Composition

Principes actifs: Candesartanum cilexetilum, Hydrochlorothiazidum.
Excipients: Lactosum, Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés.
1 comprimé (avec rainure de fragmentation) de Candesartan HCT Actavis 8/12,5 mg contient 8 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
1 comprimé (avec rainure de fragmentation) de Candesartan HCT Actavis 16/12,5 mg contient 16 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
1 comprimé (avec rainure de fragmentation) de Candesartan HCT Actavis 32/12,5 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
1 comprimé (avec rainure de fragmentation) de Candesartan HCT Actavis 32/25 mg contient 32 mg de candésartan cilexétil et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Candesartan HCT Actavis est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle, lorsqu'une monothérapie ne permet d'obtenir qu'un effet insuffisant.

Posologie/Mode d’emploi

La dose recommandée est de 1 comprimé de Candesartan HCT Actavis 8/12,5 mg ou de 1 comprimé de Candesartan HCT Actavis 16/12,5 mg une fois par jour. Candesartan HCT Actavis 32/12,5 mg ou 32/25 mg 1 fois par jour peut être utilisé chez les patients n'atteignant pas un contrôle optimal de la tension aux doses plus faibles.
L'effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.
Candesartan HCT Actavis peut être pris lors des repas ou en dehors de ceux-ci.
Instructions spéciales pour le dosage
Utilisation chez les patients âgés: Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
Utilisation dans l'insuffisance rénale: un ajustement progressif de la posologie par titration est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-89 ml/min/1,73 m2).
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, on préférera les diurétiques de l'anse aux diurétiques thiazidiques.
L'association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un diurétique d'épargne potassique et de Candesartan HCT Actavis est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.
Candesartan HCT Actavis ne doit pas être administré aux patients souffrant de graves troubles de la fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle).
Utilisation dans l'insuffisance hépatique: Un ajustement posologique par titration est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique légère à modérée.
Candesartan HCT Actavis ne devrait pas être administré aux patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent: La sécurité d'emploi et l'efficacité de Candesartan HCT Actavis n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent (0 à 18 ans).

Contre-indications

Candesartan HCT Actavis est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux principes actifs ou aux dérivés sulfamidés (l'hydrochlorothiazide est un dérivé sulfamidé) ou à l'un des excipients, ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement.
L'usage du candésartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'œdème angioneurotique héréditaire ou les patients qui ont présenté un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un IECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
Candesartan HCT Actavis ne doit pas non plus être pris en cas de troubles sévères de la fonction rénale (c'est-à-dire clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle), de troubles graves de la fonction hépatique, de cholestase et de goutte. Candesartan HCT Actavis ne doit pas non plus être pris en cas d'hypokaliémie résistante au traitement, d'hyponatrémie, d'hypercalcémie et d'anurie.
L'utilisation concomitante d'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par ex. Candesartan HCT Actavis) et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (GFR <60 ml/min/1.73 m2).

