le valsartan passe dans le lait maternel. On ne dispose d'aucune donnée chez la femme pendant l'allaitement. C'est pourquoi Valsartan Stada ne sera pas administré pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme les autres antihypertenseurs, Valsartan Stada peut influencer la capacité de réaction, l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines ou des outils. La prudence est recommandée.

Effets indésirables

Hypertension/Insuffisance cardiaque
Les effets indésirables observés dans les études cliniques plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d'organes.
Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n'ont pas été détectés dans les études cliniques, une recherche cumulative dans la banque de données de sécurité a été menée.
«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).
Infections
Fréquent: infections virales.
Occasionnel: infections des voies aériennes supérieures, pharyngite, sinusite.
Très rare: rhinite.
Circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: neutropénie.
Très rare: thrombocytopénie.
Système immunitaire
Très rare: réactions d'hypersensibilité, y compris maladie sérique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hyperkaliémie*#
Troubles psychiatriques
Occasionnel: insomnie, baisse de la libido.
Système nerveux
Fréquent: obnubilation posturale#.
Occasionnel: syncopes*.
Rare: obnubilation##.
Très rare: céphalées##.
Oreille et conduit auditif
Occasionnel: vertige rotatoire.
Cœur
Occasionnel: insuffisance cardiaque*.
Très rare: arythmies.
Vaisseaux
Fréquent: hypotension orthostatique#.
Occasionnel: hypotension*##.
Très rare: vasculite.
Organes respiratoires
Occasionnel: toux.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales.
Très rare: nausées##, vomissements.
Troubles cutanés
Très rare: angioœdème**, exanthème, prurit, rash.
Fréquence inconnue: dermatite bulleuse
Troubles musculo-squelettiques
Occasionnel: douleurs dorsales.
Très rare: arthralgies, myalgies.
Troubles rénaux et urinaires
Très rare: troubles de la fonction rénale**##, défaillance rénale aiguë**, insuffisance rénale**.
Affections lors de la grossesse et périnatales
Très rare: complications fœtales.
Troubles généraux
Occasionnel: fatigue, asthénie, œdèmes.
Valeurs de laboratoire
Fréquent: augmentation des valeurs de la créatinine et de l'urée dans le sang.
Très rare: augmentation des valeurs de la bilirubine, diminution des valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite dans le sang, valeurs hépatiques anormales.
* Rapporté dans le status après un infarctus du myocarde.
# Rapporté en présence d'une insuffisance cardiaque.
** Rapporté occasionnellement dans le status après un infarctus du myocarde.
## Rapporté plus fréquemment en présence d'une insuffisance cardiaque (fréquent: obnubilation, insuffisance rénale, hypotension; occasionnel: céphalées, nausée).
Examens de laboratoire
Une diminution des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite a été observée dans de rares cas sous valsartan. Au cours d'études cliniques contrôlées, une baisse significative (>20%) de l'hématocrite a été observée chez 0,8% des patients sous valsartan et une baisse des taux d'hémoglobine chez 0,4% d'entre eux. Ces deux paramètres étaient également abaissés chez 0,1% des patients sous placebo.
Au cours d'études cliniques contrôlées, une neutropénie est apparue chez 1,9% des patients sous valsartan contre 1,6% sous inhibiteur de l'ECA.
Au cours d'études cliniques contrôlées chez des patients avec une hypertension essentielle, une hausse significative de la créatininémie, de la kaliémie et de la bilirubinémie totale a été observée chez respectivement 0,8%, 4,4% et 6% des patients sous valsartan contre 1,6%, 6,4% et 12,9% de ceux sous inhibiteur de l'ECA.
Une augmentation des paramètres de la fonction hépatique a été observée occasionnellement sous valsartan.
Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n'est nécessaire chez les patients traités par valsartan dans l'hypertension essentielle.
Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, une augmentation de la créatinine sérique de plus de 50% a été observée chez 3,9% des patients traités par valsartan et chez 0,9% des patients sous placebo. Une augmentation des taux de potassium sérique supérieure à 20% a été observée chez 10% des patients traités par valsartan contre 5,1% des patients sous placebo.
Dans les études sur l'insuffisance cardiaque, une augmentation de l'urée supérieure à 50% a été observée chez 16,6% des patients sous valsartan contre 6,3% des patients sous placebo.
Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l'association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
Un arrêt de l'étude pour cause d'effets indésirables s'est imposé pour 5,8% des patients dans le groupe traité par valsartan et était moins fréquent que chez les patients traités par captopril (7,7%).
Population pédiatrique (hypertension)
L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, menées chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans. Aucune différence significative en termes de type, de fréquence et de sévérité des effets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n'a révélé aucune influence indésirable cliniquement significative consécutive à un traitement par Valsartan Stada pendant une année.
Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans et suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Dans une seconde étude dans laquelle 75 enfants âgés de 1 à 6 ans ont été randomisés, aucun décès n'est survenu et un cas d'élévation marquée des transaminases hépatiques a été observé au cours de l'extension d'une année en ouvert. Ces cas sont survenus dans une population de patients présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec Valsartan Stada n'a pas été établi.

