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Information professionnelle sur Levetiracetam-Mepha Solution:Mepha Pharma AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Levetiracetamum.
Excipients: Conserv.: méthylparabène, propylparabène; aromatica, excip. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à 100 mg/ml de lévétiracétam; flacon de 300 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Levetiracetam-Mepha est indiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie.
Levetiracetam-Mepha est indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans présentant une épilepsie.
Levetiracetam-Mepha est indiqué en association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie juvénile myoclonique.
Levetiracetam-Mepha est indiqué en association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

Posologie/Mode d’emploi

La solution peut être avalée non diluée ou diluée dans un verre d'eau. La dose journalière est fractionnée en deux doses égales. Levetiracetam-Mepha peut être pris indépendamment des repas.

Forme galénique

Dosage

Limite d'âge recommandée

Levetiracetam-Mepha solution

100 mg/ml

Adultes et enfants à partir de 4 ans

Monothérapie
Adultes et adolescents à partir de 16 ans
Le traitement devrait être instauré avec 2× 250 mg/jour et, après 2 semaines, la dose sera augmentée à 2× 500 mg/jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être adaptée par paliers de 2× 250 mg/jour toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 2× 1500 mg/jour.
Enfants et adolescents <16 ans
Parce qu'aucune expérience sur l'administration de lévétiracétam en monothérapie chez les enfants et les adolescents <16 ans n'est actuellement disponible, l'emploi n'est pas recommandé.
Thérapie en association chez les adultes (≥18 ans) et les adolescents (12 à 17 ans) de plus de 40 kg
La posologie est de 1000 mg par jour (500 mg deux fois par jour) en complément thérapeutique. Cette posologie peut être utilisée dès le premier jour de traitement. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose journalière peut être augmentée jusqu'à 3000 mg. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 1000 mg toutes les 2 à 4 semaines.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants de 4 à 11 ans et adolescents (12 à 17 ans) de moins de 40 kg
Chez les enfants, la dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg de poids corporel 2 fois par jour.
En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut être augmentée jusqu'à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations ou diminutions de posologie peuvent s'effectuer par paliers de 10 mg/kg 2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines. La dose efficace la plus faible sera utilisée. La posologie chez l'enfant et l'adolescent de >40 kg est la même que chez l'adulte.
Recommandations posologiques pour les enfants et les adolescents

Poids

Dose initiale:

Dose maximale:

10 mg/kg deux fois par jour

30 mg/kg deux fois par jour

10 kg(1)

100 mg (1 ml) deux fois par jour

300 mg (3 ml) deux fois par jour

15 kg(1)

150 mg (1.5 ml) deux fois par jour

450 mg (4.5 ml) deux fois par jour

20 kg(1)

200 mg (2 ml) deux fois par jour

600 mg (6 ml) deux fois par jour

25 kg

250 mg (2.5 ml) deux fois par jour

750 mg (7.5 ml) deux fois par jour

plus de 40 kg(2)

500 mg (5 ml) deux fois par jour

1500 mg (15 ml) deux fois par jour

(1) Chez les enfants jusqu'à 20 kg, il est préférable de débuter le traitement avec la solution buvable Levetiracetam-Mepha.
(2) La posologie chez les enfants et les adolescents à partir de 40 kg correspond à celle des adultes.
Les conditionnements suivants de la solution Levetiracetam-Mepha sont disponibles:
·Un flacon de 300 ml avec une pipette doseuse de 10 ml avec intervalles de graduation de 0.25 ml (correspondant à 25 mg).
Sujets âgés (à partir de 65 ans)
Chez les sujets âgés, une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est recommandée (voir «Patients dont la fonction rénale est diminuée»).
Patients dont la fonction rénale est diminuée
Chez l'adulte, la posologie journalière (dose d'entretien) de Levetiracetam-Mepha doit être fixée individuellement selon la fonction rénale.
Lors de l'utilisation du tableau ci-dessous, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr) du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante:
CLcr (ml/min) = [(140-âge (années)] × poids (kg) : 72× créatinine sérique (mg/dl) (× 0,85 pour la femme)
Ensuite, la CLcr est adaptée comme suit à la surface corporelle (SC):
CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : SC Patient (m²) × 1,73.
Adaptation posologique chez l'adulte et l'adolescent atteints d'insuffisance rénale, pesant plus de 50 kg:

Fonction rénale

Clairance de la créatinine
(ml/min/1,73 m²)