Mises en garde et précautions

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est prouvé que l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'administration simultanée d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions»).
Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Patients ayant des sténoses des artères rénales
D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, comme les IECA, peuvent élever l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi se produire avec les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II.
Hypovolémie intravasculaire
Une hypotension symptomatique peut se produire chez les patients présentant une hypovolémie intravasculaire et/ou des pertes sodiques, comme cela arrive avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces troubles doivent donc être corrigés avant le début du traitement par Candesartan HCT Actavis.
Anesthésie et interventions chirurgicales
Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.
Insuffisance rénale
Chez certains patients prédisposés, traités par Candesartan HCT Actavis ou d'autres substances inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements de la fonction rénale peuvent survenir (voir «Contre-indications»).
Il est recommandé de surveiller périodiquement la kaliémie, la créatininémie et l'urémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale traités par Candesartan HCT Actavis. Les diurétiques de l'anse sont à préférer aux diurétiques thiazidiques chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave.
Transplantation rénale
Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation de la combinaison de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.
Sténose des valvules aortiques et mitrales ou cardiopathie hypertrophique obstructive
Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses des valvules aortiques ou mitrales importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Troubles de l'équilibre électrolytique
Il est nécessaire de procéder à des contrôles périodiques des électrolytes sériques. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent influencer l'équilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésiémie, alcalose hypochlorémique).
Sur la base des expériences acquises avec d'autres médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'aliskirène, de diurétiques d'épargne potassique, de médicaments contenant du potassium (en complément ou substitution des sels de potassium) ainsi que d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le taux sérique de potassium (par exemple l'héparine) peut augmenter les taux sériques de potassium.
L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dépendante de la dose; il peut ainsi causer une hypokaliémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble avoir une moindre importance en association avec le candésartan cilexétil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticostéroïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut influencer négativement la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. On a observé une augmentation des valeurs du cholestérol et des triglycérides en rapport avec un traitement par des diurétiques thiazidiques. Avec les doses d'hydrochlorothiazide contenues dans Candesartan HCT Actavis, seuls des effets minimes de ce type ont toutefois été observés.
Une hypercalcémie prononcée peut être un signe d'hyperparathyroïdie masquée. Avant un examen de la fonction surrénalienne, les traitements aux diurétiques thiazidiques doivent être suspendus.
Les diurétiques thiazidiques élèvent l'urémie et peuvent déclencher une crise de goutte chez les patients à risque.
Œdème angioneurotique
Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan HCT Actavis et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan HCT Actavis (voir «Contre-indications»).
Divers
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou de maladies rénales, y compris de sténose des artères rénales), on peut observer des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou, rarement, insuffisance rénale aiguë lors d'un traitement concomitant par d'autres médicaments actifs sur ce système.
Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la tension artérielle chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou de maladies artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais le risque est plus important chez les patients avec de tels antécédents.
Il existe des rapports d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé dans le cadre de traitements aux diurétiques thiazidiques.
Ce médicament contient du lactose en tant qu'excipient. Il ne doit pas être pris par les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption de glucose-galactose (maladies héréditaires rares).

Interactions

Candésartan cilexétil
Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.
Au vu des données recueillies in vitro, on peut escompter qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les iso-enzymes suivantes du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques avec le candésartan cilexétil sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (par exemple éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinétique présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
Etant donné que la plupart des enzymes qui interviennent dans le métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, il est recommandé d'être prudent lors d'une association du candésartan cilexétil et des anticoagulants cités ci-dessus. Une surveillance étroite de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable au moins lors de la mise en route du traitement, lors d'un arrêt du traitement et lors de changements de la dose.
Une augmentation réversible du taux sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des thiazides. Parce que des thiazides réduisent la clairance rénale de lithium. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant.
Une diminution de la baisse tensionnelle peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II), y compris Candesartan HCT Actavis, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs. L'association d'inhibiteurs de l'IECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
(Voir «Mises en garde et précautions».)
La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.
L'effet hypotenseur de Candesartan HCT Actavis peut être renforcé par la prise simultanée d'autres antihypertenseurs.
Hydrochlorothiazide
Les substances suivantes peuvent entraîner des interactions lorsqu'elles sont administrées simultanément:
Alcool, barbituriques, narcotiques: renforcement de l'hypotension orthostatique.
Antidiabétiques (substances orales et insuline): un ajustement posologique de la médication antidiabétique peut s'avérer nécessaire.
Autres antihypertenseurs: effet additif.
Glycosides digitaliques: une hypokaliémie et une hypomagnésémie causées par des diurétiques favorisent un effet cardiotoxique potentiel des glycosides digitaliques et des antiarythmiques. Il est recommandé de contrôler périodiquement la kaliémie lorsque Candesartan HCT Actavis est administré en même temps que ce type de substances.
Colestyramine et colestipol, résines échangeuses d'ions: l'absorption de l'hydrochlorothiazide diminue en cas d'utilisation de résines échangeuses d'ions. Des doses uniques de colestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent respectivement son absorption gastro-intestinale jusqu'à 85 et 43%.
Corticostéroïdes, ACTH: renforcement de carences électrolytiques, en particulier hypokaliémie.
L'hydrochlorothiazide peut causer des pertes potassiques. Cet effet peut être renforcé par l'administration simultanée de substances également susceptibles de provoquer des pertes potassiques et une hypokaliémie (par exemple diurétiques kaliurétiques, laxatifs, amphotéricine, carbénoxolone, dérivés de l'acide salicylique).
Catécholamines (par exemple adrénaline): une réduction de l'effet vasopresseur est possible, sans toutefois en interdire l'utilisation.
Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine): un renforcement de l'effet des myorelaxants est possible.
Lithium: on a observé une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium en cas d'administration simultanée de lithium et d'IECA ou d'hydrochlorothiazide. Bien que l'on n'ait pas observé de tels effets sous la combinaison de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide, une élévation de la lithémie reste possible. Il est recommandé de la contrôler soigneusement en cas de traitement simultané par ces substances.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens: chez certains patients, l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques. Chez les patients prédisposés, on a observé dans quelques cas isolés une aggravation de la fonction rénale.
Allopurinol: élévation de la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Antinéoplasiques (par exemple méthotrexate, cyclophosphamide): réduction de l'élimination rénale des antinéoplasiques.
Amantadine: augmentation du risque d'effets indésirables de l'amantadine.
Anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène): augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.
Vitamine D: renforcement de l'augmentation de la calcémie.
Ciclosporine: augmentation du risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.
Sels de calcium: les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypercalcémie en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.
Diazoxide: renforcement de l'effet hyperglycémiant du diazoxide.
Interactions avec des médicaments/analyses de laboratoire
En raison de leur effet sur le métabolisme calcique, les thiazides peuvent influencer les méthodes d'analyse de la fonction parathyroïdienne.
Il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise simultanée de nourriture.

