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Information professionnelle sur Montélukast Spirig HC®, 10 mg comprimés pelliculés:Spirig HealthCare AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Montélukast sous forme de montélukast sodique.
Excipients
Excip. pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Asthme bronchique chronique chez l'adulte.
Soulagement des symptômes de la rhinite allergique (rhinite allergique saisonnière et perannuelle chez l'adulte et l'adolescent dès 15 ans).

Posologie/Mode d’emploi

Montélukast Spirig HC doit être pris une fois par jour. Pour le traitement de l'asthme, la dose doit être prise le soir avant le coucher. Pour le traitement de la rhinite allergique, la préparation peut être prise soit le matin, soit le soir.
Les patients souffrant d'asthme et de rhinite allergique ne doivent prendre qu'un comprimé par jour le soir.
La posologie chez les adultes de 15 ans ou plus souffrant d'asthme et/ou de rhinite allergique est de un comprimé pelliculé de 10 mg par jour.
Recommandations générales
Un effet thérapeutique de Montélukast Spirig HC sur les paramètres du contrôle de l'asthme peut se manifester en l'espace d'un jour. Montélukast Spirig HC comprimés pelliculés peuvent être pris pendant les repas ou en dehors de ceux-ci. Il convient de recommander aux patients de poursuivre le traitement par Montélukast Spirig HC aussi bien lorsque leur asthme est contrôlé que pendant les périodes d'aggravation de leur asthme.
Montélukast Spirig HC comprimés pelliculés ne convient pas aux enfants de moins de 15 ans. Chez les patients âgés ou les patients souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée, ainsi que chez les patients des deux sexes, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Traitement par Montélukast Spirig HC en cas d'association avec d'autres traitements anti-asthmatiques
En cas de besoin, Montélukast Spirig HC peut être ajouté à un traitement anti-asthmatique préexistant par stéroïdes inhalatoires ou par β-agonistes.
Réduction du traitement concomitant
Traitement bronchodilatateur: Montélukast Spirig HC peut être ajouté à un traitement préexistant du patient, si le traitement bronchodilatateur seul est insuffisant. Lorsqu'une amélioration clinique nette s'est manifestée (généralement après la première dose), le traitement bronchodilatateur du patient peut être réduit progressivement, selon la tolérance.
Corticostéroïdes inhalatoires: le traitement par Montélukast Spirig HC procure un bénéfice clinique supplémentaire aux patients traités par des corticostéroïdes inhalatoires. Une réduction de la dose de corticostéroïdes peut être envisagée selon l'évolution clinique. La dose devrait être réduite progressivement et sous contrôle médical. Chez certains patients, la dose des corticostéroïdes pourrait être complètement supprimée après une diminution progressive. Montélukast Spirig HC ne devrait pas remplacer brusquement les corticostéroïdes inhalatoires.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Mises en garde et précautions

