Données précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide
Toxicité en cas d'administration répétée
La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n'a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine. Les effets observés étaient dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine-II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'ECA. Ces constatations n'ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Il n'a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association d'irbésartan/hydrochlorothiazide.
Le potentiel carcinogène n'a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rates recevant une association d'irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.
Les effets de l'association d'irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études sur l'animal.
Irbésartan
Toxicité en cas d'administration répétée
Il n'y a pas eu de preuve de toxicité systémique ou d'organe cible anormale à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études de sécurité non cliniques, de fortes doses d'irbésartan (≥250 mg/kg/jour chez le rat et ≥100 mg/kg/jour chez le macaque) ont entraîné une réduction des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).
À très fortes doses (≥500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) ont été induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque et sont considérées comme secondaires aux effets hypotenseurs du médicament qui ont entraîné une diminution de la perfusion rénale. En outre, l'irbésartan a induit une hyperplasie et une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à ≥90 mg/kg/jour, chez le macaque à ≥10 mg/kg/jour). Tous ces changements ont été considérés comme étant causés par l'action pharmacologique de l'irbésartan. Pour les doses thérapeutiques d'irbésartan chez l'homme, une hyperplasie et une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.
Mutagénicité/Carcinogénicité
L'irbésartan n'était pas mutagène dans une batterie de tests in vitro (test microbien d'Ames, test de réparation de l'ADN des hépatocytes de rat, test de mutation du gène de la cellule de mammifère V79). L'irbésartan était négatif dans plusieurs tests pour l'induction d'aberrations chromosomiques (in vitro - dosage des lymphocytes humains; in vivo - étude sur le micronoyau chez la souris).
L'irbésartan n'a montré aucun signe de carcinogénicité.
Toxicité sur la reproduction
La fertilité et les fonctions de reproduction n'ont pas été affectées dans les études sur les rats mâles et femelles, même à des doses orales d'irbésartan entraînant une certaine toxicité chez les parents (de 50 à 650 mg/kg/jour), y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d'implants ou de fœtus vivants n'a été observé. L'irbésartan n'a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction de la progéniture. Des études sur les animaux indiquent que l'irbésartan radiomarqué est détecté chez les fœtus de rats et de lapins.
Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous cutanés) chez les fœtus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Suite à l'administration d'irbésartan à ces rates, un léger retard de la prise de poids a été observé dans la portée avant sevrage.
Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.
Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.
Hydrochlorothiazide
Mutagénicité/carcinogénicité
L'hydrochlorothiazide n'a pas été génotoxique in vitro dans le test de mutagénicité d'Ames des souches Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 et TA 1538 et dans le test d'aberrations chromosomiques de l'Ovaire de Hamster Chinois (CHO) ou in vivo dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris et des chromosomes de moelle osseuse de hamster chinois. Des résultats positifs ont été obtenus uniquement dans les tests in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (mutagénicité), en utilisant respectivement des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 à 1300 μg/ml et 500 à 1200 μg/ml.
Des études d'alimentation de deux ans chez la souris et le rat menées sous les auspices du Programme National de Toxicologie (National Toxicology Program, NTP) n'ont révélé aucun signe de potentiel cancérogène de l'hydrochlorothiazide chez la souris femelle (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg/kg/jour) ou chez le rat mâle et femelle (à des doses allant jusqu'à environ 100 mg/kg/jour). Cependant, le NTP a trouvé des preuves équivoques d'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.
Toxicité sur la reproduction
L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire chez l'animal expérimental. Des études réalisées sur trois espèces (souris, rat et lapin) n'ont mis en évidence aucun indice d'un effet tératogène.