Propriétés/EffetsCode ATC
N06DA03
Mécanisme d'action
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente de manière sélective la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. Rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la formation de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
Pharmacodynamique
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine a été dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2 fois 6 mg par jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer a été comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2 fois 6 mg de rivastigmine par jour, l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
Efficacité clinique
L'efficacité du patch transdermique de rivastigmine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines (ENA713D2320:24) et au cours de la phase d'extension en ouvert qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active (ENA713D2340).
Études contrôlées contre placebo sur 24 semaines
Les patients testés au cours de cette étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants, et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité à s'habiller, les tâches ménagères, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans son environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères principaux et les critères secondaires sont résumés dans le tableaux 3 et 4.
Tableau 3: Résultats à 24 semaines pour les trois instruments d'évaluation de patients atteints de démence de type Alzheimer légère à modérée
Patch de rivastigmine 9.5 Rivastigmine gélule Placebo
mg/24 h 12 mg/j
Population ITT-LOCF n = 251 n = 256 n = 282
ADAS-Cog (n = 248) (n = 253) (n = 281)
Valeur initiale moyenne ± 27.0 ± 10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
écart-type (ET)
Variation moyenne à la -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
semaine 24 ± ET
Valeur de p versus placebo 0.005*1 0.003*1
ADCS-CGIC (n = 248) (n = 253) (n = 278)
Valeur moyenne ± ET 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
Valeur de p versus placebo 0.010*2 0.009*2
ADCS-ADL (n = 247) (n = 254) (n = 281)
Valeur initiale moyenne ± 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
ET
Variation moyenne à la -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
semaine 24 ± ET
Valeur de p versus placebo 0.013*1 0.039*1
* p≤0.05 versus placebo.
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
1 Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariable.
2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays.
Une variation négative indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Une variation positive signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.
Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux traités par des gélules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo ont présenté une réponse cliniquement pertinente (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement pertinentes étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
Tableau 4
Patients avec réponse
cliniquement significative
au traitement (%) après 24
semaines
Patch de rivastigmine9.5 Rivastigminegélules12 mg/j Placebo
mg/24 h
Amélioration d'au moins 4 17.4* 19.0** 10.5
points sur l'ADAS-Cog sans
péjoration des scores
ADCS-CGIC et ADCS-ADL
* p<0.05, ** p<0.01 versus placebo.
Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines
Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patchs transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patchs transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale d'extension en ouvert de 24 à 48 semaines avec patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont inclus l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une souséchelle de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps
Population Visite Patch de rivastigmin Patch de rivastigmin
e13,3 mg/24 hN = 265 e9,5 mg/24 hN = 271
N Moyenne n Moyenne DLSM IC à 95% Valeur de p
ADAS-Cog
LOCF Valeur initiale 264 34.4 268 34.9
Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
- double aveugle Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
- double aveugle Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
- double aveugle Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
ADCS-IADL
LOCF Valeur initiale 265 27.5 271 25.8
Semaine 8 Valeur 265 27.3 271 25.0
Variation 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
Semaine 12 Valeur 265 27.5 271 25.4
Variation 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
Semaine 16 Valeur 265 26.7 271 24.0
Variation 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
Semaine 24 Valeur 265 26.0 271 22.9
Variation 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
Semaine 32 Valeur 265 25.2 271 21.7
Variation 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
Semaine 48 Valeur 265 23.1 271 19.6
Variation 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
IC – intervalle de confiance. DLSM – difference in least square means.
LOCF – Last Observation Carried Forward.
Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe patch transdermique de rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h.
Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe patch transdermique de rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h.
N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase en ouvert) et au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).
La DLSM, l'IC à 95% et la valeur de p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale du score ADAS-cog.
* p<0.05
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