Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques portant sur l'association EC/bazédoxifène ont été menées chez des femmes en bonne santé après une ménopause naturelle ou chirurgicale.
Bazédoxifène
Absorption
La biodisponibilité absolue du bazédoxifène est d'environ 6%.
Après une dose unique d'EC/bazédoxifène, des pics plasmatiques de 6.9 ng/ml et un tmax d'environ 2 h ont été atteints. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été atteintes au cours de la deuxième semaine, en cas d'administration d'une dose quotidienne. L'AUC à l'état d'équilibre était de 71 ng*h/ml. Après administration d'une dose unique de 0.625 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène au cours d'un repas riche en graisses, la Cmax du bazédoxifène ne variait pas, mais l'AUC augmentait d'environ 25%.
Distribution
Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg de bazédoxifène seul, le volume de distribution est de 14.7±3.9 l/kg. In vitro, le bazédoxifène se lie fortement aux protéines plasmatiques (98%-99%), mais ne se lie pas à la globuline fixant les hormones sexuelles (SHBG).
Métabolisme
Le bazédoxifène est largement métabolisé. La voie métabolique principale du bazédoxifène est la glucuronidation, et le bazédoxifène-5-glucuronide représente le principal métabolite. Le pourcentage de bazédoxifène inchangé par rapport à la concentration plasmatique totale de substance mère et des métabolites glucuronides ne représente que 10% environ. Le métabolisme médié par le cytochrome P450 n'est que très discret.
Elimination
L'élimination du bazédoxifène a principalement lieu dans les selles, et moins de 1% est éliminé dans l'urine. La clairance orale apparente du bazédoxifène se situe vers 4-5 l/h/kg. Après la prise d'une dose unique d'EC/bazédoxifène, le bazédoxifène est éliminé avec un temps de demi-vie d'environ 30 h. Le bazédoxifène est métabolisé par le cycle entéro-hépatique.
Estrogènes conjugués
Absorption
Les estrogènes conjugués sont hydrosolubles et bien absorbés au niveau du tube digestif, après leur libération de la forme galénique du médicament. On peut estimer qu'ils subissent un effet de premier passage. À l'état d'équilibre, le taux plasmatique maximal d'estrone est atteint après env. 6.5 h et se situe à 2.6 ng/ml, à la posologie de 0.45 mg d'EC/20 mg de bazédoxifène. L'AUC est de 35 ng*h/ml.
L'alimentation n'a pas ou peu d'effet sur l'exposition aux estrogènes conjugués après administration d'EC/bazédoxifène.
Distribution
La distribution des estrogènes exogènes est comparable à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans l'organisme et se trouvent généralement en concentration plus élevée dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang principalement liés à la SHBG et à l'albumine.
Métabolisme
Les estrogènes exogènes sont principalement métabolisés par le foie, de la même manière que les estrogènes endogènes. Les estrogènes circulants forment un équilibre dynamique basé sur les interconversions métaboliques. Le 17β-estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux substances peuvent être converties en estriol, le principal métabolite urinaire. Chez les femmes postménopausées, une partie significative des estrogènes circulants existe sous forme de sulfoconjugués, en particulier de sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'estrogènes plus fortement actifs.
Elimination
Le 17β estradiol, l'estrone et l'estriol sont éliminés dans l'urine avec les conjugués glucuronides et sulfates. Le temps de demi-vie est d'environ 17 h. Les estrogènes sont métabolisés par le cycle entéro-hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patientes âgées
La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été étudiée au cours d'une étude incluant 26 femmes postménopausées en bonne santé. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans, les femmes âgées de 65 à 74 ans (n=8) ont présenté une AUC 1.5 fois supérieure, et les femmes âgées de plus de 75 ans (n=8) une AUC 2.3 fois supérieure. Ces différences sont probablement à mettre sur le compte des modifications de la fonction hépatique dues à l'âge.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'association EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale.
Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr <50 ml/min), les données cliniques concernant le bazédoxifène en monothérapie sont limitées (n=5). Une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été administrée à ces patientes. Une insuffisance rénale a montré peu ou aucun effet sur la pharmacocinétique du bazédoxifène.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'association EC/bazédoxifène n'a pas été étudiée chez les femmes présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique d'une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été comparée chez les femmes présentant une insuffisance hépatique (classe de Child-Pugh A (n=6), B (n=6) et C (n=6)) et chez les femmes présentant une fonction hépatique normale (n=18). Les femmes présentant une insuffisance hépatique ont présenté une AUC 4.3 fois supérieure en moyenne, par rapport au groupe contrôle.
Indice de Masse Corporelle (IMC)
Dans une étude clinique (n=24), l'IMC n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'EC ni au bazédoxifène.