L'effet du montélukast chez les patients souffrant d'asthme aigu (aggravation rapide du VEMS1) n'a pas fait l'objet d'études. Montélukast Spirig HC ne devrait pas être utilisé pour le traitement des crises aiguës d'asthme. Il convient d'informer les patients du fait qu'ils devraient toujours porter sur eux la médication d'urgence qui convient.
Bien que la dose des corticostéroïdes inhalatoires pris en même temps puisse être réduite progressivement sous surveillance médicale, Montélukast Spirig HC ne doit pas être pris à titre de remplacement brusque de corticostéroïdes inhalatoires ou à prendre par voie orale.
Il faut expliquer aux patients que lorsqu'ils utilisent Montélukast Spirig HC, ils doivent demander des conseils médicaux si des bronchodilatateurs inhalatoires de courte durée d'action doivent être utilisés plus souvent qu'habituellement ou si un nombre d'inhalations supérieur au nombre maximal d'inhalations pour un traitement à courte durée d'action par bronchodilatateurs est nécessaire en l'espace de 24 heures.
Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des patients sous montélukast. Des rapports post-commercialisation correspondants concernant des enfants, des adolescents et des adultes ont signalé des rêves anormaux, des hallucinations, une agitation y compris un comportement agressif ou hostile, une hyperactivité psychomotrice (y compris une irritabilité, de la nervosité et des tremblements), une dysphémie (bégaiement), de l'anxiété, des états dépressifs, des symptômes obsessifs-compulsifs, une désorientation, une perturbation de l'attention, une diminution de la mémoire, des idées et comportements suicidaires, un somnambulisme et des insomnies, un tic. Étant donné que d'autres facteurs peuvent avoir contribué à ces manifestations, on ignore s'il existe un rapport causal avec le montélukast. Les patients et/ou les personnes responsables des patients doivent être instruits qu'ils doivent informer le médecin traitant si de telles modifications se produisent. Les risques et les avantages d'une poursuite du traitement devront alors être réévalués.
Dans de rares cas, un ou plusieurs des signes suivants sont apparus chez les patients sous antiasthmatiques, antagonistes des récepteurs des leucotriènes inclus: éosinophilie, éruption cutanée associée à une angéite, aggravation des symptômes pulmonaires, complications cardiaques et/ou neuropathie, parfois sous forme du syndrome de Churg-Strauss, angéite systémique accompagnée d'éosinophilie. Ces cas étaient parfois associés à une réduction ou l'arrêt d'une corticothérapie par voie orale.Bien qu'aucun lien de cause à effet avec l'antagonisme du récepteur des leucotriènes n'ait pu être constaté, une prudence et une surveillance clinique particulières sont recommandées chez les patients sous Montélukast Spirig HC.

Interactions

Montélukast Spirig HC peut être administré en même temps que d'autres médicaments utilisées de manière routinière dans la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme et le traitement de la rhinite allergique. Au cours d'études portant sur d'éventuelles interactions médicamenteuses, la dose clinique recommandée du montélukast n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine. Aucune étude portant sur d'éventuelles interactions entre le montélukast et les anticoagulants usuels en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone) n'a été effectuée.
L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) du montélukast était réduite de 40% environ chez les personnes recevant du phénobarbital en même temps. Aucune adaptation de la dose de Montélukast Spirig HC n'est recommandée.
Des études in vitro ont montré que le montélukast est un inhibiteur du CYP2C8. Les résultats d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre le montélukast et la rosiglitazone, un substrat test qui est principalement métabolisé par le CYP2C8, ont montré que le montélukast à dose thérapeutique n'influence pas l'exposition de la rosiglitazone chez des sujets sains. Il peut donc être supposé qu'in vivo le montélukast n'inhibe pas de manière significative le métabolisme médié par le CYP2C8.
Des études in vitro ont montré que le montélukast est un substrat du CYP2C8, 2C9 et 3A4. Les données d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses entre le montélukast et le gemfibrozil (un inhibiteur non seulement du CYP2C8, mais encore du 2C9) ont montré que le gemfibrozil entraîne une multiplication de l'exposition systémique du montélukast par 4,4. L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec le gemfibrozil et le montélukast n'a pas augmenté l'exposition systémique du montélukast. Sur la base des données cliniques sur la sécurité avec des doses supérieures à la dose de 10 mg autorisée chez les adultes (p.ex. 200 mg par jour chez des patients adultes pendant 22 semaines et jusqu'à 900 mg par jour chez des patients pendant environ une semaine) et chez lesquelles on n'a pas observé des effets indésirables cliniquement importants, l'effet de gemfibrozil sur l'exposition systémique du montélukast n'est pas considéré comme cliniquement important. Aucune adaptation de la dose du montélukast n'est donc nécessaire lors d'une administration concomitante de gemfibrozil. En outre, la co-administration de montélukast et d'itraconazole seule n'entraîne pas une augmentation significative de l'exposition systémique du montélukast.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque pour la fertilité et pour l'embryon ni de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.
Les données disponibles provenant d'études de cohortes prospectives et rétrospectives publiées utilisant le montélukast chez des femmes enceintes, au cours desquelles de graves anomalies congénitales ont été évaluées, n'ont révélé aucun risque associé au médicament. Les études disponibles présentent des limites méthodologiques, y compris la petite taille de l'échantillon, dans certains cas la collecte de données rétrospectives et l'incohérence des groupes de comparaison.
C'est pourquoi Montélukast Spirig HC ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins qu'il n'existe une indication absolue.
Utilisation en période d'allaitement
Le montélukast passe dans le lait maternel des animaux et pour cette raison ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'influence de Montélukast Spirig HC sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études particulières.

