CompositionPrincipes actifs: 0.45 mg ou 0.625 mg d'estrogènes conjugués (EC), 22.6 mg d'acétate de bazédoxifène, correspondant à 20 mg de bazédoxifène sous forme de base libre.
Excipients: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hypromellose 2208, hypromellose 2910, stéarate de magnésium, saccharose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose, macrogol 400, monopalmitate de saccharose, acide ascorbique, povidone, polydextrose, maltitol liquide, poloxamère 188, phosphate de calcium tribasique, colorants: E171, E172.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés à libération modifiée de 0.45 ou 0.625 mg d'estrogènes conjugués et 20 mg de bazédoxifène.
Comprimés ovales de couleur rose, portant l'inscription «0.45/20» sur une face.
Comprimés ovales de couleur marron, portant l'inscription «0.625/20» sur une face.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement des symptômes d'un déficit en estrogènes chez les femmes postménopausées dont la ménopause est certaine et l'utérus intact. La durée du traitement est limitée à 24 mois au maximum (voir «Mises en garde et précautions»). Il conviendra de prescrire un traitement local aux patientes qui présentent uniquement des symptômes vulvo-vaginaux.
Si une décision s'impose entre Duavive et d'autres possibilités thérapeutiques chez la femme postménopausée, il faut tenir compte de la gêne climactère, des effets sur le sein et l'utérus ainsi que des risques cardiovasculaires.
Posologie/Mode d’emploiLes femmes qui prennent Duavive ne doivent prendre aucun progestatif, aucun estrogène supplémentaire ou modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM).
La sécurité et l'efficacité de Duavive ont été étudiées au cours d'études cliniques d'une durée allant jusqu'à 2 ans.
Duavive doit être administré à la plus faible posologie efficace et sur une durée conforme aux objectifs thérapeutiques et au rapport bénéfice/risque de chaque patiente.
Duavive peut être pris indépendamment des repas. Les comprimés doivent être avalés en entier, et dans la mesure du possible, toujours à la même heure.
La posologie recommandée est de 0.45 mg d'estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène une fois par jour par voie orale. Une augmentation de la posologie à 0.625 mg d'estrogènes conjugués/20 mg de bazédoxifène une fois par jour n'aura lieu qu'en cas d'efficacité insuffisante.
Attitude en cas d'oubli de la prise
En cas d'oubli de la prise d'un comprimé, la patiente devra le prendre dès qu'elle s'en apercevra, et le traitement sera poursuivi normalement. Si l'oubli porte sur plus d'un comprimé, seul le dernier comprimé doit être pris. La patiente ne devra pas doubler la dose habituelle, afin de compenser l'oubli des comprimés.
Instructions spéciales pour la posologie
Patientes âgées
Une adaptation posologique en fonction de l'âge de la patiente n'est pas nécessaire. Duavive n'a pas été étudié chez les femmes de plus de 75 ans.
Enfants et adolescents
Duavive n'est pas indiqué pour le traitement des enfants et des adolescents.
Insuffisance rénale
La sécurité et l'efficacité de Duavive n'ont pas été étudiées chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Une utilisation chez ce groupe de patientes n'est pas recommandée.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de Duavive n'ont pas été étudiées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Une utilisation chez ce groupe de patientes n'est pas recommandée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, les estrogènes sont contre-indiqués.
Contre-indications·Femmes pour lesquelles le statut post-ménopausique n'est pas certain (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
·Cancer du sein en cours, antérieur ou suspecté.
·Tumeurs estrogéno-dépendantes prémalignes ou malignes en cours, antérieures ou suspectées (p.ex. cancer de l'endomètre).
·Hyperplasie de l'endomètre non traitée.
·Hémorragies génitales inexpliquées.
·Evènements thromboemboliques veineux en cours ou antérieurs (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou thrombose veineuse rétinienne).
·Maladie thromboembolique artérielle en cours ou antérieure (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
·Présence de facteurs de risque de formation d'évènements thromboemboliques artériels ou veineux, tels que troubles thrombophiliques connus (p.ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).
·Maladie hépatique aigüe ou antérieure, tant que les valeurs hépatiques ne se sont pas normalisées.
·Tumeurs hépatiques bénignes ou malignes en cours ou antérieures.
·Porphyrie.
·Hypertriglycéridémie sévère.
·Grossesse et allaitement.
·Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsDans les études réalisées chez l'animal, le bazédoxifène s'est montré potentiellement fœtotoxique. Duavive doit donc être utilisé uniquement chez les femmes pour lesquelles la ménopause est certaine (c.-à-d. ménopause chirurgicale, ménopause confirmée par des analyses hormonales ou au moins 12 mois écoulés depuis les dernières règles).
Duavive doit être prescrit uniquement lorsque les symptômes ont une influence néfaste sur la qualité de vie. Dans chaque cas, une évaluation individuelle et soigneuse du rapport bénéfices/risques doit avoir lieu au moins une fois par an, et le traitement ne sera poursuivi que tant que les bénéfices l'emportent sur les risques. Il convient de toujours choisir la dose minimale efficace ainsi que la durée de traitement la plus courte possible.
Avant le début ou la reprise d'un traitement par Duavive, il convient de procéder à une anamnèse familiale et personnelle complète. L'examen clinique (y compris les organes pelviens et les seins) devra être orienté par l'anamnèse, ainsi que par les contre-indications et les précautions d'emploi. Au cours du traitement, il est recommandé de pratiquer des examens de contrôle réguliers, dont la fréquence et l'étendue devront être adaptées à chaque patiente.
Les données concernant la sécurité d'une association d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène ne se basent actuellement que sur une période de 2 ans. Une durée de traitement supérieure n'est donc pas recommandée, jusqu'à la mise à disposition de données supplémentaires.
Motifs d'arrêt immédiat du traitement
Le traitement doit être immédiatement interrompu en cas de survenue, au cours du traitement, de l'une des contre-indications citées ci-dessus ou en cas de survenue d'une des situations suivantes:
·Symptômes ou suspicion d'évènement thromboembolique artériel ou veineux.
·Apparition nouvelle de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées d'intensité inhabituellement élevée.
·Perte soudaine complète ou partielle de la vision.
·Troubles auditifs soudains.
