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Données précliniques

Chez l’animal, les résultats les plus significatifs suite à l’administration perorale d’hydrochlorure de dorzolamide ont été les conséquences des effets pharmacologiques d’une inhibition systémique de l’anhydrase carbonique. Parmi ces résultats, certains étaient spécifiques à l’espèce animale et/ou la conséquence d’une acidose métabolique.
Toxicité pour la reproduction
Au cours d’études sur la reproduction avec le chlorhydrate de dorzolamide, aucun effet indésirable n’a été observé chez des rats du sexe masculin et féminin ayant reçu respectivement 188 fois et 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain.
Développement
Au cours d’études sur la toxicité pour le développement chez des rats, aucune malformation fœtale associée au traitement n’est apparue à des doses orales de chlorhydrate de dorzolamide inférieures à 10/mg/kg/jour (correspondant à 125 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Des études portant sur les effets nuisibles au développement, chez des lapins ayant reçu par voie orale des doses de chlorhydrate de dorzolamide ≥ 2.5 mg/kg/jour (31 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain), ont mis en évidence des malformations vertébrales. Ces malformations se sont manifestées seulement aux doses provoquant une acidose métabolique qui a donné lieu à une réduction du gain pondéral chez les mères et à une diminution du poids chez les foetus. Ces malformations, observées seulement aux doses toxiques pour la mère, semblent représenter un effet caractéristique de la classe médicamenteuse relié à des modifications des équilibres électrolytique et acido-basique: une diminution du taux de HCO3ˉ veineux, une baisse du pH veineux et une diminution de la kaliémie. Aucune malformation associée au traitement n’a été observée à la dose de 1.0 mg/kg/jour (13 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain). L’acétazolamide, un inhibiteur oral de l’anhydrase carbonique, entraîne, chez les rats et les lapins, des malformations squelettiques selon un mécanisme similaire.
Au cours d’une étude sur le chlorhydrate de dorzolamide chez des rates qui allaitent, une diminution du gain pondéral de 5% à 7% a été observée pendant la période de lactation chez la progéniture des rates qui avaient reçu par voie orale une dose de chlorhydrate de dorzolamide de 7.5 mg/kg/jour (94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Un léger retard du développement postnatal (éruption des incisives, canalisation vaginale et ouverture des yeux), attribuable à la réduction du poids fœtal, a été observé chez la progéniture des rates qui avaient reçu une dose de 7.5 mg/kg/jour (soit 94 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain).
Mutagenèse
Le chlorhydrate de dorzolamide s’est révélé dépourvu d’effet potentiel mutagène selon les évaluations effectuées à l’aide des cinq examens suivants: (1) épreuves cytogéniques in vivo (souris) à des doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour (6250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain); (2) recherche d’aberrations chromosomiques in vitro; (3) épreuve par élution alcaline; (4) épreuve V-79 (à des doses pouvant atteindre 10 µM) et (5) épreuve d’Ames, au cours de laquelle la concentration de chlorhydrate de dorzolamide la plus élevée, soit 10’000 µg/plaque, n’a pas été reliée à une augmentation d’au moins le double du nombre de révertants dans les souches de S. typhimurium et de E. coli utilisées pour les tests.
Cancérogénicité
Au cours d’une étude de deux ans, lors de laquelle des rats Sprague-Dawley du sexe masculin et féminin ont reçu du chlorhydrate de dorzolamide par voie orale, des papillomes vésicaux ont été observés chez des rats du sexe masculin dans le groupe sous la dose la plus élevée, de 20 mg/kg/jour (correspondant à 250 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain). Chez les rats ayant reçu une dose orale équivalent à peu près à 12 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain, aucun papillome n’a été observé. Au cours d’une étude de 21 mois réalisée chez des rats du sexe féminin et masculin, aucune tumeur associée au traitement n’a été observée à des doses orales pouvant aller jusqu’à 75 mg/kg/jour (correspondant à environ 900 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’être humain).
La fréquence plus élevée de papillomes vésicaux chez des rats du sexe masculin dans le groupe à haute dose est un effet spécifique à la classe des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique chez les rats et attribuable à une augmentation du taux de sodium, du taux de potassium, du pH et de cristaux dans l’urine – toutes ces modifications étant dues à des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique. Les rats sont particulièrement prédisposés à l’apparition de papillomes en réponse à la présence de corps étrangers, de substances provoquant une cristallurie et de sels de sodium dans divers composés, qui sont inertes lorsqu’ils sont administrés sous forme de sels de calcium.
Aucune modification dans l’épithélium de la vessie n’a été observée chez des chiens qui ont reçu par voie orale pendant un an des doses de dorzolamide de 2 mg/kg/jour ou chez des singes qui ont reçu par voie orale pendant un mois des doses de dorzolamide de 50 mg/kg/jour (des modifications de l’épithélium de la vessie sont survenues en moins d’un mois chez des rats après l’administration de doses par voie orale). En outre, les singes qui avaient reçu par voie topique ophtalmique une dose de 0.4 mg/kg/jour (environ 5 fois la dose ophtalmique maximale recommandée chez l’humain) pendant un an n’ont présenté aucune modification de l’épithélium vésical.

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