Propriétés/Effets

Code ATC: N05AH04
Mécanisme d'action
La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite actif norquétiapine (N-désalkyl-quétiapine) dans le plasma humain réagissent avec de nombreux types de récepteurs des neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (récepteurs 5-HT2) et de la dopamine (récepteurs D1 et D2). On suppose que la combinaison de l'antagonisme des récepteurs (sélectivité plus importante pour les récepteurs 5HT2 que pour les récepteurs D2) explique les propriétés antipsychotiques de la quétiapine et la rareté des symptômes extrapyramidaux (EPS) en comparaison avec les neuroleptiques typiques. La quétiapine n'a pas d'affinité pour le transporteur de la noradrénaline (NET) et a une faible affinité pour le récepteur sérotoninergique 5-HT1A, tandis que la norquétiapine présente une forte affinité pour les deux. On suppose que l'inhibition du NET et l'activité agoniste partielle au niveau du site 5-HT1A provoquées par la norquétiapine contribuent à l'efficacité thérapeutique antidépressive de Quetiapin Actavis. La quétiapine et la norquétiapine ont une forte affinité pour les récepteurs histaminiques et α1-adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs α2-adrénergiques. En outre, la quétiapine a une affinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que la norquétiapine a une affinité modérée à élevée pour différents sous-types de récepteurs muscariniques, ce qui permet d'expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).
Pharmacodynamie
La quétiapine se montre efficace dans les tests d'activité antipsychotique tels que le test «d'évitement conditionné». De plus, elle neutralise l'effet des agonistes dopaminergiques tel qu'évalué sur la base de l'électrophysiologie ou de l'observation du comportement et provoque une augmentation de la concentration de métabolites de la dopamine, ce qui constitue un signe neurochimique de blocage des récepteurs D2.
Dans des études précliniques permettant de tirer des conclusions au sujet des EPS, la quétiapine se distingue des neuroleptiques standard et présente un profil atypique.
La quétiapine administrée de façon chronique ne provoque pas une hypersensibilité du récepteur dopaminergique D2. À des doses provoquant un blocage efficace des récepteurs dopaminergiques D2, la quétiapine ne provoque qu'un faible degré de catalepsie. Après une administration chronique, on observe une sélectivité de la quétiapine envers le système limbique, avec bloc dépolarisant des neurones dopaminergiques mésolimbiques, mais non nigrostriés. Chez des singes du genre Cebus avec ou sans sensibilisation à l'halopéridol, la quétiapine en administration à court terme ou chronique ne provoque qu'une dystonie minime (voir «Effets indésirables»).
Bien que la demi-vie de la quétiapine soit d'environ 7 heures, des études cliniques ont démontré l'efficacité de la quétiapine en deux prises par jour. Cette constatation est en outre confirmée par une étude menée par tomographie avec émission de positrons (TEP) qui montre que la quétiapine bloque les récepteurs 5-HT2 et les récepteurs D2 jusqu'à 12 heures. La sécurité d'emploi et l'efficacité de doses supérieures à 800 mg par jour n'ont pas été étudiées.
Cataracte/opacification du cristallin
Le potentiel d'induction d'une cataracte de la quétiapine et de la rispéridone a été évalué dans une étude clinique sur le traitement au long cours chez des patients souffrant de schizophrénie ou d'une maladie schizo-affective. La quétiapine, administré à des doses de 200 mg à 800 mg/jour, n'a pas été inférieur à la rispéridone, administrée à des doses de 2 mg à 8 mg/jour, en ce qui concerne le taux à 2 ans des événements caractérisés par une augmentation du degré d'opacité du cristallin (opacification du noyau, opacification corticale, opacification postérieure/sous-capsulaire) estimé selon le système LOCS II de classification de l'opacité du cristallin, chez des patients traités pendant au moins 21 mois (voir aussi à ce sujet «Données précliniques»). La surveillance dans d'autres études cliniques n'a révélé aucune opacification cornéenne d'origine médicamenteuse chez l'homme.
Efficacité clinique
Schizophrénie
Des études cliniques ont montré que la quétiapine est efficace dans le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie.
Manie bipolaire
Des études cliniques ont montré que la quétiapine en monothérapie ou en association est efficace pour la réduction des symptômes maniaques chez des patients souffrant de manie bipolaire. La dose moyenne de la quétiapine entraînant une réponse était de 600 mg/jour environ. Près de 85% des répondeurs prenaient des doses situées dans la fourchette entre 400 mg et 800 mg/jour.
Dépression bipolaire
Deux études cliniques menées sur 8 semaines et incluant des patients bipolaires I, bipolaires II et des patients avec et sans cyclicité rapide ont montré que la quétiapine est efficace en doses journalières de 300 mg et de 600 mg chez les patients en phase aiguë de la dépression bipolaire. Toutefois, aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé avec la dose de 600 mg dans des études de 8 semaines.
Dans les deux études, la quétiapine était meilleur que le placebo concernant la diminution du score total MADRS. Un effet de la quétiapine était significatif au jour 8 (semaine 1) et a persisté jusqu'à la fin des études (semaine 8). Le traitement par 300 mg ou par 600 mg de la quétiapine le soir avant le coucher a réduit les symptômes de dépression et d'anxiété chez les patients présentant une dépression bipolaire. Aux deux posologies de la quétiapine, les épisodes maniaques provoqués par le traitement étaient moins nombreux que sous placebo.
Par rapport au placebo, le groupe avec la dose de 300 mg a montré une amélioration de la qualité de vie globale et de la satisfaction dans divers domaines fonctionnels (mesuré avec Q-LES-Q (SF)).
Deux études cliniques sur la quétiapine dans le traitement de la dépression bipolaire ont démontré la persistance de l'efficacité antidépressive. Les deux études ont montré chez des patients répondeurs au traitement par quétiapine comprimés pelliculés aux doses de 300 ou de 600 mg qu'un traitement au long cours était efficace versus placebo pour combattre les symptômes de dépression, mais non les symptômes de manie. Ces études ont inclus une phase de 8 semaines de traitement aigu contrôlé versus placebo, suivi d'une phase d'entretien également contrôlée versus placebo, d'une durée minimale de 26 semaines et d'une durée maximale de 52 semaines. Les patients devaient être stabilisés à la fin de la phase aiguë pour pouvoir être randomisés pour une participation à la phase d'entretien.