OEMéd

Composition

Principe actif:Temozolomidum.
Excipients:Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules de 5 mg: capsule blanche opaque portant deux barres vertes sur la partie supérieure et une inscription «T 5 mg» en vert sur la partie inférieure.
Capsules de 20 mg: capsule blanche opaque portant deux barres oranges sur la partie supérieure et une inscription «T 20 mg» en orange sur la partie inférieure.
Capsules de 100 mg: capsule blanche opaque portant deux barres roses sur la partie supérieure et une inscription «T 100 mg» en rose sur la partie inférieure.
Capsules de 140 mg: capsule blanche opaque portant deux barres bleues sur la partie supérieure et une inscription «T 140 mg» en bleu sur la partie inférieure.
Capsules de 180 mg: capsule blanche opaque portant deux barres rouges sur la partie supérieure et une inscription «T 180 mg» en rouge sur la partie inférieure.
Capsules de 250 mg: capsule blanche opaque portant deux barres noires sur la partie supérieure et une inscription «T 250 mg» en noir sur la partie inférieure.

Indications/Possibilités d’emploi

Temozolomid medac est indiqué
en association avec une radiothérapie dans le traitement des glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués, puis comme traitement d’entretien par la suite;
dans le traitement des gliomes malins récidivants, comme par exemple les glioblastomes multiformes et les astrocytomes anaplasiques.