Dose d'entretien et fréquence

Fonction rénale normale

>80

500 à 1500 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale légère

50–79

500 à 1000 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale modérée

30–49

250 à 750 mg deux fois par jour

Insuffisance rénale sévère

<30

250 à 500 mg deux fois par jour

Patients sous dialyse*

-

500 à 1000 mg une fois par jour**

* Une dose initiale de 750 mg est recommandée pour le premier jour de traitement par lévétiracétam.
** Une dose supplémentaire de 250–500 mg est recommandée après la dialyse.
Bien que l'étude ait été effectuée uniquement chez le patient insuffisant rénal adulte, la dose de lévétiracétam sera également ajustée selon la fonction rénale chez l'enfant et l'adolescent insuffisant rénal.
La CLcr en ml/min/1,73 m2 peut être déterminée sur la base de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante (formule de Schwartz) pour les adolescents et les enfants:
CLcr (ml/min/1,73 m2) = taille (cm) x ks : créatinine sérique (mg/dl)
ks: 0,55 pour les enfants en dessous de 13 ans et les adolescentes; ks = 0,7 pour les adolescents.
Adaptation posologique chez les enfants et les adolescents atteints d'insuffisance rénale et pesant moins de 50 kg:

Groupe

Clairance de la créatinine
(ml/min/1,73 m2)

Dose et fréquence de la prise
Enfants et adolescents de moins de 50 kg de poids corporel

Normale

>80

10 à 30 mg/kg (de 0,10 à 0,30 ml/kg) 2×/jour

Légère

50-79

10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 2×/jour

Modérée

30-49

5 à 15 mg/kg (0,05 à 0,15 ml/kg) 2×/jour

Sévère

<30

5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) 2×/jour

Patients sous dialyse

-

10 à 20 mg/kg (0,10 à 0,20 ml/kg) 1×/jour (1) (2)

(1) Le premier jour du traitement par lévétiracétam, une dose initiale de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée.
(2) Après la dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à 0,10 ml/kg) est recommandée.
Patients dont la fonction hépatique est diminuée
Une adaptation posologique n'est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Dans les cas d'insuffisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peut conduire à une fausse estimation du degré d'insuffisance rénale. C'est pourquoi une réduction de moitié de la dose d'entretien journalière est recommandée si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min/1,73 m2.
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique usuelle, l'arrêt éventuel du traitement par Levetiracetam-Mepha doit être réalisé de manière progressive (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Mode d'emploi de la pipette doseuse de Levetiracetam-Mepha solution

Ouvrir le flacon: appuyer sur le bouchon et tournez-le dans le sens opposé des aiguilles d'une montre (figure 1).

Insérez l'adaptateur de la pipette doseuse dans le col du flacon (figure 2). S'assurer qu'il soit bien fixé. L'adaptateur reste dans le col du flacon.
Prendre la pipette doseuse et la mettre dans l'ouverture de l'adaptateur (figure 2).

Retourner le flacon (figure 3).

Remplir la pipette doseuse avec une petite quantité de solution en tirant sur le piston (figure 4).

Repousser ensuite le piston afin d'éliminer une éventuelle bulle d'air (figure 5).

Enfin, tirer le piston jusqu'au trait de graduation correspondant à la quantité en millilitres (ml) prescrite par votre médecin (figure 6).

Retourner le flacon dans le bon sens.
Retirer la pipette doseuse de l'adaptateur.

Vider le contenu de la pipette doseuse dans un verre d'eau en poussant le piston jusqu'au bout (figure 7).

Fermer le flacon avec le bouchon.

Laver la pipette doseuse à l'eau (figure 8).