Effets indésirables

Les effets indésirables, le plus souvent bénins, n'ont généralement pas nécessité l'interruption du traitement. L'incidence totale des effets secondaires apparus sous montélukast était semblable à celle des effets secondaires apparus sous placebo.
Montélukast Spirig HC a été testé, dans le cadre d'études cliniques, chez près de 2'600 patients asthmatiques âgés de 15 ans ou plus. Dans le cadre de deux études cliniques contrôlées par placebo de conception similaire, d'une durée de 12 semaines, seules une dyspepsie, des douleurs abdominales et des céphalées associées au médicament ont été rapportées chez des patients traités par le montélukast. En outre, des maux de dents ont été rapportés, mais aucun lien causal avec le médicament n'a été démontré. Le taux d'incidence de ces manifestations ne différait pas de manière significative d'un groupe de traitement à l'autre. Au cours d'études cliniques dont les durées de traitement étaient plus longues, pouvant aller jusqu'à deux ans, aucune différence au niveau du profil des effets indésirables n'est apparue.
Adultes de 15 ans et plus souffrant de rhinite allergique saisonnière
Le montélukast a été étudié pour le traitement de la rhinite allergique saisonnière chez 2'199 patients âgés de 15 ans et plus dans le cadre d'études cliniques. Le montélukast, administré une fois par jour le matin ou le soir, était généralement bien toléré, et a présenté un profil de sécurité similaire à celui du placebo. Dans le cadre d'études cliniques contrôlées par placebo, aucun effet indésirable associé au médicament n'a été observé chez ≥1% des patients traités par le montélukast – et avec une incidence supérieure à celle relevée chez les patients sous placebo. Dans le cadre d'une étude clinique de 4 semaines contrôlée par placebo, le profil de sécurité concordait avec celui d'études de 2 semaines. L'apparition de somnolence était comparable avec le placebo dans toutes les études.
Adultes de 15 ans et plus souffrant de rhinite allergique perannuelle
Le montélukast a été examiné au cours de deux études cliniques de 6 semaines, contrôlées par placebo, chez 3'235 patients adultes et adolescents âgés de 15 ou plus, dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle. Le montélukast administré une fois par jour a été généralement bien toléré et a présenté un profil de sécurité similaire à celui observé chez les patients souffrant d'une rhinite allergique saisonnière. Une étude ayant impliqué des contrôles de routine répétés des valeurs de laboratoire a montré, durant le traitement de 6 semaines, des taux d'ALAT élevés chez 8 patients sur 619 sous montélukast par rapport à 0 patients sur 599 sous placebo. Au cours de ces deux études, aucun effet indésirable médicamenteux n'a été observé chez ≥1% des patients traités par le montélukast et avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients sous placebo. La fréquence sous montélukast des cas de somnolence était similaire à celle observée sous placebo.
Les effets indésirables ci-après ont été rapportés après l'introduction sur le marché:
Infections et infestations
Infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Tendance accrue aux hémorragies, thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie et très rarement infiltration du foie par des éosinophiles). De très rares cas de syndrome de Churg-Strauss (CSS) ont été rapportés dans le cadre du traitement de patients asthmatiques avec montélukast (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Troubles psychiatriques
Rêves anormaux, hallucinations, agitation y compris comportement agressif ou négatif, hyperactivité psychomotrice (y compris irritabilité, nervosité et tremblements), dysphémie (bégaiement), anxiété, dépression, désorientation, perturbation de l'attention, diminution de la mémoire, symptômes obsessifs-compulsifs, des idées et comportements suicidaires, somnambulisme, insomnie, tic.
Troubles du système nerveux
Somnolence, vertiges, paresthésie/hypoesthésie et très rarement crises convulsives.
Troubles cardiaques
Palpitations.
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Épistaxis, éosinophilie pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée.