Posologie/Mode d’emploi

Il faut instruire le patient qu’il doit avaler les capsules intactes avec un verre d’eau, sans les ouvrir ni les croquer. Il faut éviter tout contact du contenu de la capsule avec la peau ou les muqueuses et ne jamais avaler la poudre (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).
Temozolomid medac doit être pris à jeun, c’est-à-dire au moins 1 heure avant un repas (voir «Pharmacocinétique»).
La dose prescrite doit être administrée en utilisant le plus faible nombre possible de capsules (voir «Mises en garde et précautions»).
Des antiémétiques peuvent être administrés avant ou après la prise de Temozolomid medac.
Si le patient vomit après l’administration, il ne doit pas prendre une deuxième dose le même jour.
Glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués
Traitement associé
Temozolomid medac est administré à raison de 75 mg/m² pendant 42 jours parallèlement à une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions). Temozolomid medac peut être administré en même temps que la radiothérapie, avec poursuite de l’administration au-delà de la durée de 42 jours (mais sans dépasser 49 jours) lorsque les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5× 10 9 /l, nombre de thrombocytes ≥100× 10 9 /l, toxicité non-hématologique CTC (critères communs de toxicité) ≤ degré 1 (à l’exception de l’alopécie, des nausées et des vomissements).
Un hémogramme complet doit être fait chaque semaine pendant le traitement.
Lorsque l’ANC atteint 0,5–1,5× 10 9 /l, que le nombre de thrombocytes atteint 10–100× 10 9 /l ou qu’une toxicité non-hématologique de degré 2 apparaît (hors alopécie, nausées ou vomissements), le traitement doit être interrompu.
Lorsque l’ANC atteint <0,5× 10 9 /l, que le nombre de thrombocytes atteint 1<10× 10 9 /l ou qu’une toxicité non-hématologique de degré 3–4 apparaît (à l’exception de l’alopécie, des nausées ou des vomissements), le traitement doit être interrompu.
À la suite du traitement associé, Temozolomid medac est administré pendant 6 cycles comme traitement d’entretien
Traitement d’entretien
4 semaines après la fin du traitement associé de Temozolomid medac + radiothérapie, Temozolomid medac est administré pendant 6 cycles supplémentaires. La posologie pour le premier cycle est de 150 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours, après quoi les 23 jours suivant sont sans prise.
Pour le second cycle, la dose est augmentée à 200 mg/m² si la toxicité non-hématologique CTC était de ≤ degré 2 (à l’exception de l’alopécie, des nausées et des vomissements), l’ANC de ≥1,5× 10 9 /l et le nombre de thrombocytes de ≥100× 10 9 /l pendant le premier cycle. Si la dose n’a pas été augmentée lors du second cycle, elle ne le sera pas non plus lors de cycles suivants. Une fois augmentée, la dose reste à 200 mg/m² lors des cycles suivants, sauf si des symptômes de toxicité se manifestent.
Pendant le traitement, un hémogramme complet sera fait le 22 e jour de chaque cycle (21 jours après la première dose de Temozolomid medac).
Lorsque l’ANC atteint <1× 10 9 /l, que le nombre de thrombocytes atteint <50× 10 9 /l ou qu’une toxicité non-hématologique de degré 3 apparaît (à l’exception de l’alopécie, des nausées ou des vomissements), le traitement doit être réduit par paliers de 50 mg/m². La plus faible dose recommandée est de 100 mg/m² par jour.
Le traitement doit être interrompu si l’ANC s’élève à <1× 10 9 /l, le nombre de thrombocytes s’élève à <50× 10 9 /l ou une toxicité non-hématologique de degré 4 apparaît (à l’exception de l’ alopécie, des nausées ou des vomissements) malgré une réduction de la dose jusqu’à 100 mg/m².
Gliome malin récidivant
Chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie auparavant, Temozolomid medac est administré par voie orale à raison de 200 mg/m² une fois par jour pendant 5 jours du cycle thérapeutique de 28 jours.
Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie auparavant, on recommande une dose initiale réduite à 150 mg/m² une fois par jour dans le cadre du premier cycle. À partir du deuxième cycle, la posologie est augmentée à 200 mg/m² par jour à condition que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) soit ≥1,5× 10 9 /l et que le nombre de thrombocytes soit ≥100× 10 9 /l le premier jour du cycle suivant.
Les critères biologiques suivants doivent être remplis avant l’utilisation: ANC ≥1,5× 10 9 /l et nombre de thrombocytes ≥100× 10 9 /l. Un hémogramme complet doit être fait le 22 e jour, puis une fois par semaine tant que l’ANC n’atteint pas une valeur ≥1,5× 10 9 /l et que le nombre de thrombocytes n’atteint pas une valeur ≥100× 10 9 /l.
Si l’ANC baisse à <1,0× 10 9 /l et le nombre de thrombocyte à <50× 10 9 /l au cours d’un cycle, la dose devra être réduite d’un palier au cycle suivant. Les paliers posologiques sont de 100 mg/m², 150 mg/m² et 200 mg/m². La plus faible dose recommandée est de 100 mg/m².
Instructions spéciales pour le dosage
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du témozolomide est comparable entre les patients présentant une fonction hépatique normale et les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée. Par conséquent, une adaptation de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée. On ne dispose pas de données sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir «Contre-indications»).
Insuffisance rénale
On ne dispose pas de données concernant les patients souffrant d’insuffisance rénale. Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques (voir «Pharmacocinétique»), il est improbable que des réductions de la dose soient nécessaires lors d’une insuffisance rénale faible à modérée. Temozolomid medac est contre-indiqué lors d’une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Des analyses pharmacocinétiques montrent que la clairance du témozolomide n’est pas influencée par l’âge du patient. L’expérience disponible auprès des patients âgés de plus de 65 ans est encore très limitée. Les patients âgés (>70 ans) semblent présenter un risque plus élevé de neutropénie et de thrombopénie que les patients plus jeunes. C’est pourquoi une prudence particulière est de rigueur lorsque Temozolomid medac est administré aux patients âgés.
Pédiatrie
La posologie de Temozolomid medac dans le traitement du gliome malin récidivant chez les enfants et les adolescents de 3 à 18 ans correspond à celle des adultes. L’expérience disponible à ce jour est cependant très limitée. On ne dispose pas d’expérience chez les enfants de moins de 3 ans. Aucune étude sur l’association de Temozolomid medac avec une radiothérapie n’a été effectuée auprès d’enfants et d’adolescents jusqu’à présent.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l’un des composants de Temozolomid medac ou à la dacarbazine.
Utilisation pendant la grossesse et la période d’allaitement.
Insuffisance rénale sévère et insuffisance hépatique sévère.
Myélosuppression sévère.

Mises en garde et précautions

Chez les patients présentant un mauvais état général ou souffrant de co-morbidités débilitantes ou d’infections, la décision d’utiliser Temozolomid medac exige une évaluation consciencieuse du rapport bénéfice-risque, en tenant compte des risques additionnels dus aux co-morbidités.
Lors de l’association de Temozolomid medac à la radiothérapie, une prévention de Pneumocystis carinii est nécessaire indépendamment du taux lymphocytaire. Si une lymphopénie se manifeste, la prévention doit être poursuivie jusqu’à ce que le nombre de lymphocytes atteigne le degré 1. Tous les patients sous Temozolomid medac, surtout s’ils reçoivent également des corticostéroïdes, doivent être surveillés étroitement en ce qui concerne le développement d’une pneumonie à Pneumocystis carinii.
Chez les patients atteints d’un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué qui reçoivent Temozolomid medac en association avec une radiothérapie, il est recommandé d’administrer une prévention antiémétique pendant le traitement associé et le traitement d’entretien. Un traitement antiémétique doit être instauré chez les patients avec un gliome récidivant qui ont souffert de vomissements importants (degrés 3 et 4) dans le cadre de cycles antérieurs de Temozolomid medac.
Ce médicament contient du lactose; en conséquence, les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