Contre-indications

Hypersensibilité au lévétiracétam ainsi qu'aux substances de structure apparentée ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Enfants et adolescents
Les données disponibles chez l'enfant ne suggèrent pas d'effet sur la croissance et la puberté. Toutefois, les effets à long terme chez l'enfant sur l'apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, les fonctions endocrines, la puberté et la fertilité restent inconnus.
Fréquence des crises
14% des patients adultes et enfants (4 à 16 ans) présentant des crises partielles sous lévétiracétam ont rapporté une augmentation de plus de 25% de la fréquence des crises, contre respectivement 26% et 21% sous placebo.
Absences
Quand le lévétiracétam a été utilisé dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent présentant une épilepsie généralisée idiopathique, il n'y a pas eu d'effet dans le sens d'une diminution de la fréquence des absences.
Hémogramme
En début de traitement, des cas de diminution du nombre de globules sanguins (neutropénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie) ont été rapportés lors de la prise de lévétiracétam. Une numération globulaire complète est recommandée chez les patients présentant une faiblesse significative, une pyrexie, des infections récurrentes ou des troubles de la coagulation (voir «Effets indésirables»).
Suicide
Il existe des rapports relatifs à des suicides, à des tentatives de suicide et à des idées suicidaires chez les patients traités par lévétiracétam (adultes et enfants).
Dans le cadre d'un entretien détaillé, les patients et leurs proches ainsi que les référents devraient par conséquent être avertis, en particulier aussi avant le début du traitement, de contacter immédiatement un médecin en cas de détérioration de l'humeur et/ou de retrait social et/ou de survenue de symptômes dépressifs et/ou d'hostilité/agressivité ou d'autres modifications comportementales ou de la personnalité, mais également lors d'idées suicidaires. Il ne faut pas oublier que la suicidalité ne peut dans certains cas s'annoncer que par des modifications comportementales. Avant le début du traitement, il convient de déterminer s'il existe des facteurs de risque de suicidalité scientifiquement prouvés (p.ex. antécédents de maladies psychiatriques, de suicidalité, etc.) et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué en particulier aussi de ce point de vue.
Réactions cutanées graves:
Des cas de réactions cutanées susceptibles d'entraîner la mort, dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), ont été rapportés chez des malades (adultes et enfants) traités au lévétiracétam. Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est le plus élevé dans les premières semaines du traitement (déclenchement en moyenne entre le 14e et le 17e jour). Des cas se produisant après plus de quatre mois de prise ont cependant aussi été observés. Il convient d'informer les patients des signes avant-coureurs et des symptômes de ces effets secondaires graves, et de les surveiller étroitement, en particulier au début du traitement, afin de détecter toute réaction cutanée. Les signes ou symptômes des syndromes de Stevens-Johnson ou de Lyell (tel un exanthème d'extension progressive, s'accompagnant souvent de vésicules ou de lésions des muqueuses) doivent entraîner l'abandon du traitement au lévétiracétam, sauf si l'exanthème n'est clairement pas d'origine médicamenteuse. L'évolution du SSJ et de la NET dépend très largement de la rapidité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects. Plus le traitement est interrompu tôt, meilleur est le pronostic. La survenue d'un SSJ ou d'une NET provoqués par la prise de lévétiracétam interdit toute administration ultérieure de cette molécule au malade concerné.
Réactions d'hypersensibilité à impact systémique:
Les exanthèmes généralisés peuvent aussi survenir dans le cadre d'un syndrome d'hypersensibilité associé à l'un des symptômes systémiques suivants: fièvre, adénopathie, leucocytose, éosinophilie, lymphocytes atypiques, bilan hépatique ou rénal anormal, ou à d'autres symptômes évoquant un impact systémique (cf. «Effets indésirables - SHM: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques [syndrome DRESS]»). Ce syndrome présente un degré de gravité clinique extrêmement variable, avec parfois une issue fatale. Il importe de tenir compte du fait que les premiers signes systémiques d'une hypersensibilité (fièvre, adénopathie par exemple) peuvent être manifestes alors qu'aucune altération cutanée n'est apparente.
Il convient d'une manière générale d'arrêter immédiatement les prises de lévétiracétam lorsque surviennent des symptômes indiquant une réaction d'hypersensibilité.
Autres éléments:
Levetiracetam-Mepha 100 mg/ml solution buvable contient du 4-hydroxybenzoate de méthyle (E 218) et du 4-hydroxybenzoate de propyle (E 216) qui peuvent provoquer des allergies (éventuellement tardives).

