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Information professionnelle sur Oxaliplatin Zentiva® Concentré pour perfusion:Helvepharm AG
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Composition

Principe actif: Oxaliplatinum.
Excipient: Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion: flacons de 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml et de 200 mg/40 ml d'oxaliplatinum.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des cancers colorectaux métastatiques en combinaison avec 5-fluorouracile et acide folinique.
Traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) en combinaison avec 5-fluorouracile et acide folinique.

Posologie/Mode d’emploi

Chez l'adulte la dose recommandée est de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les deux semaines, en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique. Il est recommandé de poursuivre le traitement adjuvant pendant 12 cycles (6 mois).
L'administration de l'oxaliplatine précédera toujours celle du 5-fluorouracile.
L'administration d'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 heures. Préparation de la solution pour perfusion et administration: voir «Remarques particulières», remarques concernant la manipulation.
Instructions spéciales pour le dosage
Patients âgés
Les personnes âgées présentant fréquemment une réduction des fonctions biologiques, notamment des fonctions hépatiques et rénales, il convient de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie.
Insuffisance rénale
Comme les informations relatives à la sécurité des patients souffrant d'une insuffisance rénale restent limitées, l'administration devrait être considérée après avoir fait une évaluation appropriée du bénéfice/risque pour le patient. Dans cette situation, la fonction rénale devrait être suivie de près et la dose initiale recommandée d'oxaliplatine serait alors de 65 mg/m2.
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la dose n'est pas recommandé pour les patients ayant des enzymes hépatiques élevés.
En cas d'insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n'a été observé sur la clairance du platine ultrafiltrable. Il n'y a pas d'expérience en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Ajustement de la dose en raison des effets indésirables
En cas de survenue de symptômes neurologiques ou de toxicité hématologique ou gastro-intestinale, l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine se fera en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes/de cette toxicité:
·Dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant sera réduite de 25%.
·Si les paresthésies, sans gêne fonctionnelle, persistent jusqu'à la date du cycle suivant, la dose d'oxaliplatine sera réduite de 25%.
·Dans le cas où des paresthésies avec gêne fonctionnelle persisteraient jusqu'à la date du cycle suivant, le traitement doit être suspendu. Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par l'oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
·Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
·La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm3), d'une neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection clinique ou microbiologique documentée avec un nombre absolu de neutrophiles <1,0× 109/l, une température unique >38,3 °C ou une température maintenue >38 °C de plus d'1 heure).
·ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes <50'000/mm3) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, une réduction de 25% de la dose d'oxaliplatine. En cas de modification hématologique, il faut retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour de valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
·L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patient(e)s:
·présentant une hypersensibilité connue à l'oxaliplatine ou à d'autres produits contenant du platine,
·présentant une myélosuppression préalable au traitement (neutrophiles <2'000/mm3 et/ou plaquettes <50'000/mm3),
·présentant une neuropathie périphérique sensitive avec troubles fonctionnels préalables au traitement,
·présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),
·allaitantes,
·pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
L'oxaliplatine est peu ou pas vésicant. En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local doit être entrepris.
Système hématopoïétique
Oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique entraîne une augmentation significative des incidences des neutropénies et des thrombocytopénies par comparaison à celles observées sous 5-fluorouracile/acide folinique administré seul. Les anémies, les thrombocytopénies sévères (grade 3-4) n'ont pas été dans ces conditions augmentées substantiellement.
Septicémie, septicémie neutropénique et choc septique y compris avec issue fatale ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine. Si un de ces évènements apparait, l'oxaliplatine doit être arrêté (voir section «Effets indésirables»).
Le syndrome d'urémie hémolytique (SUH) est une toxicité potentiellement fatale. L'oxaliplatine doit être arrêté devant les premiers signes d'une anémie microangiopathique hémolytique, tels q'une diminution rapide de l'hémoglobine avec l'apparition d'une thrombocytopénie, augmentation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine azotée, et HDL. En cas d'une insuffisance la dialyse est souvent indiquée.
La coagulation intravasculaire disséminée (DIC), y compris fatale a été rapportée en association avec le traitement par Oxaliplatin Zentiva. Devant l'apparition d'une DIC, l'Oxaliplatin Zentiva doit être interrompu et le traitement de DIC débuté en urgence.
Système nerveux