·Augmentation significative de la pression artérielle.
·Ictère ou aggravation de la fonction hépatique.
·Grossesse.
Affections nécessitant une surveillance particulière
Si l'une des affections suivantes est présente, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou une hormonothérapie préalable, la patiente doit être surveillée étroitement. Il faut tenir compte du fait que ces affections pourraient récidiver ou s'aggraver au cours du traitement par Duavive, en particulier:
·Facteurs de risque de développement d'une tumeur estrogéno-dépendante, p.ex. cancer du sein chez un parent du premier degré.
·Modifications mammaires bénignes.
·Hyperplasie de l'endomètre à l'anamnèse.
·Léiomyome utérin ou endométriose.
·Facteurs de risque d'affections thromboemboliques.
·Hypertension.
·Migraine ou céphalées (sévères).
·Diabète avec ou sans participation vasculaire.
·Affections hépatiques (p.ex. adénome hépatique).
·Lithiase biliaire.
·Lupus érythémateux systémique.
·Epilepsie.
·Asthme.
·Otosclérose.
Les risques énumérés ci-dessous ont surtout été décrits sous traitement hormonal substitutif (THS) par des estrogènes. Les données disponibles à ce jour concernant l'association d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène sont limitées, et l'expérience à long terme correspondante fait défaut. Sauf indication contraire, on peut s'attendre à un risque comparable à celui d'une monothérapie par estrogènes, même si un risque comparable à celui d'une association estrogène-progestatif ne peut être exclu.
Affections tumorales
Hyperplasie de l'endomètre, cancer de l'endomètre
Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque d'hyperplasie de l'endomètre et de cancer de l'endomètre s'élève lors de la prise d'estrogènes seuls, et semble dépendre de la dose d'estrogènes ainsi que de la durée du traitement. Duavive contient du bazédoxifène, grâce auquel le risque d'hyperplasie de l'endomètre pouvant survenir lors de la prise d'estrogènes conjugués seuls est réduit. La prise supplémentaire d'un progestatif n'est ni requise ni utile.
Des hémorragies utérines et un spotting peuvent survenir, principalement au début du traitement. Si des hémorragies utérines et un spotting surviennent quelques temps après le début traitement, s'ils récidivent ou persistent après la fin du traitement, il faut en clarifier l'origine. Une biopsie de l'endomètre pourrait être pratiquée dans ce contexte, afin d'exclure des modifications malignes de l'endomètre.
Les femmes sous Duavive ne doivent pas prendre d'autres estrogènes, car ceci peut augmenter le risque d'hyperplasie de l'endomètre.
Cancer du sein
Les résultats des études randomisées et contrôlées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque accru de cancer du sein chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant plusieurs années. C'est pourquoi il convient de procéder chez toutes les femmes, avant le début d'une substitution estrogénique et une fois par an, à des examens des seins effectués par le médecin ainsi qu'à des auto-examens mensuels des seins. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, il convient également d'effectuer une mammographie. Les patientes doivent être informées du type de modifications de leurs seins à signaler à leur médecin.
Une métaanalyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS (constitué aussi bien d'un estrogène en monothérapie que d'une association estrogène/progestatif). Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (IC à 95% 1.21-1.49) chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI) (pour les détails des études, voir sous «Maladie coronaire») n'a montré aucune augmentation du risque de cancer du sein sous monothérapie d'estrogènes conjugués (EC) pendant une durée d'observation de 6.8 ans en moyenne (Hazard Ratio [HR] 0.77 [IC 0.59-1.01]). Sous THS combiné associant des estrogènes conjugués (EC) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA), une augmentation des carcinomes invasifs du sein s'est manifestée après une durée de traitement de 5.6 ans en moyenne, dans le groupe estrogène/progestatif en comparaison au groupe placebo (HR 1.24 [IC 95% 1.02-1.50]).
La Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes à l'inclusion était de 55.9 ans. La moitié des femmes n'avaient jamais été traitées par THS. Après une période d'observation moyenne de 2.6 et de 4.1 ans, 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès des suites d'un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes qui utilisaient un THS au moment de l'inclusion ont présenté un risque supérieur sur le plan de la morbidité (RR 1.66, [IC 95% 1.58-1.75]) et probablement, dans une plus faible mesure, de la mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1.22 [IC 95% 1.00-1.48]) en comparaison des femmes qui n'avaient jamais utilisé un tel traitement. Sous monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1.30 [IC 95% 1.21-1.40].
Pour tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée du traitement. Après l'arrêt du traitement, le risque régressait (dernière utilisation <5 ans: RR 1.04 [IC 95% 0.95-1.12]).
Aucune donnée à long terme suffisante n'étant encore disponible, on ignore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés au traitement associé d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène. Sous bazédoxifène en monothérapie, aucun indice en faveur d'un risque accru de cancer du sein n'a été trouvé.
Cancer de l'ovaire
Quelques études épidémiologiques indiquent qu'un THS (constitué aussi bien d'estrogènes en monothérapie que de THS combiné) s'accompagne d'un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire, en cas d'utilisation prolongée (au moins 5-10 ans). Aucune donnée à long terme suffisante n'étant encore disponible, on ignore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés au traitement associé d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène.
Affections thromboemboliques
Maladie coronaire
Un traitement hormonal substitutif, y compris par estrogènes en monothérapie, ne doit pas être instauré en prévention des affections cardiovasculaires. Des études contrôlées randomisées n'ont montré aucun effet favorable sur les affections cardiovasculaires, ni en prévention primaire (étude WHI), ni en prévention secondaire (étude HERSII).
Au cours de l'étude WHI, une grande étude prospective randomisée, contrôlée par placebo incluant un total de plus de 27'000 femmes âgées, postménopausées (âge au début de l'étude 50-79 ans, âge moyen 63 ans), aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été détectable dans le bras estrogènes en monothérapie (RR 0.91 [IC 95% 0.75-1.12]). Chez femmes traitées par THS combiné composé d'estrogènes conjugués par voie orale et d'acétate de médroxyprogestérone (MPA), un risque accru d'évènements cardiovasculaires (RR 1.24 [IC 95% 1.0-1.54]) a été décrit par rapport au placebo, après une durée de traitement moyenne de 5.2 ans. Le risque augmentait d'une part avec l'augmentation de l'intervalle par rapport à la ménopause et était d'autre part maximal pendant la première année de traitement (RR 1.81 [IC 95% 1.09-3.01]).