Surdosage

Un surdosage de Valsartan Stada peut provoquer une hypotension marquée pouvant entraîner une diminution de l'état conscient, un collapsus circulatoire et/ou un choc. Si l'ingestion est récente, provoquer des vomissements. Sinon, le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09CA03
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.
Le valsartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.
Le taux plasmatique d'angiotensine II élevé après blocage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l'effet du récepteur AT1.
Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité est environ 20'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II provoquent une toux d'irritation puisqu'ils n'agissent pas sur l'ECA et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'ECA (2,6% contre 7,9% respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l'ECA, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan, chez 19,0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68,5% des sujets sous l'inhibiteur de l'ECA (p <0,05). Le valsartan n'agit pas sur d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.
Efficacité clinique
Hypertension
Le valsartan abaisse la tension artérielle chez le patient hypertendu sans modifier la fréquence cardiaque.
Après administration d'une dose orale unique, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4–6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2–4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
L'interruption subite du traitement par valsartan n'a pas été associée à une élévation tensionnelle rapide (effet de rebond) ou à d'autres événements indésirables.
Le valsartan n'a pas d'influence sur les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni sur les taux d'acide urique chez l'hypertendu.
Insuffisance cardiaque
Hémodynamique et neurohormones. Une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36,3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17,7% au stade NYHA IV n'a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l'ECA pendant les six mois au moins précédant le début de l'étude. Après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d'occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l'étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé la noradrénaline plasmatique et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
Etude clinique: L'étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l'insuffisance cardiaque) est une étude internationale en double aveugle menée auprès de 5010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg 2×/jour jusqu'à la plus haute dose tolérée ou 160 mg 2×/jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l'ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l'observation a été en moyenne d'environ deux années. Deux critères d'évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu'au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, l'arrêt cardiaque avec réanimation, l'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque ou la nécessité d'administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
Le valsartan a amélioré la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque dans le sous-groupe des 7% de patients qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de l'ECA, mais pas dans le sous-groupe avec traitement simultané par inhibiteur de l'ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l'ECA.

