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Information professionnelle sur Ondansetron Fresenius i.v.:Fresenius Kabi (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).
Excipients: Natrii chloridum, Natrii citras dihydricum, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
1 mL de concentré pour perfusion/solution injectable contient 3,34 mg de sodium sous forme de citrate de sodium dihydraté et de chlorure de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion/Solution injectable à 2 mg/mL.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des nausées et vomissements provoqués par la chimiothérapie cytotoxique chez les adultes et les enfants de plus de 6 mois.
Traitement des nausées et vomissements provoqués par la radiothérapie chez les adultes.
Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte et l'enfant de plus de 1 mois. Comme pour d'autres antiémétiques, la prophylaxie en routine n'est pas recommandée lorsque l'apparition de nausées et/ou vomissements postopératoires est peu probable. Si la survenue de nausées et/ou vomissements postopératoires doit être empêchée, l'administration d'Ondansetron Fresenius i.v. est recommandée même lors d'une faible incidence de nausées et/ou vomissements postopératoires.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes
Chimiothérapie avec effet émétisant modéré (cyclophosphamide, doxorubicine, carboplatine) et nausées et vomissements induits par la radiothérapie
8 mg par voie parentérale juste avant le début de la chimiothérapie ou de la radiothérapie en perfusion (au moins sur 15 minutes). Il est aussi possible de donner 8 mg par voie orale (du produit original Zofran) 1 à 2 heures avant le début du traitement.
Le traitement sera poursuivi avec une dose orale (du produit original Zofran) maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.
Chimiothérapie avec effet hautement émétisant (cisplatine)
8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins. (Pour les indications relatives à la miscibilité et la compatibilité avec les solutés pour perfusion, voir «Remarques particulières»).
Schémas posologiques alternatifs destinés aux patients avec un haut risque d'effet émétisant
·8 mg immédiatement avant le début de la chimiothérapie sous forme d'une perfusion de 15 minutes au moins; poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h.
·16 mg (dilués dans 50 à 100 mL) immédiatement avant le début de la chimiothérapie, sous forme de perfusion de 15 minutes au moins: poursuivre le traitement soit par l'administration de deux autres doses parentérales de 8 mg chacune (perfusion de 15 minutes au moins) à un intervalle de 4 heures, soit par l'administration d'une perfusion continue de 1 mg/h pouvant aller jusqu'à 24 h. La dose unique administrée ne doit pas dépasser 16 mg (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les doses intraveineuses de plus de 8 mg et jusqu'à 16 mg maximum doivent être diluées dans des solutés pour perfusion de 50 mL à 100 mL avant l'administration et doivent être perfusées sur au moins 15 minutes. Voir «Remarques particulières».
Pour les trois variantes, le traitement sera poursuivi par une dose orale (du produit original Zofran) maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 (maximum 5) jours.
L'efficacité d'Ondansetron Fresenius i.v. peut être potentialisée avec le phosphate sodique de dexaméthasone (20 mg en i.v. 30 à 45 minutes avant la chimiothérapie).
Nausées et vomissements postopératoires chez l'adulte
Prévention: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente pendant l'induction de l'anesthésie.
Traitement: une seule dose de 4 mg par voie parentérale en injection intraveineuse lente.
La durée de l'injection doit être d'au moins 30 secondes et de préférence de 2 à 5 minutes.
Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.
Enfants et adolescents
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants et adolescents âgés de 6 mois à 17 ans
Les études effectuées jusqu'à ce jour chez l'enfant et l'adolescent montrent une bonne efficacité et tolérance avec le schéma posologique suivant:
Chez les enfants âgés de 6 mois à 17 ans, la posologie est de 3 doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron. La première dose est administrée 30 minutes avant une chimiothérapie moyennement à hautement émétisante et est suivie de 2 autres doses parentérales (0,15 mg/kg) 4 et 8 heures après la première dose (perfusion sur au moins 15 minutes).
Poursuite du traitement par voie orale avec le produit original Zofran jour 2 + 3 (–5)
Enfants 0,6–1,2 m²: 4 mg per os toutes les 8 heures.
Enfants >1,2 m²: 8 mg per os toutes les 8 heures.
Nausées et vomissements postopératoires chez l'enfant et l'adolescent âgés de 1 mois à 17 ans
Prévention: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente pendant ou après l'induction de l'anesthésie.
Traitement: 0,1 mg/kg de poids corporel (maximum 4 mg) en injection intraveineuse lente.
Etant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration d'Ondansetron Fresenius i.v. ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).
La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.
Aucune étude n'a été effectuée sur l'administration d'ondansétron par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements dans le cadre postopératoire. Pour cette indication, l'administration par injection intraveineuse est recommandée.
Posologie dans des situations cliniques particulières
Patients âgés
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie:
Chez les patients à partir d'un âge de 65 ans, toutes les doses i.v. doivent être diluées dans 50 à 100 mL de solution de NaCl à 0,9% ou d'autres solutions compatibles (voir «Remarques particulières») et perfusées 15 minutes; dans le cas de perfusions répétées, celles-ci doivent être espacées d'au moins 4 heures.
Après la dose i.v. initiale de 8 mg ou de 16 mg d'ondansétron, administrée sous forme de perfusion de 15 minutes, les patients âgés de 65 à 74 ans peuvent recevoir 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes. Les perfusions doivent être espacées d'au moins 4 heures.
La dose initiale intraveineuse de 8 mg, administrée en perfusion de 15 minutes, ne doit pas être dépassée chez les patients de 75 ans ou plus âgés. Après la dose initiale de 8 mg, on pourra administrer 2 doses de 8 mg sous forme de perfusions de 15 minutes en respectant un intervalle d'au moins 4 heures (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Patients âgés»).
Après les doses initiales parentérales, le traitement peut être poursuivi par une dose orale (du produit original Zofran) maximale de 8 mg toutes les 12 heures pendant 3 à 5 jours au maximum.
Aucun effet toxique sérieux n'a été rapporté à ce jour, mais les données cliniques disponibles sont limitées. Vu que la fonction hépatique faiblit avec l'âge, le métabolisme et la clairance de l'ondansétron peuvent être réduits, avec la conséquence d'une exposition accrue à l'ondansétron, surtout après une administration répétée. C'est pourquoi la dose intraveineuse de 8 mg par administration ne doit pas être dépassée chez les patients âgés (≥75 ans).
Nausées et vomissements postopératoires chez les patients âgés
Les données disponibles sur Ondansetron dans le traitement des vomissements et nausées postopératoires chez les patients âgés sont limitées.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose i.v. de 8 mg d'ondansétron à des patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, la clairance plasmatique était sensiblement diminuée et la demi-vie plasmatique augmentée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, une dose quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.
Patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine
La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les patients présentant un ralentissement du métabolisme spartéine/débrisoquine. Une réduction de la dose usuelle n'est donc pas nécessaire chez ces patients.