On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés au traitement associé d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène. Bien qu'on ignore en outre dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune, le médecin devra en tenir compte lors de la prescription de Duavive. Des traitements alternatifs devront être envisagés chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de développer des évènements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires.
Accident cérébrovasculaire
Un traitement par estrogènes est associé à une augmentation multipliant jusqu'à 1.5 fois le risque d'accident cérébrovasculaire ischémique. Dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire était augmenté, tant sous estrogènes en monothérapie (RR 1.39 [IC 95% 1.10-1.77]) que sous traitement associant estrogènes et progestatifs (RR 1.31 [IC 95%1.02-1.68]). Sous estrogènes en monothérapie, l'augmentation du risque en valeur absolue était de 3 cas supplémentaires pour 1000 utilisatrices.
Le risque relatif est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Puisque le risque de base d'accident cérébrovasculaire est fortement lié à l'âge, le risque global chez les femmes traitées par un THS augmente avec l'âge.
On ignore à ce jour dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés au traitement associé d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène. Dans les études de phase 3 utilisant Duavive, l'incidence des accidents ischémiques transitoires était de 0.25 pour 1000 années-femmes (IC 95% 0.00-1.17), celle des accidents cérébrovasculaires manifestes de 0.43 pour 1000 années-femmes (IC 95% 0.00-1.50). Sous placebo, aucun évènement cérébrovasculaire de ce type n'a été observé pendant la période d'observation de deux ans.
Dans les études cliniques portant sur le bazédoxifène en monothérapie (20 mg), aucune augmentation du risque d'accident cérébrovasculaire n'a été observée chez les femmes postménopausées.
En cas de survenue ou de suspicion d'accident cérébrovasculaire, Duavive doit immédiatement être arrêté.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Les SERM (y compris le bazédoxifène), comme les estrogènes, augmentent le risque de TEV lorsqu'ils sont pris isolément.
Dans une étude portant sur le bazédoxifène (20 mg) en traitement de l'ostéoporose, un risque accru de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne) a été démontré chez les femmes traitées par bazédoxifène. Le taux maximal de TEV a été observé pendant la première année de traitement: 4.64 dans le groupe bazédoxifène et 1.73 dans le groupe placebo (risque relatif 2.69). Le taux de TEV pour 1000 années-femmes après 3 ans était de 2.86 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.76 dans le groupe placebo (risque relatif 1.63). Le taux de TEV pour 1000 années-femmes après 5 ans était de 2.34 dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène et de 1.56 dans le groupe placebo (risque relatif 1.50). Après 7 ans, le taux de TEV pour 1000 années-femmes dans le groupe traité par 20 mg de bazédoxifène était de 2.06 et de 1.36 dans le groupe placebo (risque relatif 1.51).
Un traitement hormonal substitutif est aussi associé à un risque accru d'évènements thromboemboliques veineux. Les résultats de deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et de plusieurs études épidémiologiques ont montré un risque augmenté de 2-3 fois chez les femmes utilisatrices d'un THS en comparaison avec les femmes qui n'avaient jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a montré tout particulièrement une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. Dans le bras des estrogènes en monothérapie de l'étude WHI, le risque de thromboembolie veineuse était faiblement augmenté, mais de manière non statistiquement significative. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1.47 [IC 95% 0.87-2.47], celui d'une embolie pulmonaire de 1.34 [IC 95% 0.70-2.55]. Par contre, l'augmentation du risque en valeur absolue chez les femmes traitées par THS combiné (estrogènes conjugués par voie orale et acétate de médroxyprogestérone [MPA]) était de 8 cas pour 10'000 années-personnes (15 vs 7), le risque relatif étant de 2.13 (IC 95% 1.39-3.25).
Le risque accru n'a été retrouvé que chez les femmes sous THS et était absent chez les femmes l'ayant utilisé auparavant. Le risque semble être plus élevé dans les premières années d'utilisation.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans était estimé à 3 pour 1000 femmes pour le groupe d'âge 50-59 ans, et à 8 cas pour 1000 femmes dans le groupe d'âge 60-69 ans. Chez les femmes saines qui poursuivent un THS pendant plus de 5 ans, pour 1000 femmes, 2-6 cas supplémentaires sont apparus dans le groupe d'âge 50-59 ans, et 5-15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge 60-69 ans.
Si une TEV se développe ou est suspectée après le début du traitement, le médicament doit être immédiatement arrêté. Il convient d'informer les patientes de contacter immédiatement leur médecin si elles remarquent des symptômes potentiels d'évènements thromboemboliques (p.ex. tuméfaction douloureuse d'une jambe, douleur thoracique d'apparition soudaine, dyspnée).
Les patientes présentant des facteurs de risque d'évènements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque doit être attentivement évalué et d'autres traitements doivent être considérés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses englobent l'anamnèse familiale ou personnelle, le tabac, l'obésité (indice de masse corporel supérieur à 30 kg/m2), le lupus érythémateux systémique et les affections malignes. En outre, le risque de TEV augmente avec l'âge. Il n'existe aucun consensus concernant le rôle potentiel joué par des veines variqueuses.
Une anamnèse d'avortements spontanés à répétition doit être clarifiée, afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. Chez les femmes pour lesquelles ce diagnostic est posé, l'utilisation de Duavive est contre-indiquée.
Chez les femmes présentant une association des facteurs de risque ou un degré de gravité plus élevé pour un facteur de risque en particulier, il faut considérer que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Une contre-indication au traitement hormonal substitutif peut éventuellement en résulter.
Le risque de thromboembolie veineuse peut être accru de manière passagère en cas d'immobilisation prolongée, d'opération chirurgicale lourde ou après un traumatisme sévère. Il faut accorder une attention particulière aux mesures prophylactiques chez les femmes sous Duavive, afin d'éviter des thromboembolies après les opérations chirurgicales. En fonction du type d'opération et de la durée de l'immobilisation, une interruption temporaire du traitement par Duavive (4-6 semaines auparavant) sera envisagée. Dans le cas d'une opération élective, ceci doit avoir lieu quelques semaines avant l'opération. Le traitement ne sera repris que lorsque la femme aura totalement recouvré sa mobilité.