La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.
Syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou de laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement),
Afin de prévenir la survenue de dysesthésies pharyngolaryngées aigües, il convient d'avertir les patients d'éviter l'ingestion de boissons fraîches ou d'aliments glacés dans les suites d'une administration d'oxaliplatine, le froid favorisant la survenue de cet effet indésirable. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, la symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. Chez un patient ayant déjà présenté un tel symptôme à l'occasion d'une administration d'oxaliplatine la durée de perfusion devra être augmentée lors de l'administration suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS, aussi connus sous le nom de PRES: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible).
Les symptômes de RPLS/PRES peuvent être: maux de tête, fonction mentale altérée, crises, vision anormale allant d'éblouissement à aveuglement, associés ou non avec une hypertension. Le diagnostic de RPLS/PRES est basé sur l'IRM (voir «Effets indésirables»).
Système digestif
La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif.
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées, de vomissements et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile/acide folinique, la fréquence comme la sévérité des diarrhées, des nausées/vomissements et des mucites est augmentée de façon significative par comparaison à celle observée avec le 5-fluorouracile/acide folinique seul. La durée et la fréquence des effets indésirables n'ont pas augmenté avec la répétition des cycles.
Des cas d'ischémies intestinales, y compris avec issue fatale ont été rapportés avec le traitement par l'oxaliplatine. Dans le cas d'ischémies intestinales, le traitement par l'Oxaliplatin Zentiva doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées.
Système respiratoire
Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle. Des réactions allergiques peuvent se produire durant le cycle.
Réactions allergiques
En cas de survenue de réactions allergiques sévères, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion d'oxaliplatine, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient.
Système cardiaque
Une prolongation de l'intervalle QT peut entrainer un risque accru d'arythmie ventriculaire y compris Torsades de pointes, pouvant être fatales (voir section «Effets indésirables»). La prudence est recommandée pour les patients avec une anamnèse de prolongation de l'intervalle QT, ceux qui suivent un traitement avec effet connu de prolongation de l'intervalle QT, et ceux qui ont des troubles d'électrolytes tels que l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie. Dans le cas d'une prolongation de l'intervalle QT, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu.
Les rapports de post-commercialisation avec l'utilisation d'oxaliplatine incluent le syndrome coronarien aigu (comprenant l'infarctus du myocarde, l'artériospasme coronaire, l'arrêt cardiaque, y compris les évènements avec issue fatale). En cas de syndrome coronarien aigu, le traitement par Oxaliplatin Zentiva doit être interrompu ou arrêté en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez le patient. Une surveillance médicale peut inclure la consultation en cardiologie et des tests de laboratoire appropriés.
Les rapports de post-commercialisation avec l'utilisation oxaliplatine incluent les arythmies cardiaques (y compris la bradyarythmie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire; desévènements avec issue fatale ont été décrits). En cas d'arythmie cardiaque, une interruption ou l'arrêt du traitement par Oxaliplatin Zentiva doivent être évalués en fonction du rapport bénéfice/risque chez le patient.
La rhabdomyolyse a été rapportée chez les patients traités par l'Oxaliplatin Zentiva, y compris avec des formes fatales. Dans le cas de douleurs musculaires et d'oedèmes accompagnés de faiblesse, de fièvre ou d'urines foncées, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées instaurées. Une précaution est recommandée en cas de traitement associant des médicaments connus pour la rhabdomyolyse.
La toxicité digestive de l'oxaliplatine peut se manifester sous forme d'un ulcère duodénal (UD) et des complications potentielles, telles que l'hémorragie et perforation, potentiellement fatales. Devant l'apparition d'un ulcère duodénal, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu avec une prise en charge en urgence de cette complication.
Ne pas administrer l'oxaliplatine par voie intrapéritonéale. Cela peut entrainer une hémorragie péritonéale (voie d'administration off-label).

Interactions

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation protéique des composés du platine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylate, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.
In vivo, l'oxaliplatine n'est ni métabolisé par, ni inhibiteur des cytochromes P450. Aucune interaction avec des médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P450 n'est attendue.
Aucune interaction pharmacocinétique significative entre Oxaliplatin Zentiva et le 5-fluorouracile n'a été observée chez les patients.
La clairance de l'oxaliplatine peut être diminuée par la coadministration de produits néphrotoxiques.
Une surveillance étroite de l'intervalle QT est fortement conseillée lors de l'association du traitement par l'oxaliplatine à des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.
En cas de l'association de l'oxaliplatine à des médicaments connus comme pouvant entrainer une rhabdomyolyse, une surveillance étroite est recommandée.