Grossesse/Allaitement

L'utilisation de Candesartan HCT Actavis est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous Candesartan HCT Actavis doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse, afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan HCT Actavis et éventuellement initier un traitement alternatif.
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
L'expérience disponible sur l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et plus particulièrement pendant le premier trimestre de la grossesse, est limitée. On ne dispose pas non plus de données suffisantes à partir d'expérimentations animales. L'hydrochlorothiazide passe la barrière placentaire. En raison du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, il est possible qu'une utilisation pendant la grossesse affecte la circulation fœto-placentaire, ce qui peut entraîner notamment un ictère, des déséquilibres électrolytiques et une thrombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né.
Allaitement: On ignore si le candésartan passe dans le lait maternel humain. Chez la rate, le candésartan a été retrouvé dans le lait. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Candesartan HCT Actavis est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. Pour exclure le risque d'effets indésirables potentiels chez le nourrisson, il est recommandé de le sevrer si le traitement de la mère par Candesartan HCT Actavis est indispensable (voir «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose pas d'études concernant l'effet de Candesartan HCT Actavis sur la capacité de réaction lors de la conduite automobile ou de l'utilisation de machines. Les patients doivent être avertis que durant un traitement, des vertiges ou une fatigue peuvent fréquemment apparaître. En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des études cliniques contrôlées ont montré que la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (candésartan cilexétil jusqu'à 32 mg et hydrochlorothiazide jusqu'à 25 mg) possède un profil d'effets indésirables comparable au placebo. La survenue d'effets indésirables n'a pas de rapport avec l'âge ou le sexe. La fréquence d'arrêts du traitement en raison d'effets indésirables a été presque identique avec la combinaison candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide (2,3 à 3,3%) et avec le placebo (2,7 à 4,3%).
Dans une analyse récapitulative des données issues d'études cliniques, les événements indésirables fréquents (>1/100, <1/10) suivants ont été trouvés sous candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide à une incidence d'au moins 1% plus élevée que celle observée sous placebo.
Indications de fréquence des effets indésirables: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).
Troubles du système nerveux
Vertiges.
Effets indésirables du candésartan cilexétil
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hyperkaliémie, hyponatrémie.
Troubles du système nerveux
Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.
Très rares: vertiges.
Troubles vasculaires
Très rares: hypotension.
Troubles des organes respiratoires
Très rares: toux.
Troubles gastro-intestinaux
Très rares: nausée.
Troubles hépato-biliaires
Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie des fonctions hépatiques, hépatite.
Troubles cutanés
Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents: douleurs dorsales.
Très rares: arthralgie, myalgie.
Troubles rénaux et urinaires
Très rares: insuffisance rénale y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).
Investigations
Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium.
Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine-phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.
Les effets indésirables suivants ont été décrits sous une monothérapie d'hydrochlorothiazide (généralement à des doses de 25 mg ou plus hautes):
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie (parfois avec purpura), dépression médullaire, anémie aplasique et anémie hémolytique.
Troubles du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypercalcémie).
Rares: aggravation d'un état métabolique diabétique.
Isolés: alcalose hypochlorémique.
Troubles psychiatriques
Rares: troubles du sommeil, dépressions, agitation.
Troubles du système nerveux
Fréquents: obnubilation, vertiges.
Rares: paresthésies.
Troubles oculaires
Rares: troubles visuels.
Très rares: myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé.
Troubles cardiovasculaires
Occasionnels: hypotension orthostatique, qui peut être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
Rares: troubles du rythme cardiaque, angéite nécrosante (vasculite).
Troubles respiratoires
Rares: troubles respiratoires y compris pneumonie et œdème pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnels: anorexie, perte d'appétit, troubles gastro-intestinaux (y compris légères nausées, vomissements, troubles abdominaux), diarrhée, constipation.
Rares: pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Rares: ictère (ictère intra-hépatique cholestatique).
Troubles cutanés
Occasionnels: rash, urticaire, photosensibilisation.
Rares: épidermolyse toxique aiguë, lupus érythémateux systémique, lupus érythémateux cutané.
Troubles musculosquelettiques
Rares: crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquents: glycosurie.
Rares: dysfonction rénale, néphrite interstitielle.
Troubles généraux
Fréquents: faiblesse.
Rares: fièvre, céphalées.
Investigations
Fréquents: augmentation du cholestérol et des triglycérides.
Rares: augmentation du BUN et de la créatinine sérique.
Examens de laboratoire
Des augmentations des taux de créatinine, d'urée, de potassium, d'acide urique, de glucose et d'ALAT (alanine aminotransférase) ainsi que des réductions du taux de sodium ont été observées. Dans des cas isolés, on a observé une faible diminution du taux d'hémoglobine et une augmentation du taux d'ASAT (aspartate aminotransférase).