Interactions

In-vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n'inhibent ni les isoformes les plus importantes du cytochrome P450 chez l'homme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) ni la glucuronyltransférase (UGT1A1 et UGT1A6) ou l'activité de l'hydroxylase époxyde. En outre, le lévétiracétam n'affecte pas la glucuronidation in-vitro de l'acide valproïque. Dans les cultures d'hépatocytes humains, le lévétiraceétam n'a entraîné aucun effet ou un effet minime sur la conjugaison de l'éthinylestradiol.
À des concentrations élevées (680 µg/ml), le lévétiracétam a provoqué une légère induction du CYP2B6 et du CYP3A4; lors de concentrations plasmatiques maximales telles qu'elles ont été observées lors d'une administration répétée de 1500 mg deux fois par jour, ces effets ont été jugés comme étant sans pertinence biologique. C'est pourquoi des interactions entre le lévétiracétam et d'autres médicaments dues à une inhibition ou à une induction enzymatique sont assez improbables.
Le probénécide inhibe la clairance rénale du métabolite principal, mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration du métabolite principal reste faible. Il semble vraisemblable que d'autres substances éliminées par sécrétion tubulaire active diminuent également la clairance rénale de ce métabolite. L'effet du lévétiracétam sur le probénécide n'a pas été étudié et l'effet du lévétiracétam sur d'autres médicaments sécrétés activement comme les AINS, les sulfamides et le méthotrexate est inconnu.
L'administration concomitante d'autres antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, acide valproïque, phénobarbital, lamotrigine, primidone et gabapentine) ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du lévétiracétam et inversement, le lévétiracétam n'influence également pas la concentration sérique de ces antiépileptiques.
Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) confirme que le traitement en association par le lévétiracétam n'influence pas les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la carbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Des résultats similaires ont été observés pour le topiramate et la lamotrigine. Toutefois, des données suggèrent que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques (par exemple la carbamazépine) augmentent la clairance du lévétiracétam de 22% et diminuent la demi-vie du lévétiracétam de 22%. Cet effet est cependant jugé comme étant sans pertinence clinique et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Les études pharmacocinétiques ne montrent pas d'interaction avec la digoxine, les contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) ni la warfarine. Les paramètres endocriniens (LH et progestérone), ainsi que le temps de prothrombine ne sont pas modifiés.
Aucune donnée n'est disponible sur une éventuelle interaction entre le lévétiracétam et l'alcool.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par un spécialiste. Pour la durée du traitement, il est recommandé d'utiliser une méthode de contraception sûre. Si une femme envisage de devenir enceinte, le traitement au lévétiracétam devrait être reconsidéré. Comme cela se fait pour d'autres médicaments antiépileptiques, un arrêt soudain du lévétiracétam doit être évité car cela peut provoquer des crises de sevrage et un état de mal épileptique, qui peuvent avoir de graves conséquences pour la femme et l'enfant à naître. Une monothérapie est à privilégier dans la mesure du possible, vu qu'une thérapie à plusieurs médicaments antiépileptiques, est liée - selon sa combinaison - à un risque plus élevé de malformations congénitales.
Grossesse
Une forte proportion des données post-marketing sur les femmes enceintes qui ont reçu une monothérapie par le lévétiracétam, n'indique pas d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales (sur plus de 1800 femmes, 1500 femmes ont pris du lévétiracétam au cours du premier trimestre de la grossesse). Les données sur le développement neurologique chez les enfants exposés à la monothérapie avec du lévétiracétam in utero sont limitées. Les études épidémiologiques actuelles (avec environ 100 enfants) n'indiquent pas un risque accru de troubles ou de retards dans le développement neurologique.
Le lévétiracétam peut être utilisé pendant la grossesse si, après une évaluation minutieuse, il est considéré comme cliniquement nécessaire. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée.
Comme c'est le cas pour d'autres médicaments antiépileptiques, pendant la grossesse, on peut observer l'apparition de modifications physiologiques susceptibles d'influencer la concentration plasmatique du lévétiracétam.
Il existe des rapports relatifs à la diminution de la concentration plasmatique du lévétiracétam pendant la grossesse. Cette diminution est nettement plus marquée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60% de la concentration initiale avant le début de la grossesse).
Chez les femmes enceintes traitées par le lévétiracétam, une surveillance clinique appropriée doit être assurée.
Prise pendant l'allaitement
Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement est déconseillé. Cependant, si le traitement de lévétiracétam devait être nécessaire pendant l'allaitement, il faudra évaluer les avantages et les risques du traitement en considérant l'importance de l'allaitement pour l'enfant.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'étude. En raison de la possibilité de différences individuelles en matière de sensibilité, certains patients peuvent présenter un état de somnolence ou d'autres troubles du système nerveux central en début de traitement ou après une augmentation de la dose. C'est pourquoi la prudence s'impose lors d'activités nécessitant une attention accrue, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Le médecin traitant doit tenir compte du fait que les données suivantes proviennent d’études dans lesquelles le lévétiracétam a été employé avec d’autres antiépileptiques. C’est pourquoi l’attribution des effets indésirables observés à un médicament précis n’était pas toujours possible.
Les données sur la sécurité d’emploi et la tolérance obtenues lors de ces études menées chez des patients adultes présentant des crises partielles, ont montré l’apparition d’effets secondaires chez 46,4% des patients adultes du groupe lévétiracétam et chez 42% des patients du groupe placebo; 2,4% des patients sous lévétiracétam et 2,0% des patients sous placebo ont présenté des effets indésirables graves.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients adultes ont été la somnolence, l’asthénie et l’étourdissement. L’analyse récapitulative des données sur la sécurité d’emploi et la tolérance n’a pas montré de corrélation nette entre la dose et les effets secondaires. La fréquence et la gravité des effets indésirables sur le système nerveux central ont cependant diminué avec le temps.