Grossesse/Allaitement

Sur la base des données précliniques, l'oxaliplatine est toxique pour le fœtus à la dose recommandée en clinique. Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. L'oxaliplatine est donc contre-indiqué durant la grossesse.
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'oxaliplatine est donc contre-indiqué durant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été examiné. A cause des effets indésirables tels que les nausées, vomissements et troubles de la vision, en particulier perte transitoire de la vision, qui peuvent être provoqués par Oxaliplatin Zentiva, il faut faire attention lors de la conduite et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Les fréquences présentées ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant respectivement 416 et 1'108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique), ainsi que de l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. Les fréquences pouvant différer d'une étude à l'autre, ce sont les plus élevées qui ont été rapportées ici.
Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec 5-fluorouracile/acide folinique sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures. Septicémie neutropénique, y compris avec issue fatale.
Peu fréquent: septicémie, y compris avec issue fatale.
Inconnu: choc septique y compris avec issue fatale.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: neutropénie (79%, dont grade 3/4 jusqu'à 41%), thrombocytopénie (76%, dont grade 3/4 jusqu'à 3,6%), anémie (82%, dont grade 3/4 jusqu'à 2,9%), leucopénie (70%, dont grade 3/4 jusqu'à 14%), lymphopénie (44%, dont grade 3/4 jusqu'à 7%).
Fréquents: neutropénie fébrile/neutropénie septique (neutropénie grade 3/4 et infections prouvées), hémorragies, hématurie, rectorragies.
Rares: anémie hémolytique, coagulation intravasculaire disséminée (DIC) (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du système immunitaire
Très fréquents: réactions allergiques (10,3%) tel que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.
Fréquents: réactions anaphylactiques incluant bronchospasme, angioœdème, hypotension et choc anaphylactique.
Rares: thrombocytopénies immuno-allergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: anomalies de la glycémie (17%), élévation de la LDH (17%), hypokaliémie (14%), anomalies de la natrémie (13%), hyperglycémie.
Fréquent: déshydratation, hypocalcémie.
Occasionnel: acidose métabolique.
Troubles psychiatriques
Fréquents: dépression, insomnies.
Occasionnel: nervosité.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive jusqu'à 95% caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes et souvent déclenchées par le froid. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.
Douleurs, gêne fonctionnelle comprenant des difficultés lors de l'exécution des gestes fins (10% pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles), 20% pour une dose cumulée de 1'000 mg/m2 (soit 12 cycles)). La symptomatologie neurologique s'améliore le plus souvent en quelques mois suivant l'arrêt du traitement.
Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3%), soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).
Céphalées (11%), Dysgueusie (12%).
Fréquents: manifestations neurosensorielles aiguës (1-2%, paresthésies transitoires, dysesthésies ou hypoesthésies), une contracture de la mâchoire, une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une oppression thoracique (voir «Mises en garde et précautions»).
Etourdissements, névrite motrice, méningisme.
Occasionnels: dysfonction du nerf crânien, symptômes apparaissant de manière isolée comme un ptosis, une diplopie, une aphonie/dysphonie et une trigéminalgie.
Rares: dysarthrie, disparition des réflexes ostéotendineux, signe de Lhermitte; syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (PRLS/PRES) (voir «Mises en garde et précautions»)
Très rares: névrites optiques.
Troubles oculaires
Fréquents: conjonctivites, troubles visuels.
Rares: baisse transitoire de l'acuité visuelle, anomalies du champ visuel, perte transitoire de la vision (réversible après l'arrêt du traitement).
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Occasionnel: ototoxicité (sans atteinte auditive sévère).