Surdosage

Symptômes
Les considérations pharmacologiques laissent présager qu'un surdosage de candésartan cilexétil devrait se manifester par une hypotension et des vertiges. Quelques patients qui avaient pris des doses de candésartan cilexétil allant jusqu'à 672 mg ont parfaitement récupéré.
La principale manifestation d'un surdosage d'hydrochlorothiazide consiste en une perte hydro-électrolytique aiguë. On peut aussi observer des symptômes tels que vertige, hypotension, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation, perte de conscience et crampes musculaires.
Mesures
En présence d'une hypotension, un traitement symptomatique doit être initié et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes surélevées. Si cela ne suffit pas, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, par exemple avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas. Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. On ignore dans quelle mesure l'hydrochlorothiazide peut être éliminé par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09DA06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone; elle joue un rôle significatif dans la pathophysiologie de l'hypertension et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les principaux effets physiologiques de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. La liaison du candésartan aux récepteurs est stable et il ne s'en dissocie que lentement.
L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dépendante de la dose des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
Le candésartan n'inhibe pas l'ECA ni d'autres systèmes enzymatiques associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Des études contrôlées qui comparent le candésartan cilexétil à des IECA montrent qu'on observe moins souvent des accès de toux chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
Le candésartan ne lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'excrétion rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dépendante de la dose, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi l'éjection cardiaque et la tension artérielle.
La réduction de la résistance périphérique contribue à diminuer la tension artérielle au cours d'un traitement au long cours.
Les deux principes actifs, le candésartan et l'hydrochlorothiazide, possèdent un effet antihypertenseur additif.
En cas d'hypertension, Candesartan HCT Actavis exerce de façon dépendante de la dose une baisse efficace et durable de la pression artérielle, sans augmentation réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique de Candesartan HCT Actavis, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Candesartan HCT Actavis provoque une baisse légère et efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration quotidienne.
Candesartan HCT Actavis a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Au cours des études randomisées en double aveugle, le traitement par la combinaison de candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide a montré une plus faible incidence d'effets indésirables. La toux en particulier est apparue moins souvent comparativement à des traitements combinant IECA et hydrochlorothiazide.
Efficacité clinique
L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mmHg et/ou pression diastolique 90-99 mmHg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaire (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Dans deux études cliniques randomisées, effectuées en double aveugle avec contrôle contre placebo auprès de 275 et 1524 patients respectivement, l'association de candésartan cilexétil et d'hydrochlorothiazide a permis de baisser la tension artérielle de façon significativement plus puissante que chacun des principes actifs en monothérapie. Une baisse de tension de 21/14 mmHg a été atteinte avec la dose de 32 mg/25 mg.
Dans une étude clinique randomisée et en double aveugle auprès de 1975 patients insuffisamment contrôlés par 32 mg de candésartan cilexétil par jour, l'ajout de 12,5 mg ou de 25 mg d'hydrochlorothiazide a permis des réductions supplémentaires de la tension artérielle. L'association candésartan cilexétil/hydrochlorothiazide 32 mg/25 mg a été significativement plus efficace que la posologie de 32 mg/12,5 mg; les réductions moyennes de la tension ont été de 16/10 mmHg et de 13/9 mmHg respectivement.