Au cours d’un traitement en monothérapie de crises partielles, 49,8% des patients ont présenté au moins un effet indésirable lié au produit. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue et la somnolence.
Une étude menée chez des adultes et des adolescents présentant des crises myocloniques (âgés de 12 à 65 ans) montre que 33,3% des patients dans le groupe lévétiracétam et 30,0% des patients dans le groupe placebo ont eu des effets indésirables considérés comme liés au traitement. Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été des maux de tête et de la somnolence. La fréquence des effets indésirables chez des patients souffrant de crises myocloniques était plus faible que chez des patients souffrant de crises partielles (33,3% versus 46,4%).
Une étude menée sur des adultes et des enfants (4 à 65 ans) atteints d’épilepsie idiopathique généralisée accompagnée de crises tonico-cloniques primaires généralisées a montré que 39,2 % des patients du groupe traités par lévétiracétam et 29,8 % des patients du groupe traités par placebo présentaient des effets indésirables liés au traitement. L’effet indésirable le plus fréquent était la fatigue.
Enfants et adolescents
Une étude menée auprès d’enfants (4 à 16 ans) a montré que 55,4% des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam et 40,2% des patients du groupe placebo présentaient des effets indésirables; 0 %, resp. 1,0 % des patients pédiatriques du groupe lévétiracétam, resp. du groupe placebo présentaient des effets indésirables sévères.
Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique étaient la somnolence, l’hostilité, la nervosité, une labilité émotionnelle, l’agitation, l’asthénie, l’anorexie et des céphalées.
En outre, des symptômes psychopathologiques tels que l’agitation, une dépersonnalisation, des mouvements réflexes (hyperkinésie), des troubles de la personnalité ont été rapportés. De tels événements comportementaux et psychopathologiques sont survenus plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (38,6% versus 18,6%).
Dans une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo portant sur la sécurité dans la population pédiatrique qui jugeait de la «non-infériorité», les effets cognitifs et neurophychologiques du lévétiracétam sur les enfants de 4 à 16 ans souffrant de crises partielles ont été déterminés. Par comparaison avec le placebo, le lévétiracétam était équivalent sur le plan de la différence par rapport aux valeurs initiales de «l’échelle R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» dans la population de patients «per-protocol». Les résultats relatifs au comportement et à l’affectivité indiquent que le comportement agressif s’est détérioré chez les patients traités par le lévétiracétam. Ce résultat a été obtenu dans des conditions standardisées et par l’utilisation d’une échelle de mesure validée (CBCL – Aschenbach Child Behavior Checklist). Toutefois, les participants à l’étude qui ont pris du lévétiracétam pendant l’étude de suivi au long cours n’ont montré en moyenne aucune détérioration du comportement et de l’affectivité; les résultats d’un comportement agressif en particulier n’étaient pas plus mauvais que les valeurs initiales.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adultes, adolescents et enfants) et depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe d’organes et par fréquence. Pour les essais cliniques, la fréquence est définie de la façon suivante:
très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; peu fréquent: ≥1/1'000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1'000; très rare: <1/10'000, cas isolés inclus.
Les données recueillies depuis la commercialisation sont insuffisantes pour déterminer leur incidence dans la population traitée.
Infections et affections parasitaires
Très fréquent: rhinopharyngite.
Rare: infection.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: thrombocytopénie.
Expérience après commercialisation: pancytopénie (avec aplasie médullaire dans quelques cas), agranulocytose, leucopénie, neutropénie.
Affections du système immunitaire
Expérience après commercialisation: exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse [SHM] ou syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms], voir «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie.
Peu fréquent: prise de poids.
Expérience après commercialisation: perte de poids, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: dépression, hostilité, agressivité, insomnie, nervosité, irritabilité.
Peu fréquent: labilité émotionnelle/sautes d'humeur, agitation.
Rare: troubles de la personnalité, pensées anormales.
Expérience après commercialisation: trouble du comportement, rage, accès de panique, anxiété, état de confusion, hallucination, trouble psychotique, idée suicidaire, tentative de suicide, suicide, délire.
Affections du système nerveux
Très fréquent: somnolence, céphalée.
Fréquent: convulsion, étourdissement, tremblement, troubles de l'équilibre.
Peu fréquent: amnésie, troubles de la coordination/ataxie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire.
Rare: hyperkinésie.
Expérience après commercialisation: choréo-athétose, dyskinésie, paresthésie, léthargie, troubles de la marche.
Affections oculaires
Peu fréquent: diplopie, vision trouble.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertige.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée, vomissement.
Expérience après commercialisation: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Expérience après commercialisation: insuffisance hépatique, hépatite, anomalies des tests de la fonction hépatique.
Affections du rein et des voies urinaires
Expérience après commercialisation: insuffisance rénale aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée.
Peu fréquent: eczéma, prurit.
Expérience après commercialisation: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (voir «Mises en garde et précautions»), érythème polymorphe et alopécie (dans plusieurs cas d’alopécie, une amélioration a été observée après l’arrêt du lévétiracétam), angioedème.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent: myalgie.
Expérience après commercialisation: faiblesse musculaire, rhabdomyolyse et augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang¹.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie, fatigue.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent: blessures.
Description des effets indésirables sélectionnés:
¹ La rhabdomyolyse et l'augmentation du taux de créatine phosphokinase dans le sang sont significativement plus fréquentes chez les patients japonais que chez les patients non japonais.