Rare: surdité.
Troubles cardio-vasculaires
Très fréquent: épistaxis (16%).
Fréquents: hypertension, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, évènements thrombo-emboliques.
Rares: prolongation de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire y compris Torsades de pointes et pouvant être fatales.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très fréquents: dyspnée (11%), toux (10%).
Fréquents: rhinites, laryngospasme.
Rares: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle aiguë avec parfois une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: constipation (27%), anorexie (18%), nausées (74%, dont grade 3/4 jusqu'à 5,1%), vomissements (49%, dont grade 3/4 jusqu'à 6,7%), diarrhées (61%, dont grade 3/4 jusqu'à 11%), douleurs abdominales (30%), mucite/stomatite (42%, dont grade 3/4 jusqu'à 2,9%).
Fréquents: dyspepsies, reflux gastro-œsophagiens, hoquet, hémorragies gastro-intestinales.
Occasionnels: iléus, obstruction intestinale.
Rares: colites incluant des diarrhées à Clostridium difficile, pancréatite, ischémie intestinale y compris avec issue fatale, ulcère duodénal et complications comme l'ulcère hémorragique ou perforation qui peuvent être fatals.
Troubles hépato-biliaires
Très fréquents: élévation des transaminases hépatiques (traitement adjuvant: ALAT/ASAT 57%; traitement métastatique: ALAT 28%, ASAT 50%). Elévation des phosphatases alcalines (56%), élévation de la bilirubine (20%).
Très rares: troubles vasculaires hépatiques: maladie d'occlusion veineuse du foie, péliose du foie, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale et hypertension portale.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: alopécie (20%), troubles cutanés (32%).
Fréquents: exfoliation cutanée (ex. syndrome main-pied), rash érythémateux, rash, hypersudation, troubles des phanères.
Troubles musculosquelettiques
Très fréquents: douleurs dorsales (traitement métastatique: 13%).
Fréquents: arthralgies, douleurs osseuses.
Rares: rhabdomyolyse y compris avec issue fatale.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: dysurie, mictions fréquentes et anormales, élévation de la créatinine.
Rares: anomalies de la fonction rénale (grade 3-4).
Très rares: néphropathie tubulointerstitielle pouvant mener à un dysfonctionnement aigu de la fonction rénale, nécrose tubulaire aigüe.
Troubles généraux et réactions liés au site d'administration
Très fréquents: fièvre, soit d'origine infectieuse, soit isolée d'origine immunologique (34%), fatigue (44%), asthénie (21%), douleurs (14%), réactions au site de perfusion (11%), prise de poids (traitement adjuvant: 10%).
Fréquents: douleurs thoraciques, perte de poids (traitement métastatique). En cas d'extravasation, une inflammation et une douleur locale parfois sévères peuvent être observées et conduire à des complications, particulièrement lorsque la perfusion d'oxaliplatine est faite au niveau de veines périphériques (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché d'Oxaliplatin Zentiva
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Cas isolés: Syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune.
Cas rapportés de fréquence inconnue: pancytopénie, leucémie secondaire.
Troubles du système immunitaire
Cas rapportés de fréquence inconnue: Hypersensibilité retardée.
Troubles du système nerveux
Cas isolés: Convulsions.
Cas rapportés de fréquence inconnue: troubles vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Cas rapportés de fréquence inconnue: pneumonie et bronchopneumonie, y compris avec une issue fatale.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Cas rapportés de fréquence inconnue: Vasculite d’hypersensibilité.
Troubles cardio-vasculaires
Cas rapportés de fréquence inconnue: Syndrome coronarien aigu incluant infarctus du myocarde, artériospasme coronaire et arrêt cardiaque. Arythmies cardiaques, y compris la bradyarythmie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, y compris des évènements avec issue fatale.
Troubles gastro-intestinaux
Cas rapportés de fréquence inconnue: oesophagite.
Blessure, empoisonnement et complications procédurales
Cas rapportés de fréquence inconnue: chutes et blessures liées à la chute.