Pharmacocinétique

L'administration simultanée de candésartan-cilexétil et d'hydrochlorothiazide n'a aucun impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces deux principes actifs.
Absorption et distribution
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité moyenne absolue du candésartan est d'environ 40% après une prise orale de candésartan cilexétil en solution. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan cilexétil en comprimé est d'environ 34%, avec une très faible variabilité. Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise des comprimés. Dans l'intervalle thérapeutique, la concentration sérique de candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses. On n'a observé aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique du candésartan. L'alimentation n'influence pas significativement l'aire sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique du candésartan en fonction du temps.
Le candésartan se lie à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 0,1 l/kg.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Sa biodisponibilité absolue est d'environ 70%.
L'absorption simultanée de nourriture peut aussi bien augmenter que diminuer le taux d'absorption de l'hydrochlorothiazide (environ 15%).
La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.
La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de près de 60%. Le volume de distribution atteint environ 0,8 l/kg.
Métabolisme et élimination
Candésartan cilexétil
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire; il n'est éliminé qu'en faible proportion par métabolisation hépatique (CYP2C9). La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée.
La demi-vie du candésartan (environ 9 heures) n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. Il n'y a pas d'accumulation de candésartan après administration répétée de la préparation associée comparativement à une monothérapie. La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active. Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété sous forme inchangée presque totalement par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. Sa demi-vie terminale atteint environ 8 heures. Près de 70% de la dose administrée par voie orale sont éliminés par voie urinaire dans les 48 heures.
La demi-vie de l'hydrochlorothiazide (environ 8 heures) ne subit aucune modification lorsqu'il est administré en même temps que le candésartan cilexétil. Comparativement à une monothérapie, il n'y a pas d'accumulation d'hydrochlorothiazide après administration répétée de la préparation combinée.
Cinétique pour certaines groupes de patients
Candésartan cilexétil
Patients âgés
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation de 50% et l'AUC une élévation de 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de Candesartan HCT Actavis est comparable chez les patients âgés et jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax de candésartan de 50% et de l'AUC de 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. La demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté. Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l'AUC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé. La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée.
Insuffisance hépatique
Chez des patients présentant une perturbation légère à modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh Score 6-9), on a observé en moyenne une augmentation de 64% de la Cmax et une augmentation de 78% de l'AUC.
L'expérience acquise en matière d'utilisation de candésartan cilexétil chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Hydrochlorothiazide
La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide augmente chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Données précliniques

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexétil/hydrochlorothazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules.
Toxicité
Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges. Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.
Toxicité sur la reproduction
Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir «Grossesse/Allaitement»).
Potentiel mutagène et cancérogène
A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données provenant des tests de génotoxicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide ne montrent presque pas d'activité mutagène ou clastogène dans les conditions cliniques.
Rien n'indique qu'un des deux principes actifs possède un potentiel cancérogène.

Remarques particulières

Stabilité
Candesartan HCT Actavis ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62078 (Swissmedic).

Présentation

Candesartan HCT Actavis 8/12,5 mg: emballages blister de 30 et 100 comprimés (avec rainure de fragmentation) [B]
Candesartan HCT Actavis 16/12,5 mg: emballages blister de 30 et 100 comprimés (avec rainure de fragmentation [B]
Candesartan HCT Actavis 32/12,5 mg: emballages blister de 30 et 100 comprimés (avec rainure de fragmentation [B]
Candesartan HCT Actavis 32/25 mg: emballages blister de 30 et 100 comprimés (avec rainure de fragmentation [B]

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Octobre 2015.