Troubles hépato-biliaires
Taux accrus d'ALAT et d'ASAT, très rarement hépatite (y compris lésion hépatique cholestatique, hépatocellulaire et de type «mixed-pattern»).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Angio-œdème, érythème polymorphe, érythème noueux, prurit, éruption cutanée, urticaire, hématomes.
Troubles musculosquelettiques
Arthralgie, myalgie, y compris crampes musculaires.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Asthénie/fatigue, œdèmes, fièvre.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune information spécifique relative au surdosage de montélukast n'est disponible. Au cours d'études portant sur l'asthme chronique, le montélukast a été administré à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour, pendant 22 semaines; et au cours d'études à court terme, il a été administré à des doses maximales de 900 mg/jour pendant une semaine environ, sans que des effets secondaires cliniques importants ne soient apparus.
Après l'introduction sur le marché et lors des études cliniques, des rapports faisant état d'un surdosage aigu chez des enfants avec montélukast. Ces rapports incluaient des situations dans lesquelles des adultes et des enfants avaient pris des doses allant jusqu'à 1'000 mg. Les résultats cliniques et de laboratoire observés ne se distinguaient pas du profil de sécurité chez les adultes et les patients pédiatriques. Dans la plupart des rapports sur des surdosages, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables apparus le plus fréquemment étaient conformes au profil de sécurité du montélukast et comprenaient douleurs abdominales, somnolence, soif, céphalées, vomissements et hyperactivité psychomotrice.
On ignore si le montélukast peut être dialysé par une dialyse péritonéale ou une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03DC03
Mécanisme d'action
Les cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes inflammatoires puissants, libérés par diverses cellules, y compris les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs du cystéinyl-leucotriène-(CysLT). Le récepteur du CysLT de type 1 (CysLT1) se trouve dans les voies respiratoires humaines y compris les cellules musculaires lisses et les macrophages ainsi que sur d'autres cellules pro-inflammatoires (y compris les éosinophiles et certaines cellules souches myéloïdes). Les cystéinyl-leucotriènes ont été associés à la physiopathologie de l'asthme et de la rhinite allergique. Les effets transmis par les leucotriènes lors d'asthme comportent un certain nombre de réactions des voies respiratoires comme une bronchoconstriction, une sécrétion de mucus, une perméabilité vasculaire et le recrutement d'éosinophiles. Lors de rhinite allergique, les cystéinyl-leucotriènes sont libérés par la muqueuse nasale après contact avec un allergène aussi bien au cours de réactions de la phase précoce que de la phase tardive et sont mis en relation avec les symptômes de la rhinite allergique. Lors d'irritation intranasale avec des cystéinyl-leucotriènes, une augmentation de la résistance à la respiration dans le nez et les symptômes d'une obstruction nasale ont été observés.
Le montélukast est une substance dotée de propriétés anti-inflammatoires, capable d'améliorer les paramètres de la réaction inflammatoire asthmatique de manière significative. Des essais biochimiques et pharmacologiques ont montré que le montélukast se lie au récepteur CysLT1 avec une forte affinité et sélectivité (et cela avec une préférence par rapport à d'autres récepteurs pharmacologiquement importants des voies respiratoires, comme le récepteur prostanoïde, cholinergique ou β-adrénergique). Le montélukast inhibe efficacement et sans activité agoniste les effets physiologiques du LTC4, du LTD4 et du LTE4 sur le récepteur CysLT1.
Chez les patients asthmatiques, le montélukast provoque une inhibition marquée des récepteurs des cystéinyl-leucotriènes des voies respiratoires, comme cela a été montré par sa capacité à inhiber la bronchoconstriction provoquée par l'inhalation de LTD4. Des doses faibles de 5 mg provoquent un blocage puissant de la bronchoconstriction induite par le LTD4. Le montélukast provoque une dilatation en l'espace de deux heures après la prise par voie orale; cet effet était additif à la bronchodilatation médiée par un β-agoniste.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Études cliniques – Asthme