Contre-indications

En raison de rapports de cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience lors d'une administration simultanée d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, l'administration concomitante d'apomorphine est contre-indiquée.
Ondansetron Fresenius i.v. ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité avérée à l'un de ses composants.

Mises en garde et précautions

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3.
Des réactions d'hypersensibilité peuvent aussi n'apparaître qu'après une administration répétée d'Ondansetron Fresenius i.v. (voir «Effets indésirables»).
L'ondansétron allongeant la durée du transit colique, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë après l'utilisation d'Ondansetron Fresenius i.v. doivent être maintenus sous surveillance (des cas isolés d'iléus sont connus, notamment en relation avec une maladie intestinale sous-jacente ou avec un traitement par certains cytostatiques, p.ex. les alcaloïdes de la pervenche).
Des doses allant jusqu'à 4 mg peuvent être administrées chez l'adulte en injection intraveineuse lente. La durée de l'injection ne doit pas être inférieure à 30 secondes. Elle doit être de préférence de 2 à 5 minutes.
L'ondansétron induit un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT (cf. «Propriétés/Effets»). De plus, des cas de torsades de pointes chez des patients sous ondansétron ont été rapportés depuis la mise sur le marché. L'ondansétron ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long. La prudence est de rigueur lors d'une utilisation d'ondansétron chez des patients présentant un allongement du QTc ou un risque d'allongement du QTc. Une surveillance par ECG est recommandée. Ceci inclut les patients présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, ainsi que les patients traités avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer un allongement du QT ou des troubles électrolytiques.
Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie préexistante doit être corrigée avant l'utilisation d'ondansétron.
La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été décrite à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»). Si une co-administration d'ondansétron et d'autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement nécessaire, il est recommandé de surveiller le patient en conséquence.
Etant donné que la clairance est réduite chez les nourrissons (<4 mois) en comparaison à celle chez les enfants plus âgés et que l'administration répétée (par exemple, pour le traitement de PONV) n'a pas été étudiée chez ce groupe d'âge, l'administration d'Ondansetron Fresenius i.v. ne doit pas être répétée dans ce groupe d'âge (voir «Pharmacocinétique»).

Interactions

Il n'existe aucune preuve pour affirmer que l'ondansétron provoque une induction ou une inhibition du métabolisme des médicaments qui lui sont fréquemment associés. Dans des études spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration concomitante d'ondansétron et d'alcool, témazépam, furosémide, tramadol ou propofol.
Plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450 interviennent dans le métabolisme de l'ondansétron: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Etant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut donc être effectué par plusieurs enzymes du métabolisme, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou une activité réduite de l'une de ces enzymes (par ex. déficit génétique en CYP2D6) soit compensée dans des conditions normales par d'autres enzymes et n'entraîne qu'une modification faible ou non significative de la clairance totale de l'ondansétron ou de la dose requise.
La prudence est de rigueur lorsque l'ondansétron est administré en association avec des médicaments susceptibles de causer un allongement de l'intervalle QT et/ou des troubles électrolytiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
Apomorphine
Étant donné que des cas d'hypotension prononcée et de perte de conscience ont été rapportés dans le cadre d'une administration concomitante d'ondansétron et de chlorhydrate d'apomorphine, une administration en même temps que l'apomorphine est contre-indiquée.
Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine
Chez des patients qui étaient sous traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l'ondansétron s'est trouvée augmentée et les taux sanguins de la substance ont été diminués.
Médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSNa)
Le syndrome sérotoninergique (y compris troubles cognitifs et modifications du comportement, instabilité du système nerveux autonome et anomalies neuromusculaires) a été décrit à la suite de traitements par l'ondansétron en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques, dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSNa) (voir «Mises en garde et précautions»).
Tramadol
Les données d'études de petite taille indiquent que l'ondansétron pourrait réduire l'effet analgésique du tramadol en raison d'une interaction pharmacodynamique au niveau du récepteur 5-HT3.