L’emploi de Temozolomid medac en association avec la ranitidine n’a pas entraîné de modification du degré d’absorption du témozolomide.
Des études pharmacocinétiques de population de phase II ont montré que l’administration concomitante de dexaméthasone, de prochlorpérazine, de phénytoïne, de carbamazépine, d’ondansétron, d’antagonistes des récepteurs H 2 ou de phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide. L’emploi simultané d’acide valproïque a conduit à une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.
Aucune étude n’a été menée pour déterminer l’influence du témozolomide sur le métabolisme ou l’élimination d’autres médicaments. Étant donné toutefois que le témozolomide n’est pas métabolisé par le foie et ne montre qu’une faible liaison aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable qu’il influence la pharmacocinétique d’autres médicaments.
L’emploi de Temozolomid medac en association avec d’autres substances myélosuppressives peut augmenter la probabilité d’une myélosuppression.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune étude n’a été effectuée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont montré une atteinte foetale. Dans des études précliniques effectuées sur des rats et des lapins avec administration d’une dose de 150 mg/m², Temozolomid medac a eu des effets tératogènes et/ou foetotoxiques. C’est pourquoi Temozolomid medac ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir. Si une utilisation est envisagée au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le foetus. Les femmes en âge de procréer et ayant besoin d’un traitement de Temozolomid medac doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et les 6 mois suivant la fin du traitement.
Allaitement
On ne sait pas si le témozolomide passe dans le lait maternel: Par conséquent, Temozolomid medac ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
Patients de sexe masculin
Des effets génotoxiques sur le système reproducteur masculin ont été observés dans des études précliniques. Il est donc recommandé aux patients masculins traités avec le témozolomide de ne pas procréer pendant le traitement et les 6 mois qui suivent et de se faire conseiller avant le traitement au sujet d’une cryoconservation de sperme, étant donné que le témozolomide peut provoquer une infertilité irréversible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines peut être réduite chez les patients traités par Temozolomid medac, car le traitement peut provoquer de la fatigue et une somnolence.