Des études cliniques ont montré que le montélukast est efficace chez les adultes et les patients pédiatriques pour le traitement chronique de l'asthme, y compris des symptômes diurnes et nocturnes, pour le traitement des patients asthmatiques sensibles à l'aspirine et pour la bronchoconstriction due à un effort physique. Pour le traitement d'entretien, le montélukast est efficace seul ou en association avec d'autres substances. Le montélukast et les corticostéroïdes inhalatoires peuvent être employés en même temps. Lors de l'administration concomitante de montélukast et de stéroïdes inhalatoires, la dose de ces derniers peut être réduite.
Adultes dès 15 ans
Deux études semblables de 12 semaines, contrôlées par placebo et menées en double aveugle sur des patients asthmatiques adultes dès 15 ans ont montré qu'à la dose de 10 mg par jour en une dose unique le soir, le montélukast améliore de manière significative les paramètres de mesure du contrôle de l'asthme, tels que les symptômes de l'asthme, les effets associés à l'asthme, le contrôle de la fonction pulmonaire et le besoin en β-agonistes supplémentaires «en cas de besoin».
Par rapport au placebo, le montélukast a amélioré de manière statistiquement significative les symptômes diurnes et les réveils nocturnes tels qu'ils ont été décrits par les patients. De même, les événements spécifiques à l'asthme, telles que les crises d'asthme, les arrêts du traitement en raison d'une aggravation de l'asthme, les exacerbations d'asthme et les jours exempts d'asthme, étaient moins sérieuses que dans le groupe sous placebo.
Les évaluations globales émises par les patients et les médecins relatives à l'asthme et l'évaluation spécifique à l'asthme de la qualité de vie (dans tous les domaines, y compris dans les activités quotidiennes normales et les symptômes de l'asthme) sont meilleures de manière statistiquement significative que celles issues du groupe placebo. Par rapport au placebo, le montélukast a provoqué une amélioration statistiquement significative du volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS1) du matin, du débit expiratoire maximal (DEM) du matin et de l'après-midi et a diminué de manière statistiquement significative l'utilisation de β-agonistes «en cas de besoin».
Un effet a été constaté après la première dose et s'est maintenu pendant l'intervalle de 24 heures entre les doses. Après l'arrêt du traitement par le montélukast après 12 semaines, on n'a pas constaté de multiplication des exacerbations de l'asthme.
Par rapport à la béclométhasone inhalatoire (200 µg deux fois par jour appliqués au moyen d'une chambre à inhaler), le montélukast a permis initialement de provoquer une réponse passagère plus forte, mais la béclométhasone a engendré un effet thérapeutique constant moyen plus puissant au cours de l'étude de 12 semaines. L'effet du montélukast est plus faible que celui des stéroïdes inhalatoires.
Effets chez les patients sous traitement simultané aux corticostéroïdes inhalatoires
Des études séparées sur des adultes ont montré que l'effet clinique de corticostéroïdes inhalatoires peut être complété par le montélukast. Lorsque les deux médicaments sont employés en même temps, la dose du stéroïde peut être réduite. Au cours d'une étude contrôlée par placebo, pendant laquelle les patients recevaient une dose initiale de stéroïdes à inhaler d'environ 1'600 µg par jour, la dose du stéroïde utilisée au cours de la phase d'inclusion a pu être réduite de près de 37%. Le montélukast a permis une réduction supplémentaire de la dose de corticostéroïde inhalatoire de 47%, alors que cette réduction était de 30% dans le groupe sous placebo. Au cours de cette étude, le pourcentage de patients ayant réussi à diminuer les stéroïdes inhalatoires était de 40% sous montélukast et de 29% sous placebo. La majorité des patients ayant besoin en stéroïdes inhalatoires doivent toutefois poursuivre le traitement par les stéroïdes malgré