Chez les femmes traitées par anticoagulants pour une durée prolongée, il est nécessaire de prendre soigneusement en compte le rapport bénéfice/risque d'un traitement hormonal substitutif.
Démence
Au cours de la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée par placebo, subordonnée à l'étude WHI, 1464 femmes hysterectomisées de 65 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins par voie orale en prise isolée, et surveillées pendant 5.2 ans en moyenne. Par ailleurs, 2000 femmes de >65 ans (âge moyen 71 ans) ont été traitées par estrogènes conjugués équins par voie orale et par acétate de médroxyprogestérone, et surveillées pendant 4 ans en moyenne. Ni le traitement par estrogènes conjugués et acétate de médroxyprogestérone, ni les estrogènes en monothérapie n'ont montré d'effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque relatif de démence probable était de 1.49 pour les estrogènes conjugués seuls (IC 95% 0.83-2.66), le risque en valeur absolue était de 37 vs 25 cas pour 10'000 années-femmes. Pour le THS combiné, le risque de survenue d'une démence probable était même augmenté (risque relatif 2.05 [IC 95% 1.21-3.48]).
On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être transposés au traitement associé d'estrogènes conjugués et de bazédoxifène. Bien qu'on ignore en outre dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune, lLe médecin devra en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un traitement par Duavive.
Autres mesures de précaution
·Le bazédoxifène n'a pas été suffisamment étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Il convient donc de traiter les patientes présentant une limitation de la fonction rénale avec une prudence particulière. De plus, en raison du fait que l'insuffisance rénale peut aussi induire une augmentation du taux du composant estrogénique de Duavive, l'utilisation de Duavive n'est pas recommandée chez les patientes en insuffisance rénale terminale.
·Les estrogènes peuvent induire une rétention liquidienne. Pour cette raison, il convient de surveiller soigneusement les patientes présentant des troubles de la fonction rénale ou cardiaque pendant le traitement par Duavive.
·Un rapport certain entre l'utilisation d'un THS et la survenue d'une hypertension clinique n'a pas été documenté à ce jour. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes sous THS, mais une élévation cliniquement significative est rare. En cas de survenue d'une augmentation durable des valeurs de pression artérielle au cours de l'utilisation de Duavive, un arrêt du traitement doit être considéré.
·Des études cliniques ont montré un effet du THS sur l'insulinorésistance périphérique et sur la tolérance au glucose. En général, aucune adaptation du traitement antidiabétique n'est cependant nécessaire. Chez les patientes diabétiques sous THS, les glycémies doivent par contre être soigneusement contrôlées.
·Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier de la forme héréditaire) doivent être particulièrement surveillées pendant le traitement par estrogènes, car dans de rares cas, une augmentation importante des triglycérides plasmatiques sous traitement par estrogènes a été rapportée chez ces patientes, s'accompagnant d'un risque accru de pancréatite. L'association EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée chez les femmes présentant un taux initial de triglycérides >300 mg/dl (>3.4 mmol/l). Dans des études cliniques d'une durée de 2 ans au maximum, une augmentation de la concentration sérique des triglycérides d'environ 16% a été observée après 12 mois et d'environ 20% après 24 mois, en comparaison des valeurs antérieures au traitement.
·Le métabolisme des estrogènes est ralenti chez les femmes présentant une insuffisance hépatique. Chez les femmes dont l'anamnèse révèle un ictère choléstatique dans un contexte d'utilisation d'estrogènes ou au cours d'une grossesse, la prudence est de rigueur; en cas de récidive, Duavive doit être arrêté. Après la résolution d'une hépatite virale, il faut attendre la normalisation des valeurs de la fonction hépatique (environ 6 mois) avant d'utiliser des préparations telles que Duavive.
·Les estrogènes peuvent augmenter la propension à former des lithiases biliaires. Certaines femmes peuvent donc présenter un risque accru d'affections de la vésicule biliaire (entre autres, lithiase biliaire) sous estrogénothérapie.
·Dans les études cliniques portant sur l'association EC/bazédoxifène, des cas de cholécystites (<1%) ont été observés.
·Une surveillance médicale étroite des patientes ayant des antécédents de prolactinome (y compris détermination régulière du taux de prolactine) est nécessaire, car des cas isolés d'augmentation de la taille de prolactinomes sous estrogénothérapie ont été rapportés.
·La taille des myomes utérins peut augmenter sous estrogénothérapie. Le cas échéant, le traitement doit être arrêté.
·En cas de réactivation d'une endométriose sous THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
·Un apport exogène d'estrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de la globuline fixant la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ceci n'est d'aucune pertinence clinique. Des études indiquent que la prise supplémentaire d'une préparation contenant des estrogènes (tel que Duavive) chez des patientes traitées par hormones thyroïdiennes de substitution, pourrait provoquer une augmentation du besoin en thyroxine. Il convient donc de surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (au moyen de la détermination de la TSH) chez les patientes traitées par hormones thyroïdiennes de substitution, en particulier pendant les premiers mois du traitement.
·Un chloasma peut apparaitre occasionnellement, avant tout chez les femmes dont l'anamnèse présente un chloasma gravidarum. Les femmes présentant une tendance au chloasma ne doivent pas s'exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant l'utilisation de Duavive.
Les risques d'un THS énumérés ci-dessus ont été principalement décrits au cours du traitement de femmes d'âge ≥50 ans. Il n'existe aucune données concernant la possibilité de transposer ces résultats aux patientes présentant une ménopause précoce, jusqu'à l'âge normal de la ménopause (c'-à-d. arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans révolus, consécutif à des affections endocriniennes/génétiques, à une ovariectomie, à un traitement d'une tumeur maligne, etc.). Dans ce groupe d'âge, une évaluation particulière des bénéfices/risques doit être menée, au même titre qu'il convient de déterminer l'étiologie de la ménopause précoce (étiologies chirurgicales vs autres étiologies).
Dans la mesure du possible, le diagnostic et l'instauration du traitement chez les patientes présentant une ménopause précoce doit avoir lieu dans un centre approprié et expérimenté dans le traitement de ce tableau pathologique.
