Propriétés/Effets

Code ATC:
M05BA08
Mécanisme d'action
L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
Pharmacodynamique
voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Efficacité clinique en cas de tumeurs solides et de myélome multiple
Métastases osseuses
Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7,9%, 3,7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg: Le nombre de SREs était de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9,3%, 2,5%). L'analyse des événements multiples a montré pour le groupe de l'acide zolédronique par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0.03).
Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu l'acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour l'acide zolédronique par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l'acide zolédronique 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0.021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0.012).
186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour l'acide zolédronique 38% et 49% pour placebo (p= 0.028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour l'acide zolédronique 4 mg (488 jours pour l'acide zolédronique 4 mg vs 321 jours pour le placebo; p= 0.009). De plus, l'acide zolédronique diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour l'acide zolédronique vs 1,47 pour le placebo; p= 0.005). L'analyse des événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe placebo (p= 0.002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0.03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0.127), resp. 39% vs 48% (p= 0.039) à la fin de l'extension.
La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique vs 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour l'acide zolédronique vs 2,71 pour le placebo (p= 0,012). L'analyse des évènements multiples a montré une réduction de 30,7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe l'acide zolédronique par rapport au groupe placebo (p= 0,003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de l'acide zolédronique à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0,61 (p= 0.027). Chez les patients traités par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
Hypercalcémie
Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4% pour l'acide zolédronique et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate était statistiquement significative.
Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.