Effets indésirables

Dans des études cliniques sur l’utilisation de Temozolomid medac en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents dus au traitement ont été des troubles gastro-intestinaux, en particulier des nausées (43%) et des vomissements (36%). Ces effets indésirables étaient généralement de degré 1 ou 2 (0 à 5 vomissements sur 24 heures) et ont régressé spontanément ou pouvaient être aisément maîtrisés avec des antiémétiques usuels. La fréquence des nausées et des vomissements sévères a été de 4%.
La myélosuppression est généralement apparue au cours des premiers cycles de traitement, avec un nadir situé entre le 21 e et le 28 e jour et un rétablissement en l’espace de 1 à 2 semaines par la suite. Il n’y pas eu d’indice de myélosuppression cumulée.
En association avec la radiothérapie, les effets indésirables suivants étaient très fréquents: alopécie (72%), fatigue (71%), nausées (57%), vomissements (37%), anorexie (32%), céphalées (30%, degré 3: 5%), constipation (30%), éruption (26%), convulsions (13%, degré 3: 6%), diarrhée (13%), stomatite (13%), vision trouble (11%) et thrombocytopénie (10%, degré 3: 5%). Hypokaliémie, élévation de la phosphatase alcaline, statut épileptique, agitation, apathie, otite moyenne, hémorragie cérébrale, réaction de photosensibilité, impuissance, flush, coloration de la langue, parosmie et soif se sont manifestés fréquemment.
Dans la liste suivante, les pourcentages sont mentionnés pour les effets indésirables très fréquents de Temozolomid medac en monothérapie.
Infections et infestations
Fréquents:candidose orale, Herpes simplex, Herpes zoster, pharyngite, infection de plaies, otite moyenne.
Occasionnels:pneumonie, infections des voies aériennes supérieures, sinusite, bronchite, symptômes pseudo-grippaux.
Rares:infections opportunistes, dont une pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC).
Très rares:pneumopathie interstitielle, pneumopathie inflammatoire.
Néoplasmes
Très rares:syndrome myélodysplasique (SMD) et affections secondaires malignes, dont leucémie.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents:thrombocytopénie (degré 3–4, 19%), neutropénie (degré 3–4, 17%), lymphocytopénie (49%).
Fréquents:anémie (degré 3–4), neutropénie fébrile, hémorragie.
Occasionnels:pancytopénie, leucopénie, pétéchies.
Très rares:anémie aplasique.
Troubles du système immunitaire
Très rares:réactions allergiques, dont anaphylaxie, angio-oedème.
Troubles endocriniens
Occasionnels:syndrome cushingoïde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents:anorexie (11%).
Fréquents:perte de poids, hypokaliémie.
Occasionnels:hyperglycémie, prise de poids.
Troubles psychiatriques
Fréquents:anxiété, dépression, instabilité émotionnelle, insomnie, agitation, apathie.
Occasionnels:hallucinations, troubles comportementaux, amnésie, troubles de la perception.
Troubles du système nerveux
Très fréquents:céphalées (14%), convulsions (13%).
Fréquents:obnubilation, troubles du langage, dysphasie, aphasie, troubles de l’équilibre, troubles de la concentration, troubles de la mémoire, confusion, désorientation, neuropathie, somnolence, vertiges, paresthésie, anomalie de l’acuité gustative, parosmie, tremblement, hémiparésie, neuropathie périphérique, statut épileptique, hémorragies cérébrales.
Occasionnels:ataxie, coordination anormale, troubles extrapyramidaux, démarche anormale, hyperesthésie, hémiplégie, trouble sensoriel.
Troubles oculaires
Fréquents:vue trouble, diplopie, perte du champ visuel.
Occasionnels:douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Fréquents:troubles auditifs, acouphènes.
Occasionnels:douleurs dans les oreilles, surdité, vertiges.
Troubles cardiaques et vasculaires
Fréquents:oedèmes, hémorragie, thrombose veineuse profonde, flush.
Occasionnels:palpitations, hypertension, embolie pulmonaire.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents:détresse respiratoire, toux, dyspnée.
Occasionnels:nez bouché.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents:nausées (43%), vomissements (36%), constipation (16%).
Fréquents:diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, dysphagie, stomatite, sécheresse buccale, coloration de la langue.
Occasionnels:ballonnements, incontinence anale, gastro-entérite, hémorroïdes, affections dentaires.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents:taux accrus de transaminases, taux accrus de phosphatase alcaline.
Très rares:hépatite, hyperbilirubinémie, cholestase.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents:alopécie (jusqu’à 72%).
Fréquents:dermatite, prurit, pétéchies, peau sèche.
Occasionnels:pigmentation anormale, desquamation de la peau, érythème, transpiration accrue.
Très rares:urticaire, exanthème, érythrodermie, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents:arthralgie, myalgie, faiblesse musculaire, douleurs squelettiques.
Occasionnels:douleurs dorsales, myopathie.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents:incontinence urinaire, fréquence mictionnelle accrue.
Occasionnels:dysurie.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquents:impuissance sexuelle.
Occasionnels:aménorrhée, douleurs de la glande mammaire, ménorragie, saignements vaginaux, vaginite.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquents:fatigue (22%).
Fréquents:fièvre, asthénie, douleurs, frissons, malaise, lésions dues aux rayons, réaction de photosensibilité.
Occasionnels:détérioration de l’état général, rigidité, ­oedèmes du visage.