Duavive contient du monohydrate de lactose et du saccharose. Les patientes présentant les troubles héréditaires rares suivants d'intolérance au galactose, intolérance au fructose, déficit en lactase, malabsorption du galactose-glucose et insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsBazédoxifène
Le bazédoxifène est métabolisé par l'enzyme uridine-diphosphate glucoronyl-transférase (UGT) au niveau du tube digestif et du foie (voir «Pharmacocinétique»). Le métabolisme du bazédoxifène peut être accéléré par l'administration simultanée de substances connues pour induire les UGT telles que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou rifampicine. Ceci peut induire une baisse des concentrations plasmatiques de bazédoxifène. Il est possible qu'une exposition réduite au bazédoxifène soit associée à un risque accru d'hyperplasie de l'endomètre (voir «Mises en garde et précautions»).
Le bazédoxifène n'est pas ou très peu métabolisé par le cytochrome P450 (CYP); il n'induit pas et n'inhibe pas l'activité des principales isoenzymes du CYP de manière significative. Il est donc peu probable qu'il interagisse avec les médicaments administrés simultanément via le métabolisme médié par le CYP.
Dans une étude clinique (avec administration d'une dose unique d'EC 0.45 mg/bazédoxifène 20 mg), l'administration répétée de 200 mg d'itraconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a eu que de faibles effets (probablement cliniquement non significatifs) sur la pharmacocinétique du bazédoxifène (augmentation de l'exposition de 40%). Le mécanisme d'action de cette réaction n'est pas connu.
Au cours d'autres études cliniques d'interactions, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le bazédoxifène et les médicaments suivants: atorvastatine, azithromycine, ibuprofène. L'administration simultanée d'un antacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium n'a pas eu d'effets significatifs sur la pharmacocinétique du bazédoxifène.
Le bazédoxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les études in vitro ont montré que la liaison du diazépam, de la digoxine ou de la warfarine aux protéines n'est pas modifiée par le bazédoxifène. De même, la liaison du bazédoxifène aux protéines n'a pas été influencée par ces médicaments. Des interactions médicamenteuses entre le bazédoxifène et la warfarine, la digoxine ou le diazépam dues à des modifications de la liaison aux protéines sont donc peu probables.
Etant donné qu'aucune étude n'a déterminé si la colestyramine réduisait l'absorption et/ou le métabolisme entéro-hépatique du bazédoxifène, l'administration simultanée de colestyramine (ou d'autres résines échangeuses d'anions) et de Duavive n'est pas recommandée.
Une étude in vitro publiée a révélé des signes d'une interaction sur les transporteurs suivants: p-Gp, BRCP, MRP et OATP. Toutefois, l'inhibition n'a été observée qu'à des concentrations élevées (c'est-à-dire largement supérieures aux concentrations thérapeutiques). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Estrogènes conjugués
Les enzymes cytochromes P450 (en particulier le CYP3A4) participent au métabolisme des estrogènes. De ce fait, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l'utilisation simultanée de principes actifs qui induisent des enzymes métabolisantes. Font partie de ces substances: barbituriques, bosentan, carbamazépine, éfavirenz, felbamate, modafinil, névirapine, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine et topiramate, ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). En cas d'administration simultanée d'hormones stéroïdes, le ritonavir et le nelfinavir ont également montré des propriétés inductrices, bien qu'ils soient connus pour être de puissants inhibiteurs. D'un point de vue clinique, un métabolisme accru des estrogènes peut entraîner une atténuation de leur effet ainsi qu'une irrégularité des saignements menstruels.
Dans une étude clinique, l'administration répétée de 200 mg d'itraconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A4, parallèlement à l'administration d'une dose unique d'EC 0.45 mg/bazédoxifène 20 mg, n'a eu que de faibles effets sur la pharmacocinétique de l'EC (augmentation de l'estrone totale de 9% et du composé équin total de 5%).
Les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d'autres médicaments. Ainsi, le taux de ciclosporine peut être augmenté en cas d'utilisation simultanée d'hormones sexuelles, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la ciclosporine (surtout augmentation de la créatininémie et des transaminases).
Une étude d'interaction portant sur la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative et correspondante du taux plasmatique de lamotrigine, lorsque ces médicaments étaient administrés simultanément. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une diminution du contrôle des crises. Une adaptation de la posologie de la lamotrigine peut être nécessaire.
Aucune étude n'a porté sur d'autres contraceptifs hormonaux et d'autres traitements hormonaux substitutifs. Il est toutefois attendu, que de telles préparations fassent preuve d'un potentiel d'interactions comparable. Lors de l'instauration d'un traitement par Duavive pour la première fois chez une patiente qui prend de la lamotrigine, il peut être nécessaire d'adapter la posologie de la lamotrigine, et les concentrations de lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement.
A l'arrêt de Duavive, les concentrations de lamotrigine peuvent à nouveau augmenter; la patiente devra donc être également surveillée pendant cette phase et la posologie de lamotrigine réduite, le cas échéant.
Grossesse/AllaitementDuavive est contre-indiqué chez les femmes enceintes ainsi que chez les femmes en âge de procréer. Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Duavive chez la femme enceinte. Si une grossesse survient ou est suspectée au cours de l'utilisation de Duavive, le médicament doit être immédiatement arrêté.
Les données précliniques effectuées chez l'animal montrent que le bazédoxifène peut endommager le fœtus. Si une patiente débute une grossesse pendant la prise de Duavive, elle devra être informée du danger potentiel pour le fœtus.
Duavive est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ignore si le bazédoxifène passe dans le lait maternel. Des quantités détectables d'estrogènes ont été trouvées dans le lait des mères traitées par estrogènes conjugués. Il a été démontré que l'administration d'estrogènes à une mère qui allaite diminue la quantité et la qualité du lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude concernant les effets éventuels sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation des machines n'a été menée.
Sous traitement par bazédoxifène, une somnolence ainsi que des symptômes visuels tels que troubles de l'acuité ou vision floue sont apparus. En cas de survenue de tels symptômes, les patientes ne devront pas conduire des véhicules, ni utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes, ou tant qu'un avis médical favorable concernant la sécurité n'aura pas été donné.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus sévères observés dans un contexte d'utilisation d'un traitement hormonal substitutif (se basant sur les expériences d'estrogènes en monothérapie et d'association estrogènes-progestatif) sont également décrits sous la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir ci-dessus).