Grossesse/Allaitement

La sécurité d'emploi de l'ondansétron n'a pas été démontrée chez la femme enceinte.
Dans les études effectuées chez l'animal, il n'a pas été mis en évidence d'effet nocif direct ou indirect sur le développement embryonnaire ou foetal, sur l'évolution générale de la grossesse et sur le développement péri- ou postnatal. Les résultats obtenus à partir d'études réalisées chez l'animal n'étant pas toujours applicables à l'homme, l'administration de l'ondansétron pendant la grossesse n'est pas recommandée.
Allaitement
Les études chez l'animal ont démontré le passage d'ondansétron dans le lait maternel. Les mères qui allaitent ne doivent donc pas être traitées par Ondansetron Fresenius i.v. ou doivent procéder au sevrage.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'a pas montré d'effet néfaste sur les capacités motrices et n'a pas provoqué de sédation.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système d'organe et fréquence. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000), très rare (<1/10'000).
Les données concernant les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels proviennent d'études cliniques; les fréquences de fond obtenues à partir des groupes placebo ont été prises en considération. Les effets indésirables rares et très rares ont en général été déterminés sur la base des événements rapportés spontanément pendant la phase de pharmacovigilance après la mise sur le marché.
Troubles du système immunitaire
Rare: Réactions allergiques de type 1, y compris urticaire, œdème angioneurotique, bronchospasme, dyspnée, anaphylaxie.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: Céphalées.
Occasionnel: Troubles locomoteurs (y compris réactions extrapyramidales telles que crises oculogyres ou dystonies et dyskinésies sans aucun indice évoquant des séquelles cliniques permanentes, crises convulsives).
Rare: Vertiges principalement lors d'injection intraveineuse rapide.
Troubles oculaires
Rare: Troubles visuels passagers (p.ex. vue brouillée), surtout lors d'injection intraveineuse.
Très rare: Amaurose transitoire, surtout lors d'injection intraveineuse.
La plupart des cas d'amaurose rapportés se sont résolus en l'espace de 20 minutes. La majorité des patients avaient préalablement reçu des agents chimiothérapiques dont le cisplatine. Certains de ces cas ont été attribués à une origine corticale.
Troubles cardiaques
Occasionnel: Arythmies, angine de poitrine associée ou non à un sous-décalage du segment ST, bradycardie.
Rare: Allongement de l'intervalle QT (y compris torsades de pointes).
Troubles vasculaires
Fréquent: Sensation de chaleur ou bouffées de chaleur.
Occasionnel: Hypotension.
Troubles respiratoires
Occasionnel: Hoquet.
Troubles gastro-intestinaux
Occasionnel: Constipation consécutive à un allongement de la durée du transit intestinal.
Troubles hépatobiliaires
Occasionnel: Elévation asymptomatique des paramètres hépatiques (le plus souvent chez les patients maintenus sous chimiothérapie par le cisplatine).
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Très rare: nécrolyse épidermique toxique (NET).
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent: Réactions d'hypersensibilité à la suite d'une application i.v. au site d'injection (telles que rougeurs, prurit, urticaire), plus rarement avec extension le long des veines, voire même sous forme de réaction généralisée. Des cas de phlébites et de thrombophlébites ont également été signalés.

Surdosage

Symptômes
L'expérience acquise avec le surdosage en ondansétron est limitée. Dans la plupart des cas, les symptômes étaient similaires à ceux survenus chez les patients traités par les doses habituelles (voir «Effets indésirables»).
L'ondansétron provoque un allongement dose-dépendant de l'intervalle QT. Dans le cas d'un surdosage, une surveillance par ECG est recommandée.
Chez les enfants, après un surdosage par voie orale, il a été fait état de symptômes comparables à un syndrome sérotoninergique.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Lors de présomption de surdosage, une thérapeutique symptomatique appropriée est indiquée.
L'emploi de l'ipécacuanha dans le traitement d'un surdosage en ondansétron est déconseillé car il faut partir du fait qu'en raison de l'action antiémétique de l'ondansétron, les patients ne répondent pas suffisamment à l'ipécacuanha.