Surdosage

En cas de surdosage (doses supérieures à la dose thérapeutique ou administration pendant plus de 5 jours), il faut s’attendre à une myélosuppression sévère avec ou sans infections. Il existe des rapports de myélosuppressions prolongées avec issue fatale. Lors d’un surdosage, il est conseillé de faire une analyse du sang et d’initier un traitement de soutien au besoin.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01AX03
Pharmacodynamie/Mécanisme d’action
Temozolomid medac est un cytostatique alkylant aux propriétés anti-tumorales. Son principe actif, le témozolomide, est un dérivé de l’imidazotétracine. Dans la circulation systémique, en présence d’un pH physiologique, cette prodrogue est rapidement transformée dans le principe actif proprement dit, le MTIC (monométhyl-triacène-imidazole-carboxamide).
L’action cytotoxique du MTIC repose sur la méthylation de la guanine, principalement en position O 6 et partiellement en position N 7 .
D’après les données précliniques, la réponse au témozolomide est inversement proportionnelle au taux de la protéine de réparation ADN O 6 -méthylguanine-ADN-méthyltransférase. La pertinence clinique de ces données n’a pas été analysée.
Efficacité clinique
Les données cliniques concernant l’efficacité chez les patients atteints de glioblastome multiforme (indice de performance de Karnofsky [KPS] ≥70), progressif ou récidivant après chirurgie et radiothérapie, reposent sur deux études cliniques: une étude non contrôlée réalisée chez 138 patients (29% ayant subi une chimiothérapie préalable) et une étude randomisée contrôlée qui a comparé le témozolomide et la procarbazine chez un total de 225 patients (67% ayant subi une chimiothérapie à base de nitroso-urée avant le traitement). Dans ces deux études, le critère primaire était le temps de survie sans progression de la maladie (PFS), progression définie par des examens IRM et une aggravation neurologique. Dans l’étude non contrôlée, la médiane de survie sans progression était de 2,1 mois et la médiane de survie totale de 5,4 mois. Le taux de réponse objectif basé sur les examens IRM était de 8%. Dans l’étude randomisée, la survie sans progression après 6 mois était significativement plus grande pour le témozolomide que pour la procarbazine (respectivement 21% et 8% – chi carré p= 0,008), avec une PFS médiane respectivement de 2,89 et de 1,88 mois (logrank p= 0,0063). La survie médiane était respectivement de 7,34 et de 5,66 mois pour le témozolomide et la procarbazine (logrank = 0,33). La proportion de patients survivants après 6 mois était significativement supérieure dans le groupe sous témozolomide (60%) que dans le groupe sous procarbazine (44%) (chi carré p= 0,019). Chez les patients ayant subi une chimiothérapie préalable, un bénéfice thérapeutique a été noté chez les patients dont le KPS était supérieur ou égal à 80.
Pour l’indication des astrocytomes anaplasiques, il n’existe qu’une étude non randomisée réalisée auprès de 162 patients (111 patients présentant un diagnostic histologique avéré), dans laquelle le taux de réponse était de 64% et la médiane de survie sans progression de la maladie était de 5,5 mois. À six mois, la survie sans progression de la maladie était de 49%.
Dans une étude randomisée, ouverte, comparative portant sur le traitement du glioblastome multiforme de degré IV, 573 patients ont été traités, 3 à 4 semaines après une opération ou une biopsie diagnostique, avec le témozolomide à raison de 75 mg/m² par jour en association avec une radiothérapie (60 Gy en 30 fractions) pendant 42 à 49 jours et le traitement a été comparé à la radiothérapie seule. Après une pause de 4 semaines, le bras d’étude traité auparavant avec l’association a reçu jusqu’à 6 cycles de traitement d’une durée d’un mois, avec administration de témozolomide pendant 5 jours (150 mg/m² pour le premier cycle, 200 mg/m² pour les cycles suivants). L’âge moyen des participants était de 56 ans. La prévention des infections à Pneumocystis carinii était obligatoire chez tous les patients sous radiothérapie en association avec le témozolomide. Au niveau de la survie globale, l’association s’est montrée supérieure à la radiothérapie seule avec 14,6 versus 12,1 mois. Risque relatif <1,59 (IC à 95% 1,33–1,91; p >0,0001). Pour la survie sans progression également, on a constaté un avantage significatif du traitement associé. On ne dispose pas d’informations relatives à la qualité de vie jusqu’à présent.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le témozolomide est rapidement et complètement absorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints après 0,5 à 1,5 heure. La C max et l’AUC sont proportionnelles à la dose. Pour une administration de 200 mg/m², la C max est de 13 µg/ml et l’AUC 0–24 de 35 µg × h/ml. La clairance plasmatique, le volume de distribution et la demi-vie ne dépendent pas de la dose. Il n’y a pas d’accumulation après des administrations multiples.
L’administration de témozolomide avec l’alimentation a entraîné une baisse de la C max et de l’AUC respectivement de 33% et 9%. Comme on ne peut pas exclure que la modification du C max ait une signification clinique, le témozolomide doit être administré séparément de la prise de nourriture.
Dans les études cliniques, la prise de du témozolomide s’est faite à jeun.
Distribution
Les concentrations plasmatiques augmentent en fonction de la dose. Le témozolomide présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (10–20%); une interaction avec des substances très fortement liées aux protéines plasmatiques n’est donc pas à craindre. Selon des études de PET menées chez l’être humain et des études précliniques, le témozolomide traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique et est présent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Chez l’homme, les concentrations se sont élevées à environ 30% (sur la base de l’AUC du témozolomide) des concentrations plasmatiques. Ces données concordent avec les résultats des expérimentations animales.
Métabolisme
Au pH physiologique, le témozolomide est hydrolysé en métabolite actif, le MTIC. Cette transformation ne s’effectue pas par voie enzymo-métabolique, contrairement à ce qui se produit dans le cas de la dacarbazine qui est métabolisée et activée en MTIC dans le foie. Le MTIC est métabolisé en acide témozolomidique ou en AIC inactif (5-aminoimidazole-4-carboxamide), qui est également un produit intermédiaire de la biosynthèse des purines. Le témozolomide et le MTIC sont faiblement métabolisés par voie enzymatique.
Élimination
Le témozolomide est essentiellement éliminé par les reins avec une demi-vie d’élimination moyenne de 1,8 heure. Après administration orale, environ 5 à 10% de la dose peuvent être retrouvés dans l’urine sous forme inchangée au cours des 24 heures qui suivent, le reste est éliminé sous forme d’acide témozolomidique, de 5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC) ou de métabolites polaires non identifiés. Après administration orale de témozolomide marqué au 14 C, l’excrétion fécale moyenne du 14 C sur 7 jours correspondait à 0,8% de la dose administrée.
Cinétique pour certains groupes de patients
L’évaluation de la pharmacocinétique de population du témozolomide a montré que la clairance plasmatique du témozolomide n’est pas dépendante de l’âge, de la fonction rénale ou du statut de fumeur.
Au cours d’une étude pharmacocinétique séparée, les profils pharmacocinétiques plasmatiques des patients atteints d’insuffisance hépatique faible à modérée étaient comparables à ceux des patients dont la fonction hépatique était normale.
On ne dispose d’aucune expérience clinique en cas d’insuffisance rénale et d’insuffisance hépatique grave.
Enfants:à dose comparable, les enfants ont une AUC supérieure à celle des adultes.