La sécurité de l'association estrogènes conjugués (EC)/bazédoxifène a été étudiée au cours de cinq études randomisées de phase 3 incluant un total de 4868 femmes postménopausées. Parmi ces femmes, 1585 ont été traitées par Duavive 0.45 mg/20 mg, 1583 par Duavive 0.625 mg/20 mg et 1241 par placebo. L'exposition prolongée à l'association EC/bazédoxifène a été étudiée sur une période de 2 ans au maximum; 3322 patientes avaient été exposées pendant au moins 1 an à l'association EC/bazédoxifène, 1999 patientes pendant 2 ans.
Les effets indésirables ci-dessous ont été observés au cours des études cliniques contrôlées par placebo avec Duavive (n=3168). Ils sont énumérés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares: (<1/10'000),
Infections et infestations
Fréquents: mycoses vulvaires et vaginales.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (13%).
Fréquents: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitation, tachycardie, augmentation de la pression artérielle.
Rares: évènements thromboemboliques veineux (p.ex. thrombose veineuse profonde, thrombophlébite, embolie pulmonaire, thrombose veineuse rétinienne).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleurs abdominales (12%).
Fréquents: ballonnement, nausée, diarrhée.
Occasionnels: bouche sèche.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Occasionnels: cholécystite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit, alopécie, sécheresse cutanée.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: crampes musculaires, spasmes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: seins douloureux ou augmentation de la sensibilité des seins, écoulements vaginaux.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: œdèmes périphériques.
En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous bazédoxifène en monothérapie:
Affections du système nerveux
Fréquents: somnolence.
Affections oculaires
Très rares: troubles de l'acuité, vision floue.
Affections vasculaires
Très fréquents: bouffées de chaleur (14%).
Occasionnels: événements thromboemboliques veineux.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: crampes aux jambes (11%).
En outre, les effets indésirables suivants ont été rapportés sous THS (estrogènes en monothérapie ou traitement associant estrogènes et progestatifs):
Augmentation de la taille des méningiomes, accroissement d'un hémangiome hépatique, angioœdème, modifications du poids (augmentation ou diminution),diminution de la tolérance au glucose, nervosité, irritabilité, sautes d'humeur, modifications de la libido, dépression, migraine, intolérance aux lentilles de contact, évènements thromboemboliques artériels, sensation de réplétion, vomissements, colite ischémique, pancréatite, exacerbation d'une porphyrie, affections de la vésicule biliaire, ictère choléstatique, chloasma/mélasme, hirsutisme, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, douleurs des extrémités, arthralgies, tension mammaire, augmentation de la taille des seins, modifications fibrokystiques des seins, galactorrhée, leucorrhée, douleurs pelviennes, vaginite, hémorragies utérines et spotting, augmentation de la taille des myomes utérins, hyperplasie de l'endomètre, exacerbation d'une épilepsie, exacerbation d'une chorée, exacerbation d'un asthme.
SurdosageChez l'adulte et l'enfant, les symptômes de surdosage des produits contenant des estrogènes peuvent inclure: sensation de vertiges/fatigue, douleurs abdominales, nausées, vomissements, tension mammaire, étourdissement ainsi qu'hémorragies vaginales.
Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de Duavive; le traitement doit être symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC: G03CC07
Mécanisme d'action
La préparation EC/bazédoxifène associe des EC au bazédoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM). Les EC et le bazédoxifène agissent sur la liaison et l'activation des deux récepteurs aux estrogènes (α et β). Les EC se composent de plusieurs estrogènes, qui exercent, sélectif sur un tissu, une activité agoniste au récepteur aux estrogènes. Le bazédoxifène - dépendant du tissu cible - exerce, sélectif sur un tissu, soit une activité agoniste, soit une activité antagoniste au récepteur aux estrogènes. L'association d'un SERM à un ou plusieurs estrogènes (bazédoxifène/EC) agit comme un complexe estrogénique sélectif sur un tissu (TSCE).
Pharmacodynamique de sécurité
Effet sur l'endomètre
Les effets de l'association EC/bazédoxifène (0.45 mg/20 mg et 0.625 mg/20 mg) sur l'endomètre ont été évalués au cours de deux études randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo sur une durée de deux ans au maximum, chez des femmes postménopausées (SMART 1 et SMART 5). L'incidence des hyperplasies de l'endomètre et des modifications malignes était <1% (limite supérieure des deux IC 95% <2%) dans les deux études, après 12 mois. Au cours de SMART 1, un cas de cancer endométrial a été observé pendant la période de deux ans de traitement, dans le groupe traité par 0.45 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène.
Effet sur la densité des seins
Une influence potentielle de l'association EC/bazédoxifène sur la densité à la mammographie a été étudiée au cours d'une étude incluant des femmes postménopausées en bonne santé (n=507). Les modifications sous EC/bazédoxifène étaient comparables à celles observées sous placebo, et n'ont fourni aucun indice en faveur d'une augmentation de la densité mammaire.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'association EC/bazédoxifène ont été évaluées au cours d'un total de cinq études multicentriques de phase 3 en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo et principe actif, menées chez des femmes non hysterectomisées et postménopausées, dénommées études SMART (Selective Oestrogens, Menopause And Response to Therapy).
Dans une étude pivot en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisée en 2:2:1 de 12 semaines, portant sur l'efficacité de l'association EC/bazédoxifène en cas de symptômes vasomoteurs (SMART 2), des femmes postmépausées (n=318) (âge moyen = 53 ans), qui présentaient au moins 50 bouffées de chaleur par semaine, de gravité modérée à sévère, ont été inclues. Les patientes ont reçu 0.45 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène, 0.625 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène ou un placebo. Aussi bien après de 4 semaines qu'après 12 semaines, une diminution significative du nombre et de l'intensité des bouffées de chaleur a été démontrée par rapport au placebo, aux deux posologies (p<0.001). Après 12 semaines, le nombre de bouffées de chaleur sous 0.45 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène avait diminué en moyenne de 7.63 par jour, sous 0.625 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène de 8.05 par jour par rapport à une diminution de 4.9 par jour sous placebo.