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA01
Mécanisme d'action
L'ondansétron est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT3. Le mécanisme exact de son action antinauséeuse et antivomitive n'est pas connu.
Il est possible que la chimiothérapie et la radiothérapie provoquent la libération de sérotonine (5-HT) dans le tractus gastro-intestinal, en particulier dans l'intestin grêle. La liaison aux récepteurs 5-HT3 des afférences vagales se traduit par un réflexe vomitif et nauséeux. Il se pourrait aussi que le même mécanisme provoque la libération de 5-HT dans l'area postrema (dans le plancher du 4e ventricule) et déclenche le même réflexe au niveau central. Par liaison sélective et compétitive au récepteur 5-HT3, l'ondansétron bloque le déclenchement du réflexe tant central que périphérique et inhibe ainsi l'effet émétogène de la chimiothérapie et de la radiothérapie. Le mécanisme d'action précis en cas de nausées et vomissements postopératoires est inconnu.
L'ondansétron ne modifie pas les taux plasmatiques de prolactine.
Allongement du QT
Les effets de l'ondansétron sur l'intervalle QTc ont été examinés dans le cadre d'une étude croisée randomisée, effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo et versus substance active (moxifloxacine) auprès de 58 sujets sains adultes des deux sexes. L'ondansétron a été administré aux doses de 8 mg et de 32 mg sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes. Avec la plus élevée des doses examinées (32 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 19,6 (21,5) ms. Avec la plus faible des doses examinées (8 mg), la différence maximale moyenne (limite supérieure de l'IC à 90%) du QTcF versus placebo après correction en fonction de la valeur initiale était de 5,8 (7,8) ms. Aucune valeur de QTcF supérieure à 480 ms et aucun allongement du QTcF de plus de 60 ms n'ont été mesurés dans cette étude.