Surdosage

Symptômes
Lors de surdosage par le lévétiracétam, des cas de somnolence, agitation, agressivité, troubles de l'état de conscience, dépression respiratoire et coma ont été observés.
Mesures à prendre en cas de surdosage
Un antidote spécifique au lévétiracétam n'est pas connu. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et peut inclure une hémodialyse. Le taux d'extraction par dialyse atteint 60% pour le lévétiracétam, 74% pour son métabolite.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX14
Le principe actif lévétiracétam est un dérivé de la pyrrolidone (le S-énantiomère de l'acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine). Sa structure chimique n'est pas apparentée aux antiépileptiques connus.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action du lévétiracétam n'est pas complètement élucidé, mais semble être différent des mécanismes d'action des médicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmission normale.
Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur les concentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canaux calciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réserves intra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l'effet inhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques et glycinergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans la fusion vésiculaire et l'exocytose des neurotransmetteurs.
Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d'affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d'épilepsie des souris audiogènes. Cette découverte suggère que l'interaction entre le lévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanisme d'action antiépileptique du médicament.
Pharmacodynamie
Le lévétiracétam est inactif dans les modèles de screening classiques pour inhibiteurs des convulsions. Cependant, le lévétiracétam assure une haute protection contre les crises dans de nombreux modèles animaux de crises partielles et de crises primaires généralisées, associée à une marge de sécurité particulièrement importante entre les doses thérapeutiques et les doses pouvant provoquer des effets secondaires.
Efficacité clinique
En association dans le traitement de crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants épileptiques à partir de 4 ans
L'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi du lévétiracétam ont été étudiées chez plus de 3000 patients et volontaires. La preuve initiale de l'efficacité a été faite grâce à trois études randomisées et contrôlées contre placebo menées auprès d'un total de 904 patients adultes. Les participants aux études étaient des patients atteints d'épilepsie réfractaire présentant des crises avec ou sans généralisation secondaire malgré un traitement de fond avec une posologie stable de deux antiépileptiques standard au maximum. Dans cette population de patients, un bénéfice cliniquement significatif obtenu par le lévétiracétam a été démontré. Le lévétiracétam en traitement complémentaire à un dosage quotidien de 1000 à 3000 mg a pu significativement réduire la fréquence des crises chez les patients atteints d'épilepsie réfractaire partielle, en comparaison à un placebo. La réduction de la fréquence des crises a atteint entre 17% et 40% par rapport à la valeur de départ, contre 6–7% sous placebo. Le taux de réponse dans le groupe actif s'est situé entre 22% et 42% (placebo: 10–16%).
Chez les enfants et les adolescents (4 à 16 ans), l'efficacité du lévétiracétam a été examinée dans une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 198 patients pendant une durée de traitement de 14 semaines. Dans cette étude, les patients ont reçu du lévétiracétam à la posologie fixe de 60 mg/kg/jour (répartis sur 2 prises).
Chez 44,6% des patients traités par le lévétiracétam et chez 19,6% des patients traités par placebo, la fréquence des crises partielles par semaine était réduite de 50% ou plus par rapport aux valeurs initiales. Lors de la poursuite du traitement au long cours, 11,4% des patients n'ont présenté aucune crise pendant au moins 6 mois et 7,2% pendant au moins 1 an.
En association dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile
L'efficacité du lévétiracétam a été établie lors d'une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de 12 ans et plus souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique et présentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. La majorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile. Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de 3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3% des patients traités par lévétiracétam et 23,3% des patients sous placebo ont présenté au moins une réduction de 50% du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6% des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres de crises myocloniques pendant au moins un an.
En association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique
L'efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude double aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes, des adolescents et un nombre limité d'enfants souffrant d'épilepsie généralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsie myoclonique juvénile, épilepsie-absences de l'adolescent, épilepsie-absences de l'enfant, épilepsie avec crises grand mal du réveil).
Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jour pour l'adulte et l'adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l'enfant répartis en 2 prises quotidiennes égales. 72,2% des patients traités par le lévétiracétam et 45,2% des patients sous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50% ou plus par semaine.
Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4% des patients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et 31,5% pendant au moins un an.
Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans avec épilepsie
L'efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie au cours d'un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupes parallèles, versus carbamazépine à libération contrôlée (controlled release, CR) chez 576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles non provoquées ou des crises généralisées tonico-cloniques. Les patients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine CR 400–1200 mg/jour ou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait aller jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique. 73,0% des patients sous lévétiracétam et 72,8% des patients traités par carbamazépine CR ont été libres de crise pendant 6 mois; la différence absolue ajustée entre les traitements était de 0,2% (IC 95%: –7,8 8,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant 12 mois (56,6% et 58,5% des patients sous lévétiracétam et sous carbamazépine CR respectivement).
Passage à une monothérapie
Parmi 69 patients adultes atteints d'épilepsie partielle, un succès thérapeutique obtenu avec l'adjonction de lévétiracétam était également détectable pour 36 d'entre eux (52%) pendant 12 semaines après le passage à un traitement par lévétiracétam seul.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique est linéaire, associé à une faible variabilité intra- et interindividuelle. Après application répétée, la clairance est inchangée. Il n'existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou aux variations circadiennes. Le profil pharmacocinétique est comparable chez les volontaires sains et chez les patients atteints d'épilepsie.
En raison de la résorption complète et linéaire du lévétiracétam, il est possible de prévoir les taux plasmatiques au moyen de la dose administrée par voie orale (mg/kg de poids corporel). Il n'est par conséquent pas nécessaire de surveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.
Adultes (≥18 ans) et adolescents (12–17 ans)
Absorption
Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1,3 heure après la prise. La biodisponibilité orale absolue s'élève à presque 100%. Dans le cas d'une administration biquotidienne, l'état d'équilibre est atteint après deux jours. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) s'élèvent à environ 31 µg/ml après une prise unique de 1000 mg et à environ 43 µg/ml après l'administration répétée de 1000 mg deux fois par jour. L'ampleur de l'absorption n'est pas modifiée par les aliments.
Distribution
Ni le lévétiracétam, ni son métabolite principal ne sont significativement liés aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du lévétiracétam est d'environ 0,5–0,7 l/kg, une valeur qui approche la teneur totale en eau intra- et extracellulaire.
Une corrélation significative entre les concentrations salivaire et plasmatique a été montrée chez l'adulte et l'enfant (rapport des concentrations salive/plasma entre 1 et 1,6).
Métabolisme
La voie métabolique principale est l'hydrolyse enzymatique du groupe acétamide du lévétiracétam (24% de la dose) donnant un métabolite inactif. Les isoformes du système enzymatique du cytochrome P450 hépatique ne participent pas à la formation de ce métabolite. L'hydrolyse du groupe acétamide a lieu dans différents tissus et dans le sang total, mais non dans le plasma. De plus, deux métabolites mineurs ont été identifiés. L'un est formé par hydroxylation du cycle pyrrolidine (1,6% de la dose), l'autre par ouverture du cycle pyrrolidine (0,9% de la dose). D'autres produits de dégradation non identifiés représentent 0,6% de la dose.
Une interconversion des énantiomères n'a été observée in vivo ni pour le lévétiracétam, ni pour son métabolite inactif principal.
Élimination
La demi-vie plasmatique est de 7,2 heures. La clairance corporelle totale s'élève en moyenne à 0,96 ml/min/kg.