l'association avec le montélukast. Chez les patients avec un besoin établi en stéroïdes inhalatoires, l'effet du montélukast ne suffit pas pour permettre l'arrêt des stéroïdes inhalatoires. Les patients nécessitant des inhalations régulières de β-agonistes à dose fixe ne devraient pas être traités par le montélukast. Au cours d'une autre étude, le montélukast a permis d'obtenir un bénéfice clinique supplémentaire chez un groupe de patients du même type, ayant maintenu l'utilisation de corticostéroïdes inhalatoires (400 µg par jour de béclométhasone), mais n'ayant pas été contrôlés à ce propos. L'arrêt brusque et complet du traitement par la béclométhasone chez les patients ayant reçu aussi bien du montélukast que de la béclométhasone a provoqué, chez certains patients, une aggravation clinique. Tout au plus, pendant un traitement par le montélukast, les stéroïdes inhalatoires ne devraient être arrêtés que progressivement. Chez les patients sensibles à l'aspirine, dont la quasi totalité recevait en même temps des corticostéroïdes inhalatoires et/ou à prendre par voie orale, le montélukast a amélioré de manière significative les paramètres du contrôle de l'asthme.
Effets en cas de bronchoconstriction induite par un effort physique
À la dose de 10 mg une fois par jour, le montélukast a prévenu la bronchoconstriction due à un effort physique chez les adultes dès 15 ans. Au cours d'une étude de 12 semaines, le montélukast a diminué de façon significative l'ampleur et la durée de la chute du VEMS1 pendant 60 minutes après un effort, la diminution relative maximale du VEMS1 après un effort physique et le temps de récupération jusqu'à une valeur intérieure de 5% à celle du VEMS1 avant l'effort physique. L'effet est resté constant pendant toute la durée du traitement, ce qui laisse supposer qu'aucun effet de tolérance ne s'est développé. Une étude de type croisé a observé un effet protecteur après 2 doses journalières uniques.
Effets sur la réaction inflammatoire asthmatique
Au cours d'études cliniques, le montélukast a empêché la phase précoce et la phase tardive de la bronchoconstriction après une exposition à un antigène. Étant donné que l'infiltration des cellules inflammatoires (éosinophiles) joue un rôle important dans l'asthme, l'effet du montélukast sur les éosinophiles du sang périphérique et dans les voies respiratoires a été testé. Au cours d'études cliniques de phases IIb et III, le montélukast a provoqué une diminution statistiquement significative des éosinophiles du sang périphérique par rapport au placebo, à savoir de près de 15% de la valeur initiale.
Études cliniques – rhinite allergique
L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique saisonnière a été examinée dans le cadre d'études randomisées, de conception similaire, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, d'une durée de deux semaines, chez 4'924 patients inclus (1'751 patients ont été traités par le montélukast). Au début de l'étude, les patients étaient âgés de 15 ans et plus, et ils présentaient une rhinite allergique saisonnière dans les antécédents, un test cutané positif vis-à-vis d'au moins un allergène saisonnier significatif ainsi que des symptômes actifs d'une rhinite allergique saisonnière.
Une évaluation combinée des trois études pivots a montré que les comprimés de 10 mg de montélukast, administrés une fois par jour le soir à 1'189 patients, provoquent, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative dans les domaines suivants: pour le critère principal symptômes nasaux diurnes et les composantes individuelles (nez bouché, rhinorrhée, démangeaisons nasales et éternuements); pour les symptômes nocturnes et leurs composantes individuelles (nez bouché au réveil, difficultés au coucher et réveil durant la nuit); pour les symptômes combinés (composés de symptômes nasaux diurnes et nocturnes); pour l'évaluation globale de la rhinite allergique par le patient et le médecin traitant.
La loratadine à la dose de 10 mg a été incluse dans ces études (voir le tableau ci-dessous) comme contrôle actif.
Analyse combinée des symptômes moyens chez les patients avec une rhinite allergique saisonnière lors des 3 études pivots