Pharmacocinétique

Absorption
La concentration plasmatique maximale après une injection intraveineuse de 0,15 mg/kg sur 15 minutes en 20 minutes environ.
La concentration maximale de principe actif est très variable; il n'y a pas de relation directe entre la concentration plasmatique de principe actif et l'effet antiémétique de la substance.
Après une perfusion de 4 mg d'ondansétron sur 5 minutes, la Cmax est de 65 ng/mL.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 70–76%.
Métabolisme
Chez l'homme, l'ondansétron subit un métabolisme étendu, environ 5% d'une dose radiomarquée peuvent être mis en évidence dans les urines sous forme inchangée. La voie métabolique primaire consiste en une hydroxylation sur noyau indolique, suivie d'une conjugaison avec glucuronide ou sulfate. Quelques métabolites non conjugués possèdent une activité pharmacologique, mais ces composés ne peuvent être démontrés dans le plasma qu'à des concentrations qui ne contribuent probablement guère à l'activité biologique de l'ondansétron.
Dans le cadre d'études in vitro, il a été démontré que l'ondansétron représente un substrat des enzymes hépatiques du cytochrome P450, entre autres CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4, chez l'homme. Pour la transformation totale de l'ondansétron, le CYP3A4 s'est avéré le plus significatif. Etant donné que le métabolisme de l'ondansétron peut emprunter la voie métabolique de plusieurs enzymes, il faut s'attendre à ce qu'une inhibition ou l'absence d'une enzyme (par exemple, déficit génétique en CYP2D6) soit compensée par d'autres enzymes et que le taux total de l'élimination d'ondansétron n'en soit guère influencé.
L'élimination de l'ondansétron peut être altérée par des substances induisant le cytochrome P450. Dans une étude pharmacocinétique chez 16 épileptiques sous traitement chronique par la carbamazépine ou la phénytoïne, des valeurs ASC, Cmax et T½ plus faibles ont été observées pour l'ondansétron. Cela a conduit à une augmentation significative de la clairance. Néanmoins, en raison des données disponibles, aucun ajustement posologique n'est recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Elimination
Après administration intraveineuse de 10 mg sur 10 minutes, l'ondansétron est presque entièrement métabolisé (73–93%) et éliminé aussi bien dans les urines (51–63%) que les fèces (21–31%). L'excrétion rénale s'effectue rapidement: 44–53% de la dose administrée sont éliminés dans les urines dans les 24 heures. Les métabolites principaux de l'élimination rénale sont des conjugués de l'acide glucuronique (45%) et de l'acide sulfurique (20%). Moins de 5% du principe actif sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie est d'environ 3 heures pour les formes orales et parentérales.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)
Dans une étude clinique, 51 patients pédiatriques âgés de 1 à 24 mois ont reçu avant une opération soit 0,1, soit 0,2 mg/kg d'ondansétron. Chez les patients âgés de 1 à 4 mois, la clairance ramenée au poids corporel était réduite d'environ 30% par rapport à la clairance chez les patients âgés de 5 à 24 mois, mais était comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans. Le temps de demi-vie chez le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 h par rapport à 2,9 h chez les patients âgés de 5 à 24 mois resp. 3 à 12 ans. Une adaptation posologique chez les patients âgés de 1 à 4 mois n'est pas nécessaire étant donné que seulement une dose unique i.v. d'ondansétron est recommandée pour le traitement postopératoire des nausées et vomissements. Les différences observées pour les paramètres pharmacocinétiques s'expliquent en partie par un volume de distribution plus grand dans le groupe de patients âgés de 1 à 4 mois.
Chez des enfants âgés de 3 à 12 ans ayant dû subir une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, tant la clairance que le volume de distribution étaient nettement diminués après l'administration d'une dose unique d'ondansétron de 2 mg (enfants de 3 à 7 ans) ou de 4 mg (enfants de 8 à 12 ans) par rapport aux valeurs observées chez des patients adultes. Les 2 paramètres augmentaient en fonction du poids corporel et s'approchèrent à l'âge de 12 ans des valeurs observées chez les jeunes adultes. Après ajustement de la clairance et du volume de distribution au poids corporel, les valeurs pour ces paramètres étaient semblables entre les différents groupes d'âge. Ces variations peuvent être compensées et l'exposition systémique peut être normalisée chez les patients pédiatriques par un dosage ramené au poids corporel (0,1 mg/kg jusqu'à maximum 4 mg).
