Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA03
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d’Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l’hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l’attention, de l’apprentissage et d’autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l’acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l’animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d’acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l’hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d’influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l’inhibition du cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s’en suit un ralentissement de la formation des plaques d’amyloïde, l’un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d’Alzheimer.
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d’une étude chez des volontaires masculins sains et jeunes, l’administration d’une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d’env. 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les premières 1.5 h. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d’activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l’activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n’était plus différente de la valeur de base après 3.6 h.
Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (AD), l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu’à la dose maximale étudiée de 6 mg 2x/j. L’inhibition de l’activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l’AChE. Après l’administration de 6 mg 2x/j de rivastigmine, l’inhibition de l’activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L’effet de la rivastigmine sur l’activité de l’AChE et de la BuChE dans le LCR s’est encore maintenu après une durée d’administration de 12 mois (la plus longue durée d’administration étudiée).
Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l’ampleur de l’inhibition de l’AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n’a cependant été établie qu’entre l’activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d’un test partiel portant sur la rapidité, l’attention et la mémoire.
Efficacité clinique dans la démence d’Alzheimer
L’efficacité du patch transdermique Escapar dans le traitement de la maladie d’Alzheimer a été démontrée par une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
Étude contrôlée contre placebo sur 24 semaines
Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L’efficacité thérapeutique a été établie à l’aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s’agissait notamment de l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l’ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l’une des personnes soignantes, y compris l’hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s’habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s’orienter dans l’environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1

* p≤0.05 versus placebo
ITT Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
1 Basé sur l’ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la ligne de base comme covariante.
2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.
Un changement négatif indique une amélioration pour l‘ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l‘ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d‘ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par patch transdermique Escapar 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (cf. Tableau 2). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d’au moins quatre points dans l’ADAS-Cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 2

*p<0.05, **p<0.01 versus placebo