Composition

Ursodiol Zentiva
Principe actif: Acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum).
Excipients: Excip. pro caps.
Ursodiol RR Zentiva
Principe actif: Acidum ursodeoxycholicum (bilis bovum aut aliorum).
Excipients: Excip: Dibutylis phthalas et excip. pro caps.; Conserv.: E 218, sorbitol, p-hydroxybenzoate et excipient pour capsules.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ursodiol Zentiva
Capsules à 150 mg ou 300 mg.
Ursodiol RR Zentiva
Capsules à 450 mg.
Ursodiol RR Zentiva
Capsules à 225 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Ursodiol Zentiva et Ursodiol RR Zentiva
Calculs biliaires contenant du cholestérol
·Chez les patients présentant des calculs biliaires radiotransparents peu nombreux ou asymptomatiques dont le diamètre ne doit pas excéder 15 mm, chez qui la vésicule biliaire fonctionne et pour qui une opération est contre-indiquée
·Pré- et post-médication lors de lithotripsie
Maladies choléstatiques chroniques du foie
·Cholangite biliaire primitive
·Cholangite sclérosante primitive
Des études cliniques chez des patients souffrant d'une cholangite biliaire primitive ont montré une diminution des enzymes du foie et de la bilirubine. En revanche, les données montrant une amélioration du tableau histologique sont rares et aucune information ne peut être donnée concernant le taux de survie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
L'Ursodiol Zentiva et l'Ursodiol RR Zentiva doivent être pris en une seule fois le soir au coucher.

Posologies spéciales
Pour la dissolution des calculs, la durée minimum du traitement est de 3 mois. Après la disparition des calculs dûment constatée par échographie ou radiologie, le traitement sera poursuivi par précaution durant 3 mois en raison des petits calculs susceptibles d'échapper aux examens.
En cas de lithotripsie, l'Ursodiol RR Zentiva ou l'Ursodiol Zentiva se prescrivent pendant 2 semaines avant l'intervention, puis jusqu'à 3 mois après la disparition des fragments de calculs.
En présence d'une fibrose cystique avec des altérations hépatiques, une adaptation de la posologie est indiquée en augmentant la dose jusqu'à 20 mg/kg de poids corporel selon le besoin individuel du patient.
Collaboration du patient: même lorsque les symptômes disparaissent rapidement au début du traitement, apportant une amélioration de l'état du patient, celui-ci ne doit ni cesser le traitement, ni réduire la dose prescrite par le médecin.
Utilisation chez les enfants et adolescents:
Il n'existe pas d'études en pédiatrie et donc pas de recommandations de dosage pour les enfants et les adolescents.

Contre-indications

L'AUDC (acide ursodésoxycholique) ne doit pas être administré dans les cas suivants:
·Patients présentant des ulcères gastriques ou duodénaux au stade actif
·Inflammation aiguë de la vésicule biliaire ou des voies biliaires
·Obturation des voies biliaires (canal cholédoque ou canal cystique)
·Coliques hépatiques fréquentes
·Calculs biliaires radio-opaques calcifiés
·Capacité restreinte de contraction de la vésicule biliaire
·Intolérance/hypersensibilité au principe actif, aux acides biliaires ou aux excipients

Mises en garde et précautions

Dans la mesure du possible, ne pas administrer ces médicaments aux patients souffrants de coliques hépatiques récurrentes, d'infections biliaires, d'altérations pancréatiques sévères ou de maladies intestinales qui modifient la circulation entérohépatique de la bile (résection et stomie de l'iléon, iléite locale, etc.).
Avant de commencer un traitement de longue durée, procéder à un contrôle des transaminases et des phosphatases alcalines.
Au cours des trois premiers mois, le médecin traitant doit vérifier une fois par mois les paramètres des fonctions hépatiques suivants: AST (ASAT), ALT (ALAT) et gamma-GT. Une surveillance de trois mois est ensuite indiquée. Elle permet non seulement d'identifier les patients qui réagissent et ceux qui ne réagissent pas au traitement d'une cholangite biliaire primitive, mais aussi de détecter précocement une détérioration potentielle de la fonction hépatique, notamment chez les patients atteints d'une cirrhose biliaire primitive à un stade avancé.
En cas d'utilisation pour dissoudre des calculs biliaires:
Pour surveiller la réussite du traitement et détecter précocement une calcification des calculs biliaires, en fonction de leur taille, il convient d'avoir une vision d'ensemble de la vésicule biliaire et de contrôler les voies biliaires obstruées sur une période de 6 à 10 mois après le début du traitement, et ce aussi bien en station debout qu'en position allongée sur le dos (échographie). Si ce n'est pas possible, si l'on est en présence de calculs biliaires calcifiés, si la contractilité de la vésicule biliaire est perturbée ou si des coliques hépatiques apparaissent de manière récurrente, ne pas utiliser l'AUDC pour le traitement.
On dissout de préférence les calculs biliaires de petite taille dans une vésicule biliaire qui fonctionne. La saturation de la bile en cholestérol est un indicateur utile ici, mais la dissolution peut également se faire par des processus physiques de formation de cristaux liquides, indépendamment du degré de saturation.
En cas de traitement d'une cholangite biliaire primitive au stade avancé
Dans de très rares cas, on a observé une décompensation de la cirrhose hépatique, qui a reculé en partie après l'interruption du traitement.
Dans de rares cas, on a pu observer chez les patients atteints d'une cholangite biliaire primitive une aggravation des symptômes tels que les démangeaisons. Dans un tel cas, réduire la posologie de Ursodiol Zentiva ou de Ursodiol RR Zentiva à 225 mg par jour puis l'augmenter progressivement.
Réduire la posologie si une diarrhée apparaît; interrompre le traitement si la diarrhée persiste.
Remarques importantes concernant les autres excipients:
Ursodiol RR Zentiva contient du p-hydroxybenzoate qui peut déclencher des réactions allergiques (pouvant être retardées) et exceptionnellement des bronchospasmes.
Ursodiol RR Zentiva contient du sorbitol. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose.

