Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA06
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
L’angiotensine II est l’hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l’hypertension et d’autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l’hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l’angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de l’aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l’intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT 1 ).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par esterhydrolyse en candésartan, le principe actif, pendant l’absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT 1 , qui ne possède pas d’activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s’en dissocie que lentement.
L’antagonisation des récepteurs à l’angiotensine II (AT 1 ) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d’angiotensine I et d’angiotensine II. La concentration plasmatique d’aldostérone diminue.
Le candésartan n’inhibe pas l’ECA ou d’autres systèmes enzymatiques associés à l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA. Comme il n’y a pas d’effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d’autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des IEC montrent qu’on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
L’hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l’excrétion de sodium, de chlorure et d’eau. L’élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s’élève. L’hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l’éjection cardiaque et la pression sanguine.
La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la pression sanguine au cours d’un traitement au long cours.
Les deux principes actifs, le candésartan et l’hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.
En cas d’hypertension, les préparations de candésartan-ciléxétil/hydrochlorothiazide exercent de façon dose-dépendante une baisse efficace et durable de la pression artérielle, sans augmentation-réflexe de la fréquence cardiaque. Il n’y a pas d’élément en faveur d’une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d’un effet rebond à l’arrêt du traitement.
Après administration d’une dose unique de candésartan-ciléxétil/hydrochlorothiazide, l’effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Le candésartan-ciléxétil/hydrochlorothiazide provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport Trough/Peak qui confirme la possibilité d’une seule administration quotidienne.
Le candésartan-ciléxétil/hydrochlorothiazide a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par candésartan-ciléxétil/hydrochlorothiazide a montré une plus faible incidence d’effets indésirables. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements combinant IEC et hydrochlorothiazide.
Efficacité clinique
L’étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d’un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4’937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d’hypertension (pression systolique 160–179 mmHg et/ou pression diastolique 90–99 mmHg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l’étude pour les paramètres d’efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et leur composition. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l’étude.

            Nombres de patients avec un premier     
            événement                               
----------------------------------------------------
            Candésartan  Groupe de  Risque    Valeur
            cilexétil*   contrôle*  relatif   p     
            (N= 2477)    (N= 2460)  (IC 95%)        
Evénements  242          268        0,89      0,19  
cardio-                             (0,75–          
vasculaires                         1,06)           
sévères                                             
----------------------------------------------------
Mortalité   145          152        0,95      0,63  
cardio-                             (0,75–          
vasculaire                          1,19)           
----------------------------------------------------
Accident    68           93         0,72      0,04  
vasculaire                          (0,53–          
cérébral                            0,99)           
non mortel                                          
----------------------------------------------------
Infarctus   54           47         1,14      0,52  
du myocarde                         (0,77–          
non mortel                          1,68)           

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d’hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l’étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8–16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1524 patients respectivement, l’association de candésartan cilexétil et d’hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des agents actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mmHg a été atteinte avec la dose de 32 mg/25 mg.
Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l’ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d’hydrochlorothiazide a permis des réductions supplémentaires de la tension artérielle. L’association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg respectivement.