Les résultats de l'étude de recherche de dose (SMART 1), au cours de laquelle l'effet sur les symptômes vasomoteurs a été étudié dans un sous-groupe de femmes postménopausées (n=216), ont également montré un avantage significatif des deux posologies d'EC/bazédoxifène par rapport au placebo.
Dans l'étude SMART 3, une étude de 12 semaines, l'efficacité de Duavive dans le traitement des symptômes d'atrophie vulvovaginale modérés à sévères a aussi été étudiée chez un total de 652 femmes postménopausées (âge moyen = 56 ans). Les patientes ont reçu un placebo (n=108), ou 0.45 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène (n=225), ou 0.625 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène (n=221) ou encore 20 mg de bazédoxifène (n=110). En ce qui concerne la proportion de cellules parabasales et superficielles de l'indice de maturité vaginale, des différences statistiquement significatives ont été démontrées dans les études, aux deux posologies d'EC/bazédoxifène, par rapport au placebo. Ces résultats ont aussi été confirmés par ceux de l'étude SMART 1.
Effet sur les hémorragies utérines/sur le spotting
L'effet de l'association EC/bazédoxifène sur les hémorragies vaginales, y compris le spotting, a été particulièrement étudié au cours des deux études SMART 1 et SMART 5. Aux deux posologies, le taux cumulé d'aménorrhée après 1 an était >80% et comparable à celui observé sous placebo (85%). Pendant les trois premiers mois de traitement, des hémorragies et/ou un spotting ont été rapportés chez un maximum de 10% des participantes de l'étude.
PharmacocinétiqueDes études pharmacocinétiques portant sur l'association EC/bazédoxifène ont été menées chez des femmes en bonne santé après une ménopause naturelle ou chirurgicale.
Bazédoxifène
Absorption
La biodisponibilité absolue du bazédoxifène est d'environ 6%.
Après une dose unique d'EC/bazédoxifène, des pics plasmatiques de 6.9 ng/ml et un tmax d'environ 2 h ont été atteints. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes au cours de la deuxième semaine, en cas d'administration d'une dose quotidienne. L'AUC à l'état d'équilibre était de 71 ng*h/ml. Après administration d'une dose unique de 0.625 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène au cours d'un repas riche en graisses, la Cmax du bazédoxifène ne variait pas, mais l'AUC augmentait d'environ 25%.
Distribution
Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg de bazédoxifène seul, le volume de distribution est de 14.7±3.9 l/kg. In vitro, le bazédoxifène se lie fortement aux protéines plasmatiques (98%-99%), mais ne se lie pas à la globuline fixant les hormones sexuelles (SHBG).
Métabolisme
Le bazédoxifène est largement métabolisé. La voie métabolique principale du bazédoxifène est la glucuronidation, et le bazédoxifène-5-glucuronide représente le principal métabolite. Le pourcentage de bazédoxifène inchangé par rapport à la concentration plasmatique totale de substance mère et des métabolites glucuronides ne représente que 10% environ. Le métabolisme médié par le cytochrome P450 n'est que très discret.
Elimination
L'élimination du bazédoxifène a principalement lieu dans les selles, et moins de 1% est éliminé dans l'urine. La clairance orale apparente du bazédoxifène se situe vers 4-5 l/h/kg. Après la prise d'une dose unique d'EC/bazédoxifène, le bazédoxifène est éliminé avec un temps de demi-vie d'environ 30 h. Le bazédoxifène est métabolisé par le cycle entéro-hépatique.
Estrogènes conjugués
Absorption
Les estrogènes conjugués sont hydrosolubles et bien absorbés au niveau du tube digestif, après leur libération de la forme galénique du médicament. On peut estimer qu'ils subissent un effet de premier passage. À l'état d'équilibre, le taux plasmatique maximal d'estrone est atteint après env. 6.5 h et se situe à 2.6 ng/ml, à la posologie de 0.45 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène. L'AUC est de 35 ng*h/ml.
L'alimentation n'a pas ou peu d'effet sur l'exposition aux estrogènes conjugués après administration d'EC/bazédoxifène.
Distribution
La distribution des estrogènes exogènes est comparable à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans l'organisme et se trouvent généralement en concentration plus élevée dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang principalement liés à la SHBG et à l'albumine.
Métabolisme
Les estrogènes exogènes sont principalement métabolisés par le foie, de la même manière que les estrogènes endogènes. Les estrogènes circulants forment un équilibre dynamique basé sur les interconversions métaboliques. Le 17β-estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux substances peuvent être converties en estriol, le principal métabolite urinaire. Chez les femmes postménopausées, une partie significative des estrogènes circulants existe sous forme de sulfoconjugués, en particulier de sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'estrogènes plus fortement actifs.
Elimination
Le 17β estradiol, l'estrone et l'estriol sont éliminés dans l'urine avec les conjugués glucuronides et sulfates. Le temps de demi-vie est d'environ 17 h. Les estrogènes sont métabolisés par le cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes âgées
La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été étudiée au cours d'une étude incluant 26 femmes postménopausées en bonne santé. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans, les femmes âgées de 65 à 74 ans (n=8) ont présenté une AUC 1.5 fois supérieure, et les femmes âgées de plus de 75 ans (n=8) une AUC 2.3 fois supérieure. Ces différences sont probablement à mettre sur le compte des modifications de la fonction hépatique dues à l'âge.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'association EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale.
Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr <50 ml/min), les données cliniques concernant le bazédoxifène en monothérapie sont limitées (n=5). Une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été administrée à ces patientes. Une insuffisance rénale a montré peu ou aucun effet sur la pharmacocinétique du bazédoxifène.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée chez les femmes présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été comparée chez les femmes présentant une insuffisance hépatique (classe de Child-Pugh A (n=6), B (n=6) et C (n=6)) et chez les femmes présentant une fonction hépatique normale (n=18). Les femmes présentant une insuffisance hépatique ont présenté une AUC 4.3 fois supérieure en moyenne, par rapport au groupe contrôle.
Indice de Masse Corporelle (IMC)
Dans une étude clinique (n=24), l'IMC n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'EC ni au bazédoxifène.