Les patients recevant le valsartan ont bénéficié d'une augmentation de leur fraction d'éjection et d'une diminution du diamètre interne diastolique ventriculaire gauche (LVIDD), en comparaison avec le placebo.
Les effets ont été en général constants dans les sous-groupes définis selon l'âge et le sexe. Le nombre de patients de race noire était trop petit pour une évaluation pertinente de ce sous-groupe.
Status après infarctus aigu du myocarde
L'étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, menée en double insu avec 14'703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d'une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d'éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l'échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l'un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à maximal 160 mg 2×/jour), l'inhibiteur de l'ECA captopril (dose initiale 6.25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à 50 mg 3×/jour) ou l'association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à 80 mg 2×/jour, le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d'observation était en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de Valsartan en monothérapie s'élevait à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l'ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l'étude était composée de 69% d'hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d'évaluation principal était la mortalité totale.
Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale était similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). L'association du valsartan et du captopril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n'est apparue par rapport à l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s'est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d'hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l'apparition d'un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l'infarctus non mortel (critère d'évaluation secondaire mixte) que dans l'augmentation de l'intervalle jusqu'à la venue de ces événements.
Aucune différence dans la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité n'est apparue suite à l'administration de bêta-bloquants en même temps que le valsartan, le captopril ou leur association. La mortalité était plus élevée chez les patients sans traitement par bêta-bloquants et indépendamment du médicament de l'étude, indiquant que le bénéfice bien connu des bêta-bloquants s'est également manifesté dans cette étude. D'autre part, le bénéfice d'un traitement par valsartan, captopril ou leur association chez les patients sous bêta-bloquants s'est maintenu.
Population pédiatrique (hypertension)
L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, conduites chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les affections rénales, les affections des voies urinaires ainsi que l'obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes pouvant contribuer à l'hypertension des enfants inclus dans ces études.
Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans et plus
Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients d'un poids <35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (posologie faible, intermédiaire et élevée) et les patients d'un poids ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (posologie faible, intermédiaire et élevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la tension artérielle diastolique et systolique de façon dose-dépendante. Globalement, les trois posologies de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la tension artérielle systolique respectivement de 8, 10 et 12 mm Hg par rapport aux valeurs initiales. Les patients ont été de nouveau randomisés, soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir le valsartan aux posologies intermédiaire et élevée, la tension artérielle systolique à la fin de l'intervalle posologique a été inférieure de 4 et de 7 mm Hg par rapport à celle chez les patients qui ont reçu le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir le valsartan à la posologie faible, la tension artérielle systolique à la fin de l'intervalle posologique était similaire à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Globalement, l'efficacité antihypertensive dose-dépendante du valsartan était consistante dans tous les sous-groupes démographiques.
Dans une autre étude clinique dans laquelle 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 18 ans ont été inclus, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant 12 semaines sous la forme de comprimés pelliculés. Les patients d'un poids compris entre ≥18 kg et <35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d'énalapril, ceux d'un poids compris entre ≥35 kg et <80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d'énalapril 20 mg, et ceux d'un poids ≥80 mg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d'énalapril. La diminution de la tension artérielle systolique a été comparable chez les patients sous valsartan (15 mm Hg) et chez ceux sous énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité <0,0001). Des résultats consistants ont été observés pour la tension artérielle diastolique, qui a respectivement diminué de 9,1 mm Hg avec le valsartan et de 8,5 mm Hg avec l'énalapril.
Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans
Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et 75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins d'1 an n'a été inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une relation entre la dose et la réponse n'a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la tension artérielle, mais aucune tendance statistiquement significative n'a été constatée pour la relation entre la dose et l'effet; en outre, la différence induite par le traitement par rapport au placebo n'était pas significative. En raison de ces résultats inconsistants, le valsartan n'est pas recommandé chez les patients de ce groupe d'âge (voir le paragraphe rubrique «Effets indésirables»).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et chez les femmes.
Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% et la valeur Cmax de 59% si le valsartan est administré au cours d'un repas. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, qu'elle ait eu lieu à jeun ou non. La diminution des valeurs de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, de sorte que le valsartan peut être pris indépendamment des repas.
Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%); il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).
Métabolisme
Le valsartan ne subit pas de transformation biologique importante et seuls environ 20% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxylé a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
Élimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½ primaire alpha <1 heure et t½ terminale bêta environ 9 h).
L'excrétion de la dose absorbée se fait à 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
Après administration intraveineuse, la clearance plasmatique est d'environ 2 l/h et la clearance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clearance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
La disponibilité systémique a été légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) par rapport à de jeunes volontaires, sans montrer de pertinence clinique.
Patients avec troubles de la fonction rénale
Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. En conséquence, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé par dialyse.
Patients avec troubles de la fonction hépatique
Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l'attente, il n'existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. En conséquence, aucune adaptation posologique du valsartan n'est nécessaire en présence d'une insuffisance hépatique d'étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l'AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants cardiaques
Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la durée jusqu'à l'atteinte d'un taux plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demi-vie d'élimination sont les mêmes que chez les volontaires sains. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d'une manière linéaire dans l'intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu'à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d'accumulation est de 1,7 en moyenne. La clairance apparente du valsartan après une prise orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.
Population pédiatrique
Dans une étude menée chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16 ans) qui ont reçu une dose unique d'une suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximale de 80 mg), la clairance (litres/kg/h) du valsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans et comparable à celle mesurée chez les adultes recevant la même formulation. Voir le paragraphe «Mises en garde et précautions particulières pour l'utilisation chez les patients pédiatriques».

Données précliniques

Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
Toxicité chronique: Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux plasmatiques d'urée ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez le ouisiti. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
Toxicité de reproduction: Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour.
Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et ≥10 mg/kg/jour chez le lapin.
Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement. Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l'action pharmacologique de la substance et n'ont aucune signification clinique.
Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité,.
Carcinogénicité: Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
Population pédiatrique
L'administration orale quotidienne de valsartan à des doses faibles d'1 mg/kg/jour (environ 10-35% de la dose maximale de 4 mg/kg/jour recommandée chez les patients pédiatriques sur la base de l'exposition systémique) à des rats nouveau-nés/juvéniles (du 7e au 70e jour postnatal) a entraîné des lésions rénales permanentes et irréversibles. Les effets mentionnés ci-dessus représentent l'effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II de type 1; de tels effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette période correspond à la 36e semaine de grossesse chez l'être humain et cette période peut éventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Les rats juvéniles de cette étude sur le valsartan ont été traités jusqu'au 70e jour de leur vie et la survenue d'un effet sur la maturation rénale (4-6 semaines après la naissance) ne peut pas être exclue. Chez l'être humain, la maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie. Par conséquent, des répercussions cliniques ne peuvent pas être exclues chez les enfants âgés de moins d'1 an, tandis que les données précliniques ne suggèrent aucun problème de sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus d'1 an.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Valsartan Stada à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

61324 (Swissmedic).

Présentation

Valsartan Stada 40 mg: 28 comprimés pelliculés [B]
Valsartan Stada 80 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés [B]
Valsartan Stada 160 mg: 28 et 98 comprimés pelliculés [B]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2015.