Montélukast 10 mg

Placebo

Contrôle actif†
(Loratadine 10 mg)

Symptômes

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

N

Valeur initiale

Modification par rapport à la valeur initiale

Symptômes nasaux diurnes

1189

2,11

-0,38*

1203

2,12

-0,29

937

2,08

-0,47*

Symptômes nocturnes

1190

1,48

-0,28*

1203

1,48

-0,18

937

1,47

-0,24*

Symptômes combinés

1190

1,84

-0,34*

1203

1,84

-0,24

938

1,82

-0,37*

* Statistiquement différent par rapport au placebo (p <0,001).
† Les études n'ont pas été conçues pour une comparaison statistique entre le montélukast et le contrôle actif (loratadine).
Dans le cadre d'une étude séparée de 4 semaines, lors de laquelle le montélukast a été administré une fois par jour le matin, l'efficacité durant les deux premières semaines était significativement différente de celle du placebo et concordait avec l'effet durant les études avec une administration le soir. En outre, l'effet durant les 4 semaines concordait avec les résultats sur 2 semaines.
Chez les patients âgés de 15 ans ou plus, souffrant de rhinite allergique saisonnière et recevant du montélukast, une diminution moyenne de 13% du nombre total des éosinophiles dans le sang a été observée durant les phases de traitement en double aveugle par rapport au placebo.
L'efficacité du montélukast dans le traitement de la rhinite allergique perannuelle a été examinée dans le cadre de deux études randomisées, de six semaines, contrôlées par placebo, menées en double aveugle, de conception similaire, ayant inclus 3'235 patients (1'632 patients ont été traités par le montélukast). Les patients étaient âgés de 15 à 82 ans, avaient des antécédents de rhinite allergique perannuelle, présentaient un test cutané positif pour les allergènes perannuels significatifs (y compris les acariens, les pellicules cutanées d'animaux et les spores de moisissures) et souffraient de symptômes actifs de rhinite allergique perannuelle au début de l'étude.
Au cours d'une étude, le traitement de 1'000 patients par des comprimés de 10 mg de montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration statistiquement significative du principal critère d'évaluation «Daytime Nasal Symptom Score» et des composantes individuelles du critère d'évaluation (nez bouché, écoulement nasal et éternuements). Le montélukast a permis, par rapport au placebo, une amélioration également ressentie par le patient de la rhinite allergique, mesurée sur la base des critères secondaires «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient» et «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (moyenne de l'évaluation des 7 domaines activité, sommeil, symptômes non nasaux et non oculaires, problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires et sentiments). Au cours d'une deuxième étude, le montélukast n'a pas montré d'amélioration statistiquement significative par rapport au placebo du principal critère d'évaluation, qui comprenait les valeurs moyennes de chacune des composantes comme le nez bouché, les rhinorrhées, les éternuements et les démangeaisons. Au cours d'une analyse post-hoc, la moyenne de 3 composants individuels sélectionnés (nez bouché, rhinorrhée et éternuements) était toutefois meilleure pour le montélukast que pour le placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration par voie orale, le montélukast est rapidement et presque entièrement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes chez les adultes après administration à jeun du comprimé pelliculé de 10 mg sont atteintes au bout de 3 heures (Tmax). La biodisponibilité moyenne après administration par voie orale est de 64%. La prise de nourriture n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale et la Cmax.
La sécurité et l'efficacité ont été démontrées dans le cadre d'études cliniques au cours desquelles les comprimés pelliculés de 10 mg ont été administrés sans tenir compte du moment de la prise de nourriture standard.
Distribution
Plus de 99% du montélukast sont liés aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution du montélukast à l'état d'équilibre varie entre 8 et 11 litres. Des études chez le rat avec du montélukast marqué radioactivement ont montré que le passage à travers la barrière hémato-encéphalique est minime. Par ailleurs, des concentrations minimes de montélukast marqué radioactivement ont été détectées dans tous les autres tissus 24 heures après l'administration.
Métabolisme
Le montélukast est largement métabolisé. Des études cliniques ont montré qu'aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montélukast ne sont pratiquement pas détectables chez les adultes et les enfants à l'état d'équilibre.
Des études in vitro, au cours desquelles des microsomes hépatiques humains ont été utilisés, indiquent que les cytochromes P450 3A4, 2C8 et 2C9 sont impliqués dans le métabolisme du montélukast. Sur la base de résultats issus d'expériences in vitro supplémentaires menées sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montélukast n'ont montré aucun effet d'inhibition sur les cytochromes P4503A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6.
Élimination
La clairance plasmatique du montélukast est approximativement de 45 ml/min. et la demi-vie plasmatique se situe entre 2.7 et 5.5 heures. Après administration par voie orale d'une dose de montélukast marqué radioactivement, 86% de la radioactivité ont pu être détectés dans les selles accumulées pendant 5 jours, et moins de 0,2% a été retrouvé dans les urines. Vu l'évaluation de la biodisponibilité orale du montélukast, ces résultats indiquent que l'élimination du montélukast et de ses métabolites ne se fait quasiment que par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: biodisponibilité 61%, tmax 2,8 heures ± 1 heure, l'AUC ne diffère pas de celle des jeunes adultes de manière significative, CI 31 ml/min., t½ = 6,6 heures.
Insuffisance hépatique légère à modérée: biodisponibilité 52%, Cl 27 ml/min., AUC (+41%), t½ = 7,4 heures.
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les patients âgés ou souffrant d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée clinique relative à l'emploi chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh >9) n'est disponible.