Une étude pharmacocinétique a été effectuée dans une population de 74 patients âgés de 6 à 48 mois, qui ont reçu chaque fois 3 doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron toutes les 4 heures pour le traitement de nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ainsi que dans une population de 41 patients en chirurgie âgés de 1 à 24 mois suite à l'administration d'une dose unique i.v. de 0,1 mg/kg ou bien 0,2 mg/kg d'ondansétron. L'analyse des paramètres pharmacocinétiques de la population de patients âgés de 1 à 48 mois suite à l'administration de 3 doses i.v. de 0,15 mg/kg d'ondansétron à intervalles de 4 heures a montré que l'exposition systémique (AUC) est comparable à celle observée chez les patients chirurgiques âgés de 5 à 24 mois, ainsi qu'à celle obtenue lors de précédentes études pédiatriques réalisées à des doses similaires chez des patients en oncologie (âgés de 4 à 18 ans) et des patients en chirurgie (âgés de 3 à 12 ans).
Patients âgés
Dans les premières études de phase I auprès de volontaires sains âgés, on a constaté une légère réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie de l'ondansétron en fonction de l'âge. La grande variabilité interindividuelle observée chez les participants a toutefois conduit à un chevauchement important des données pharmacocinétiques des patients plus jeunes (<65 ans) et des patients plus âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu de l'ondansétron pour le traitement de NVIC, aucune différence de sécurité ou d'efficacité de l'ondansétron n'a été constatée globalement entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.
Des mesures plus récentes des concentrations plasmatiques d'ondansétron ainsi que des modèles étudiant le rapport exposition-effets chez les patients âgés de ≥75 en comparaison avec les adultes plus jeunes ont conduit à la prédiction d'un impact plus important sur l'intervalle QTc a été prédit. Des recommandations posologiques parentérales spécifiques s'appliquent chez les patients âgés de plus de 65 ans ou de plus de 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi – Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie – Patients âgés»).
Insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination est prolongée et ceci est dépendant du degré de gravité des lésions (15–32 h), la clairance systémique est nettement diminuée et la biodisponibilité orale s'approche de 100% du fait d'un métabolisme ralenti.
Grossesse
Aucune donnée portant sur la pharmacocinétique chez la patiente enceinte n'est disponible.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique
Les études de toxicité aiguë chez le rat et la souris ont révélé à des posologies très élevées des troubles au niveau du système nerveux central survenus sous forme de modifications du comportement.
Après administration perorale répétée, des modifications du comportement ne sont apparues chez le rat et le chien qu'à de fortes doses. Chez le rat, des élévations passagères des ALT ont été observées; cependant, aucun signe d'hépatotoxicité n'a été décelé.
Comme à la suite d'une administration orale, des modifications passagères du comportement ont également été observées suite à une administration intraveineuse. Ce n'est qu'à des doses élevées, de loin supérieures à celles utilisées chez l'homme (rat: 12 mg d'ondansétron/kg de p.c.; chien: 6,75 mg d'ondansétron/kg de p.c.), que des tremblements sont apparus.
Chez le rat, une élévation faible et passagère des ALT a également été retrouvée. Chez le chien, des irritations dose-dépendantes ont été observées au site d'injection; celles-ci sont cependant survenues uniquement à une forte concentration d'ondansétron de 6,75 mg/mL.
Toxicité de reproduction
Des études de reproduction par voie orale et intraveineuse ont été effectuées chez le rat et le lapin. Ces recherches n'ont révélé aucun indice évoquant un effet tératogène de l'ondansétron. Le passage de la barrière placentaire a été mis en évidence pour le rat et le lapin.
Des effets indésirables sur la fertilité et le développement postnatal n'ont pas été constatés chez le rat. L'ondansétron et ses métabolites se sont accumulés dans le lait maternel de la rate dans un rapport lait/plasma de 5,2.
Mutagénicité/Cancérogénicité
Les études portant sur la mutagénicité et la cancérogénicité n'ont pas montré de résultats pertinents pour l'emploi clinique.
Pharmacologie de sécurité
Une étude in vitro sur des canaux ioniques clonés de cellules cardiaques humaines a montré que l'ondansétron possède le potentiel pour influencer la réversibilité de l'excitation cardiaque par le blocage des canaux potassiques hERG.
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT («Thorough QT study») auprès de volontaires sains, un allongement dose-dépendant du QT a été observé (cf. «Propriétés/Effets, Allongement du QT»).