Surdosage

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XA03
L'oxaliplatine est un agent antinéoplastique, représentant d'une nouvelle classe de platine. L'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique.
L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers modèles tumoraux.
L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistantes au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études disponibles sur le mécanisme d'action montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des liaisons inter- et intramoléculaires entre les brins de l'ADN, entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.
Efficacité clinique
I. Première ligne
L'efficacité d'Oxaliplatin Zentiva, en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique, administré à la dose de 85 mg/m² répétée toutes les deux semaines, en association avec 5-fluorouracile/acide folinique vs 5-fluorouracile/acide folinique, a été documentée dans une étude comparative randomisée de phase III. Les résultats ont montré un taux de réponse de 49 vs 22%, une médiane de survie sans progression de 8,2 vs 6,0 mois et une survie globale s'élevant respectivement à 16,2 vs 14,7 mois.
L'association Oxaliplatin Zentiva et 5-fluorouracile/acide folinique a permis de retarder de manière significative la dégradation de l'état de santé général.
II. Deuxième ligne
Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de 5-fluorouracile et d'acide folinique en première ligne (différents schémas thérapeutiques) et ayant bénéficié de la combinaison Oxaliplatin Zentiva et 5-fluorouracile (deuxième ligne) ont présenté des taux de réponse de 7% à 23,5%. Les médianes de survie sans progression se situaient entre 4,3 et 5,1 mois (pour les détails voir la littérature).
III. Adjuvant
Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes), l'étude clinique Mosaïc EFC3313 de phase III a démontré après 3 ans un avantage significatif en «survie sans maladie» avec oxaliplatine associé au 5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2): 78,7% (IC 95%, 76,2-81,1) pour FOLFOX4 et 73,3 (IC 95%, 70,6-75,9) LV5FU2 (HR 0,76 (IC 95%, 0,64-0,89) (p=0,0008)). Les données n'étaient pas encore exploitables au moment de l'analyse des données pour la comparaison des taux de survie dans les 2 bras de l'étude. Un avantage significatif du critère d'efficacité secondaire «pourcentage de survie» après un suivi médian de 3 ans n'a pas été démontré à cette date: 87,7% par rapport à 86,6%, HR 0,9 (IC 95%, 0,71-1,13).

Pharmacocinétique

Aux doses thérapeutiques recommandées et chez des patients présentant une clairance de la créatinine normale ou légèrement abaissée (≥60 ml/min) on constate une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration plasmatique.
Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable (non lié aux protéines plasmatiques) après administration unique d'une perfusion de deux heures de 85 mg/m² ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine, sont donnés dans le tableau suivant:

Dose

Cmax
(µg/ml)

AUC0-48
(µg/ml.h)

AUC0-inf
(µg/ml.h)

Vss
(L)

Cl
(L/h)

85 mg/m²

Moyenne

0.681

3.58

4.25

295

18.5

SD

0.077

0.986

1.18

142

4.71

130 mg/m²

Moyenne

1.21

8.20

11.9

582

10.1

SD

0.10

2.40

4.60

261

3.07

Aucune accumulation significative du platine ultrafiltrable n'a été observée.
La variabilité inter- et intra-individuelle de l'exposition (AUC 0-48) du platine ultrafiltrable est faible à modérée (33% et respectivement 5%).
Distribution
Au terme d'une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à la dose de 130 mg/m², 15% du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85% restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. Deux heures après la fin de la perfusion, le platine est pratiquement réparti à égalité entre les hématies et le plasma. Dans le plasma environ 25-50% du platine est présent sous forme libre. Le platine libéré du complexe se lie de manière irréversible aux protéines plasmatiques (albumine, gammaglobulines) et aux érythrocytes. Le temps de demi-vie d'élimination terminale du platine lié correspond à l'élimination normale de l'albumine et des érythrocytes.
Métabolisme
L'oxaliplatine est rapidement et fortement dégradé de manière non enzymatique.
Dans un délai de 2 heures, on n'a pas décelé de produit d'origine intact.
In vitro, aucune biotransformation de la partie diaminocyclohexane (DACH) médiée par les cytochromes P450 humains n'a été observée. Aucune interaction avec des médicaments médiés au niveau des cytochromes P450 n'est attendue.
In vivo, environ 17 dérivés du platine ont été mis en évidence dans le plasma, certains ayant une activité cytotoxique (mono- et dichloro DACH platine ainsi que mono- et diaquo DACH platine) et d'autres complexes sans activité cytotoxique.
Elimination
Après une dose unique de 130 mg/m2 d'Oxaliplatin Zentiva, environ 54% de la dose est éliminée dans les urines et moins de 3% dans les fèces dans un délai de 5 jours.
La clairance du platine ultrafiltrable est de 10,1-18,5 l/h ce qui est équivalent ou supérieur au débit moyen de filtration glomérulaire (7,5 l/h).
La clairance rénale du platine est significativement corrélée à la filtration glomérulaire.
La courbe de concentration plasmatique du platine ultrafiltrable est triphasique, caractérisée par deux phases de distribution relativement courtes (t½α = 0,28 h et t½β =16,3 h) suivies d'une troisième phase terminale d'élimination beaucoup plus longue (t½γ = 273 h). Cette dernière phase correspond à l'élimination de produits inactifs.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
La clairance du platine est diminuée significativement (de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h) chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. L'effet sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine chez les patients insuffisants rénaux sévères n'a pas été étudié.
Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n'a été observé sur la clairance du platine ultrafiltrable. Il n'y a pas d'expérience en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Sujets âgés
Le profil de tolérance de l'oxaliplatine utilisé seul apparaît chez les sujets âgés (≥65 ans) similaire à celui des patients plus jeunes.