Données précliniquesAucune étude de carcinogénèse, de mutagénèse ou sur l'impact sur la fertilité n'a été menée avec l'association EC/bazédoxifène. Les données suivantes proviennent des résultats d'études sur le bazédoxifène.
Au cours d'une étude de carcinogénèse de six mois chez des souris transgéniques, une incidence accrue de tumeurs des cellules de la granulosa des ovaires a été constatée chez les souris femelles, qui avaient reçu une dose de 150 ou 500 mg/kg/jour. Dans ces groupes, l'exposition systémique (AUC) au bazédoxifène était de 35 et 69 fois supérieure à l'exposition systémique observée chez les femmes postménopausées traitées par une prise de 20 mg/jour pendant 14 jours.
Au cours d'une étude de carcinogénèse de deux ans menée chez le rat, à des concentrations alimentaires de 0.03% et 0.1% de bazédoxifène, une incidence accrue des tumeurs bénignes des cellules de la granulosa de l'ovaire des rates a été constatée. Dans ce groupe, l'exposition systémique (AUC) au bazédoxifène était 2.6 et 6.6 fois supérieure à l'exposition systémique observée chez les femmes postménopausées traitées par une prise de 20 mg/jour pendant 14 jours.
L'observation de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires des souris femelles et des rates ayant reçu du bazédoxifène est un effet de classe des SERM, lié à leur pharmacologie chez les rongeurs, lors du traitement pendant la phase reproductive, au cours de laquelle les ovaires deviennent fonctionnels et sensibles à une stimulation hormonale.
Le bazédoxifène a induit des néphrocalcinoses cortico-médullaires et a accentué la survenue spontanée de néphropathies évolutives chroniques (NEC) chez les rats mâles. Les paramètres urinaires étaient anormaux. Au cours des études d'utilisation prolongée, des tumeurs du rein (adénomes et carcinomes) ont été observées à toutes les posologies étudiées, très probablement consécutives à cette détérioration rénale chronique. Les néphropathies évolutives chroniques et les néphrocalcinoses cortico-médullaires sont très probablement des néphropathies spécifiques du rat. Ces résultats ne sont donc probablement pas significatifs pour l'homme. Dans une étude de carcinogenèse de deux ans, l'administration orale à des rats de bazédoxifène dans l'alimentation, à des posologies de 0%, 0.003%, 0.01%, 0.03% ou 0.1% a entraîné chez les animaux mâles des taux d'exposition 0.05 à 4 fois l'exposition systémique humaine et chez les animaux femelles 0.26 à 6.61 fois l'exposition systémique humaine ainsi que des rapports de doses d'environ 0.6 à 22 fois (animaux mâles) et d'environ 1.0 à 29 fois (animaux femelles) la posologie clinique de 20 mg, rapportée à la surface corporelle.
Dans une étude de 18 mois portant sur l'efficacité sur l'os du singe Cynomolgus âgé et ovariectomisé, des carcinomes à cellules rénales ont été observés. Ces tumeurs sont considérées comme des carcinomes à cellules rénales d'apparition spontanée, connus pour apparaitre chez les primates non humains âgés; ils ne sont probablement pas significatifs pour l'homme. Après administration orale à des singes de doses de 0, 0.2, 0.5, 1, 5 ou 25 mg/kg/jour, le bazédoxifène a entrainé des taux d'exposition 0.5 à16.3 fois et des rapports de doses d'environ 0.2 à 24 fois la posologie clinique de 20 mg, rapportée à la surface corporelle (mg/m2).
Le bazédoxifène n'était pas génotoxique ou mutagène dans toute une batterie de tests de mutagénicité standards, y compris au cours d'un test in vitro de mutation bactérienne inverse, un test in vitro de mutation directe de cellules de mammifères sur le locus de la thymidine kinase (TK+/-) de cellules de lymphomes de souris L5178Y, le test in vitro d'aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ainsi que le test in vivo sur les micronoyaux de souris.
Aucune étude portant sur la toxicité pour la reproduction et sur l'impact sur la fertilité n'a été menée avec l'association estrogènes conjugués/bazédoxifène. Les données suivantes proviennent des résultats d'études sur le bazédoxifène.
Dans des études sur le bazédoxifène menées chez le lapin, des avortements et une incidence accrue d'anomalies cardiaques (défaut du septum interventriculaire) et squelettiques (retards d'ossification, malformations ou mauvais alignement osseux, essentiellement de la colonne vertébrale et du crâne) a été constatée chez les fœtus, à des posologies maternelles toxiques ≥0.5 mg/kg/jour (correspondant à 1.5 fois l'exposition humaine). Le traitement des rats à des posologies maternelles toxiques ≥1 mg/kg/jour de bazédoxifène (correspondant à ≥0.4 fois l'exposition humaine rapportée à la surface corporelle) a entraîné une diminution du nombre de fœtus vivants et/ou une réduction du poids corporel des fœtus. Aucune anomalie du développement fœtal n'a été observée.
Des rates ont reçu des doses journalières de 0.3 à 30 mg/kg (0.15 à 14.6 fois la dose administrée à l'homme rapportée à la surface corporelle, (en mg/m2) [la dose de 20 mg/kg correspond à une dose de 12.3 mg/m2 chez l'homme]) avant et pendant leur accouplement avec des mâles non traités. Des effets négatifs sur le cycle ovarien et la fertilité ont été constatés dans tous les groupes de rates sous bazédoxifène.
Remarques particulièresInfluence sur les méthodes de diagnostic
Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, p.ex. les paramètres biochimiques de la fonction du foie, de la thyroïde, des surrénales et du rein, les taux plasmatiques des protéines de liaisons et les fractions lipidiques ou lipoprotéique, les paramètres du métabolisme des hydrates de carbone, de la coagulation et de la fibrinolyse.
Stabilité
Duavive ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25° C, conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et tenir hors de portée des enfants. Après l'ouverture de l'emballage blister, utiliser dans les 60 jours.
Numéro d’autorisation63003 (Swissmedic).
Présentation0.45 mg/20 mg: emballages blister de 28 comprimés [B].
0.625 mg/20 mg: emballages blister de 28 comprimés [B].
Titulaire de l’autorisationPfizer AG, Zürich.
Mise à jour de l’informationSeptembre 2016.
LLD V012
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