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des solutions mentionnées ci-dessous.
La solution doit être inspectée visuellement avant usage. Seules des solutions limpides et exemptes de particules peuvent être utilisées.
Compatibilités avec des solutions pour perfusion
Ondansetron Fresenius i.v. peut être dilué dans les solutions pour perfusion suivantes aux concentrations d'ondansétron mentionnées dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»:
·solution de chlorure de sodium à 0,9%;
·solution de glucose à 5%;
·solution de mannitol à 10%;
·solution de Ringer lactate.
Remarque: la solution injectable ne doit pas être stérilisée en autoclave!
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient. Ondansetron Fresenius i.v. Concentré pour perfusion/Solution injectable est destiné à un usage unique.
Injection
Le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture de l'ampoule. Jeter toute solution non utilisée.
Perfusion
Une stabilité chimique et physique de 48 heures en cours d'emploi a été démontrée à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, il convient d'utiliser la préparation prête à l'emploi immédiatement après la dilution. Si ceci s'avère impossible, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C à condition que la dilution n'ait pas été effectuée sous des conditions contrôlées et aseptiques validées.
Jeter le reste de solution non utilisée.
Conserver les solutions diluées à l'abri de la lumière.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver les ampoules dans leur carton pour protéger le contenu de la lumière.

Numéro d’autorisation

63071 (Swissmedic).

Présentation

Ondansetron Fresenius i.v. Concentré pour perfusion/Solution injectable 4 mg/2 mL ampoules 5, 10 [B]
Ondansetron Fresenius i.v. Concentré pour perfusion 8 mg/4 mL ampoules 5, 10 [B]

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Novembre 2015.

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