Données précliniques

Le témozolomide présente une plus forte toxicité chez le rat et le chien que chez l’être humain et la posologie clinique correspond à peu près à la dose létale minimale chez le rat et le chien. Une diminution dépendante de la dose des nombres de leucocytes et de thrombocytes semble être un indicateur sensible de toxicité. Des études de toxicité sur un seul cycle (utilisation pendant 5 jours, période sans thérapie de 23 jours) ainsi que des études de toxicité sur trois et six cycles ont été réalisées chez le rat et le chien. Les principaux organes cibles de la toxicité ont été la moelle osseuse, le système lymphoréticulaire, les testicules et le tractus gastro-intestinal; à de doses plus élevées qui ont été mortelles chez 60% à 100% des rats et des chiens testés, une dégénérescence rétinienne est survenue. La plupart des effets toxiques ont présenté des signes de réversibilité, à l’exception des effets indésirables sur la faculté de reproduction masculine et la dégénérescence rétinienne. Cependant, comme les doses ayant occasionné une dégénérescence rétinienne étaient situées dans la fourchette posologique létale et qu’aucun effet comparable n’a été observé dans les études cliniques, une signification clinique n’est pas attribuée à ce résultat.
Le témozolomide est un alkylant embryotoxique, tératogène et génotoxique.
Une multitude de néoplasmes, dont un carcinome mammaire, un kératoacanthome cutané ainsi qu’un adénome basocellulaire, a été observée dans l’étude sur six cycles thérapeutiques chez le rat, tandis qu’aucune tumeur ni modification prénéoplasique n’a été décrite dans les études chez le chien. Les rats semblent être particulièrement sensibles aux effets oncogènes du témozolomide, les premières tumeurs survenant dans les trois mois qui suivent le début du traitement. Ce temps de latence est très court, même pour un alkylant.
Les résultats des tests d’Ames/Salmonella ainsi que des tests d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes de sang périphérique humain (HPBL) ont montré un effet mutagène positif.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à une température inférieure à 30 °C.
Conserver les capsules hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Ne pas ouvrir les capsules. Si une capsule est endommagée, la poudre qu’elle contient ne doit ni entrer en contact avec la peau ou les muqueuses, ni être inhalée. En cas de contact avec la peau, laver la zone atteinte avec de l’eau; en cas de contact avec les yeux, rincer avec de l’eau.

Numéro d’autorisation

61462 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Opopharma Vertriebs AG, 8153 Rümlang.

Mise à jour de l’information

Novembre 2011.