Interactions

Il convient d'éviter l'association avec la colestyramine, le cholestipol, les antacides à base d'hydroxyde d'aluminiumétant donné que ces substances lient l'AUDC dans l'intestin, entravant ainsi son absorption et son efficacité. S'il est nécessaire d'administrer un médicament contenant les substances susmentionnées, sa prise doit avoir lieu au moins deux heures avant ou après la prise d'AUDC.
L'AUDC peut influencer l'absorption de la cyclosporine dans l'intestin. Pour cette raison, le médecin doit surveiller les concentrations sanguines chez les patients traités à la cyclosporine et en adapter la posologie s'il y a lieu.
Dans des cas isolés, il se peut que l'AUDC réduise l'absorption de la ciprofloxacine.
Des études cliniques chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'AUDC (500 mg/jour) et de rosuvastatine (20 mg/jour) entraînait une légère augmentation du taux plasmatique de rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction n'est pas connue, même en ce qui concerne d'autres statines.
On a pu démontrer que chez les volontaires sains, l'AUDC réduisait le taux plasmatique maximal (Cmax) et la biodisponibilité (ASC) de la nitrendipine, un antagoniste du calcium. Une observation précise est donc conseillée lorsque l'AUDC et la nitrendipine sont administrés simultanément. On augmentera la dose de nitrendipine s'il y a lieu. De plus, on a pu observer une interaction entraînant une baisse de l'efficacité thérapeutique de la dapsone. Cette observation et d'autres résultats de test in-vitro suggèrent que l'AUDC pourrait entraîner une induction des enzymes cytochromes P450 3A. Une étude d'interaction correspondante entre l'AUDC et le budésonide, un substrat connu du cytochrome P450 3A, n'a cependant pas permis de démontrer cette induction.
Les œstrogènes et les substances abaissant le taux de cholestérol, telles que le clofibrate, peuvent favoriser la sécrétion de cholestérol hépatique, et donc la formation de calculs biliaires, et contrent donc la dissolution des calculs biliaires par l'AUDC.
On évitera l'association avec des produits qui augmentent l'excrétion biliaire du cholestérol (œstrogènes, contraceptifs hormonaux, quelques médicaments hypolipémiants) et/ou qui provoquent des affections hépatiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Ursodiol Zentiva et Ursodiol RR Zentiva
On ne dispose pas de données suffisantes quant à l'utilisation d'AUDC chez les femmes enceintes. Compte tenu de la faible quantité de données sur l'effet tératogène de l'AUDC, notamment lors du premier trimestre de la grossesse, administrer Ursodiol Zentiva, Ursodiol RR Zentiva pendant la grossesse uniquement en cas de nécessité concrète. Des études sur les animaux ont révélé un effet tératogène en début de gestation.
Ursodiol RR Zentiva
A des doses élevées, les expérimentations animales ont montré que le phtalate de dibutyle avait un effet néfaste sur le développement des organes reproducteurs, mais aucune étude clinique probante n'existe à ce jour. Ursodiol RR Zentiva ne doit par conséquent être pris qu'en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Ursodiol Zentiva et Ursodiol RR Zentiva
Les rares cas documentés de femmes allaitantes indiquent que la concentration d'AUDC dans le lait maternel est très faible.
Ursodiol RR Zentiva
On ignore si le phtalate de dibutyle est un excipient qui passe dans le lait maternel. Ursodiol RR Zentiva ne doit par conséquent pas être pris pendant la période d'allaitement.
Fertilité
Ursodiol Zentiva et Ursodiol RR Zentiva
Des essais sur les animaux n'ont pas permis de démontrer une influence de l'AUDC sur la fertilité. Soulignons toutefois qu'il n'existe pas d'études qui montreraient une influence de l'AUDC sur la fertilité chez l'être humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ce médicament n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est évaluée selon les critères suivants:
«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10 à ≥1/100), «occasionnel» (<1/100 à ≥1/1000,), «rare» (<1/1000 à ≥1/10'000), «très rare» (<1/10'000).
Maladies du système gastro-intestinal
Fréquent: Selles pâteuses ou diarrhée.
Très rare: Douleurs épigastriques du côté droit, pendant traitement de cholangite biliaire primitive.
Rare: Diarrhée, douleurs abdominales.
Irrégularités du transit intestinal, qui disparaissent cependant au cours du traitement.
Affections hépatiques et biliaires
Très rare: Calcification de calculs biliaires.
Lors du traitement d'une cholangite biliaire primitive au stade avancé, on a pu observer une décompensation de la cirrhose du foie, qui s'atténue en partie après l'interruption du traitement.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare: Urticaire.