Données précliniques

Les signes de toxicité chez les animaux comprenaient une sécrétion de salive, des symptômes gastro-intestinaux, des selles molles et un déséquilibre ionique. Ces signes sont apparus à des doses ayant entraîné une exposition systémique 17 fois plus élevée que celle apparue à la dose employée en usage clinique. Les effets secondaires chez le singe se sont manifestés à des doses de 150 mg/kg/jour (>232 fois l'exposition systémique par rapport à la dose clinique). Dans le cadre d'études sur l'animal, le montélukast n'a pas influencé la fertilité ou la capacité de reproduction lors d'une exposition systémique ayant dépassé de plus de 24 fois l'exposition systémique lors d'un emploi clinique. Une légère diminution du poids corporel a été constatée chez la progéniture lors de l'étude sur la fertilité chez des rats du sexe féminin à des doses de 200 mg/kg/jour (>69 fois l'exposition systémique par rapport à l'emploi clinique). Dans le cadre d'études chez des lapins, une incidence plus élevée d'ossifications incomplètes a été observée par rapport au groupe de contrôle ayant dépassé de plus de 24 fois l'exposition systémique lors de l'emploi clinique. Aucune anomalie n'a été observée chez le rat. Le montélukast traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel des animaux. Le montélukast ne s'est pas avéré mutagène dans le cadre d'essais in vitro ou in vivo, et n'est pas tumorigène chez les rongeurs. Il a été démontré que le montélukast n'est pas phototoxique.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament, à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

62798 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés 10 mg: boîtes de 28 et 98 comprimés [B]

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.

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