Propriétés/Effets

Code ATC: C09CA06
Mécanisme d'action
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.
Le candésartan n'inhibe pas l'ECA, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d'études cliniques contrôlées avec candésartan, qui le comparent à des IECA.
Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardio-vasculaires.
L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dépendante de la dose des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
Pharmacodynamie
Hypertension
Lors d'hypertension, Candesartan Actavis provoque une baisse de la pression artérielle dépendante de la dose et durable. L'action antihypertensive est due à une diminution de l'ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement à long terme. Candesartan Actavis provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration quotidienne. Candesartan Actavis peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d'autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium du type dihydropyridine. Candesartan Actavis a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Candesartan Actavis possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il élève le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant voire l'élève, tandis qu'il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.
Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de candésartan ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.
L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4'937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mmHg et/ou pression diastolique 90-99 mmHg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mmHg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mmHg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Insuffisance cardiaque
Le candésartan a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).
L'effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n=2028) ou par une association de candésartan et d'inhibiteur de l'ECA (n=2548).
Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
Le critère de jugement combiné de mortalité cardio-vasculaire ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0,77; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,67 à 0,89, p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, respectivement de 15%.
De même, le critère de jugement combiné de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0,80; IC à 95%: 0,70 à 0,92, p=0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,87; IC à 95%: 0,78 à 0,98, p=0,021).
Dans l'analyse conjointe des deux études, l'évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0,88, avec un IC à 95% de 0,79-0,98, p=0,018.
Le traitement par candésartan a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0,008 et p=0,020).