Surdosage

En cas de prise accidentelle de doses élevées d'AUDC, nous conseillons les contre-mesures courantes de désintoxication ainsi que l'administration de cholestyramine pour la chélation des acides biliaires.
Un surdosage peut provoquer des diarrhées. Sinon, il ne faut s'attendre à aucun autre symptôme étant donné que l'absorption de l'AUDC diminue à mesure que la dose augmente et qu'il est alors éliminé par les selles. Aucune contre-mesure spécifique n'est donc nécessaire et on traitera les conséquences de la diarrhée de manière symptomatique en s'hydratant et en absorbant des électrolytes.

Propriétés/Effets

Code ATC: A05AA02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'AUDC est l'épimère 7-bêta de l'acide chénodésoxycholique, il est physiologiquement présent en faibles concentrations dans la bile humaine. L'effet clinico-thérapeutique de l'AUDC repose sur sa propriété à sous-saturer en cholestérol la bile responsable de la formation de calculs, ce qui inhibe la lithogenèse. Il existe différents mécanismes d'action qui décrivent cet effet de l'AUDC: baisse de la sécrétion de cholestérol par la réduction de l'absorption intestinale et de la synthèse du cholestérol hépatique; augmentation de la quantité totale d'acides biliaires, ce qui favorise la dissolution micellaire du cholestérol; dissolution accrue des calculs biliaires cholestériques par la stimulation du flux de bile régulier et de l'évacuation de la bile ainsi que par une formation améliorée d'une mésophase des cristaux liquides riche en vésicules.
Efficacité clinique
Sans objet.

Pharmacocinétique

Absorption
Après ingestion par voie orale, l'AUDC est bien absorbé dans l'intestin par transport passif et actif et après être passé par le foie, pénètre en grande partie dans le cycle entérohépatique.
Métabolisation et élimination
L'AUDC est éliminé dans la bile, principalement sous forme de glycoconjugué, donc intégré au cycle entérohépatique. Il est métabolisé partiellement par la flore intestinale, les métabolites étant éliminés avec les selles.
Une fois absorbé, l'AUDC est conjugué presque entièrement dans le foie avec les acides aminés glycine et taurine, en proportion de 1:4, puis éliminé par la bile.
La libération périodique en trois étapes de l'AUDC dans l'intestin après administration unique de Ursodiol RR Zentiva à libération prolongée garantit une biodisponibilité pendant 7 à 8 heures environ.

Données précliniques

Toxicité chronique
Des tests de toxicité subchronique sur des singes ont montré chez les groupes où le dosage était élevé, des effets hépatotoxiques sous forme de modifications fonctionnelles (modifications des enzymes hépatiques, entre autres) et morphologiques, telles que proliférations du canal cholédoque, foyers d'inflammation portale et nécroses hépatocellulaires. Ces effets toxiques sont principalement dus à l'acide lithocholique, un métabolite de l'AUDC.
Des études expérimentales animales ont montré que l'excipient phtalate de dibutyle, utilisé comme excipient dans le Ursodiol RR Zentiva, a un effet sur le développement des organes reproducteurs (notamment sur la formulation des testicules, raccourcissement de la distance ano-génitale indiquant une féminisation des nouveaux-nés mâles) et sur le poids des nouveau-nés. La plus petite dose n'ayant montré aucun effet dans les études multigénérationnelles pertinentes réalisées sur des rats était de 50mg/kg/jour. Soulignons cependant qu'aucune étude épidémiologique ne permet à ce jour de confirmer ou d'infirmer de manière définitive ces résultats.

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage
N'utilisez pas ce médicament après la date indiquée sur l'emballage après «EXP».
Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62271, 62272 (Swissmedic).

Présentation

Ursodiol Zentiva 150 mg: étuis de 30 et 100 capsules [B]
Ursodiol Zentiva 300 mg: étuis de 10, 30 et 100 capsules [B]
Ursodiol RR Zentiva 450 mg: étuis de 10, 20 et 60 capsules [B]
Ursodiol RR Zentiva 225 mg: étuis de 20 capsules [B]

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Avril 2018.