L'élimination se fait principalement par voie urinaire à hauteur de 95% de la dose environ. L'élimination par voie fécale représente seulement 0,3% de la dose. L'élimination rénale cumulée du lévétiracétam et de son métabolite principal dans les premières 48 heures s'élève à respectivement 66% et 24% de la dose administrée. La clairance rénale du lévétiracétam s'élève à 0,6 ml/min/kg et celle de son métabolite à 4,2 ml/min/kg. Ces valeurs indiquent que le lévétiracétam est éliminé par filtration glomérulaire avec réabsorption tubulaire consécutive, tandis que le métabolite principal est filtré au niveau glomérulaire et de plus, activement sécrété au niveau tubulaire. L'élimination du lévétiracétam est en corrélation avec la clairance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les patients âgés, la demi-vie du lévétiracétam est prolongée d'environ 40%, atteignant 10–11 heures. Ce phénomène est en rapport avec la diminution de la fonction rénale dans ce groupe de personnes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants (4–12 ans)
Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg à des enfants épileptiques (6–12 ans), la demi-vie du lévétiracétam est de 6,0 heures. La clairance corporelle totale est supérieure d'environ 30% à celle des adultes épileptiques.
Après administration répétée d'une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), le lévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration plasmatique a été atteint 0,5 à 1,0 heure après l'administration. La demi-vie d'élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelle apparente était de 1,1 ml/min/kg.
Patients dont la fonction rénale est diminuée
La clairance corporelle totale du lévétiracétam et de son métabolite principal est en corrélation avec la clairance de la créatinine. C'est pourquoi un ajustement des doses journalières d'entretien de Levetiracetam-Mepha en fonction de la clairance de la créatinine est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients anuriques en stade terminal d'affection rénale, la demi-vie est d'environ 25 heures entre deux séances de dialyse et de 3,1 heures pendant la dialyse. Au cours d'une dialyse classique de 4 heures, 51% de la dose de lévétiracétam sont éliminés du plasma.
Patients dont la fonction hépatique est diminuée
Chez les patients avec altération de la fonction hépatique légère à modérée, la clairance du lévétiracétam est pratiquement inchangée. En revanche, chez la plupart des patients atteints d'une affection hépatique sévère, la clairance du lévétiracétam est diminuée de plus de 50% en raison d'une insuffisance rénale associée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Sur la base d'études conventionnelles de tolérance pharmacologique, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Des études effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du lévétiracétam.
Des modifications hépatiques ont été observées chez le rat et, à un moindre degré, également chez la souris après exposition à des doses utilisées en thérapeutique humaine, indiquant une réaction d'adaptation avec par ex. une augmentation du poids du foie, une hypertrophie centrolobulaire, une infiltration adipeuse et une augmentation des enzymes hépatiques dans le plasma. Bien que ces effets secondaires n'aient pas été observés dans les études cliniques, ils sont jugés comme étant vraisemblablement pertinents pour l'emploi clinique.
Lors d'études toxicologiques sur la reproduction chez le rat, le lévétiracétam s'est avéré toxique sur le développement (augmentation des modifications squelettiques/anomalies mineures du squelette, croissance retardée, mortalité accrue des jeunes animaux) à des taux de principe actif similaires ou plus élevés que chez l'homme. Chez le lapin, une toxicité sur l'embryon (mort embryonnaire, augmentation des anomalies du squelette et des malformations) a été observée à des doses toxiques pour la mère. Le taux de principe actif auquel un effet toxique n'était pas encore observable chez le lapin, était environ 4–5 fois supérieur au taux de principe actif chez l'être humain.
Les études menées chez le rat et le chien nouveau-nés et juvéniles n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur aucun des paramètres standard d'évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. L'exposition des animaux était nettement supérieure à l'exposition obtenue chez l'être humain après administration de la dose maximale recommandée.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Aucune influence du lévétiracétam sur les méthodes de diagnostic n'est connue.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Après ouverture, la solution est à utiliser dans un délai de 7 mois.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, au sec et à température ambiante (15–25 °C). Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62391 (Swissmedic).

Présentation

Levetiracetam-Mepha solution 100 mg/ml: flacon de 300 ml (avec pipette doseuse de 10 ml et adaptateur) [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Décembre 2018.
Numéro de version interne: 9.1

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