Données précliniques

Les organes-cibles identifiés au cours des études précliniques chez diverses espèces (souris, rat, chien et/ou singe), après administration unique et répétée du produit, ont été la moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités observées au niveau des organes-cibles chez les animaux sont de même nature que celles produites par d'autres formes de platine et d'autres drogues cytotoxiques touchant l'ADN qui sont utilisées dans le traitement du cancer chez l'homme, à l'exception des altérations cardiaques. La toxicité cardiaque n'a été observée que chez le chien, se manifestant par des altérations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire létale. La cardiotoxicité est considérée comme propre au chien non seulement parce qu'elle n'a été observée que chez cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles provoquant cette cardiotoxicité létale chez cet animal (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme.
Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus, dus à l'oxaliplatine, pourraient être reliés à une interaction avec les canaux à Na+ voltages dépendants. L'oxaliplatine est mutagène et clastogène dans les tests portant sur des cellules de mammifère et provoque une toxicité embryofœtale chez le rat. Quoique des études de carcinogénicité n'aient pas été réalisées, l'oxaliplatine est considéré comme probablement carcinogène.

Remarques particulières

Incompatibilités
·Ne pas diluer avec des solutions salines.
·Ne pas mélanger à d'autres médicaments/solutions ou administrer simultanément dans la même poche ou la même tubulure de perfusion notamment le 5-fluorouracile, les solutions basiques, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient.
·Ne pas utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
Stabilité
Oxaliplatin Zentiva ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament doit être utilisé en une seule fois.
Dilution avant perfusion
Retirer la quantité nécessaire du concentré pour perfusion à partir du flacon et diluer ensuite avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml.
Après ouverture du flacon, le concentré pour perfusion doit être utilisé immédiatement, les restes doivent être éliminés.
La stabilité chimique et physique de la solution diluée à une concentration de 0,2 à 2,0 mg/ml dans une solution de glucose à 5% est démontrée pendant 48 heures si elle est conservée dans un réfrigérateur (2 à 8 °C) et pendant 24 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, il convient de l'utiliser immédiatement.
Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage relèvent de la responsabilité du préparateur et ne doivent pas excéder 24 h (entre 2 °C et 8 °C), à moins que la dilution ait été effectuée dans un environnement aseptique contrôlé (ne doit pas excéder 48 h dans ce cas).
Précautions particulières d'administration
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
·NE JAMAIS administrer non dilué.
·L'oxaliplatine peut être administré en même temps que l'acide folinique en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu d'injection, en 2 à 6 heures. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol comme excipient et doit être dilué uniquement avec des solutions pour perfusion isotoniques comme la solution de glucose à 5%, mais JAMAIS avec des solutions de chlorure de sodium ou à base de chlorure ou des solutions alcalines (voir «Incompatibilités»).
·Rincer la ligne de perfusion après administration de l'oxaliplatine.
·N'UTILISER QUE les solvants recommandés.
Informations concernant les cytostatiques
Il faut respecter les directives des cytostatiques lors de la préparation et la manipulation de l'oxaliplatine et l'élimination des déchets.

Numéro d’autorisation

62070 (Swissmedic).

Présentation

Flacon perforable de 50 mg/10 ml: 1 flacon par boîte [A]
Flacon perforable de 100 mg/20 ml: 1 flacon par boîte [A]
Flacon perforable de 200 mg/40 ml: 1 flacon par boîte [A]

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Août 2019.

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