Composition

Principe actif: Siméprévir (siméprévir sodique).
Excipients: croscarmellose sodique (obtenue à partir de capsules de graines de coton modifiées génétiquement), excipient pour une gélule.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 gélule contient 150 mg de siméprévir (siméprévir sodique) dans une capsule de gélatine blanche, portant l'inscription «TMC435 150» à l'encre noire.

Indications/Possibilités d’emploi

La co-administration d'Olysio avec le peg-interféron alfa et la ribavirine est indiquée dans le traitement de l'hépatite C chronique chez le patient adulte souffrant d'une maladie hépatique compensée (incluant la cirrhose) avec ou sans co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1),
·et naïf de traitement (génotype 1* ou 4),
·qui a connu une rechute après un traitement par interféron préalable (pégylé ou non pégylé) avec ou sans ribavirine (génotype 1* ou 4),
·ou chez qui le traitement par interféron (pégylé ou non pégylé) avec ou sans ribavirine a échoué (patient n'ayant pas répondu à un précédent traitement y compris réponses partielles et nulles) (génotype 1*) (voir «Études cliniques»).
* Sauf les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec un polymorphisme Q80K de la NS3 (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Olysio doit être co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Pour la posologie du peg-interféron alfa et de la ribavirine, consulter les informations professionnelles relatives à ces médicaments.
La dose recommandée d'Olysio est de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines, à prendre avec de la nourriture. Le type de nourriture n'a aucun effet sur le siméprévir (voir «Pharmacocinétique»). La gélule doit être avalée entière.
Durée du traitement
Pour tous les patients, Olysio doit être co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine dès le début du traitement et prescrit sur une période de 12 semaines. La durée recommandée du traitement par Olysio, peg-interféron alfa et ribavirine est indiquée dans le tableau 1. Pour les règles d'arrêt du traitement, voir Tableau 2.
Tableau 1: Médicaments co-administrés et durée de traitement recommandés pour les associations thérapeutiques avec Olysio

1 Rechute suite à un précédent traitement par interféron (pégylé ou non pégylé) avec ou sans ribavirine (voir «Propriétés/Effets»).
2 Chez les patients présentant le génotype 1a, un examen doit être effectué pour identifier le polymorphisme NS3 Q80K dans le génome du VHC avant le début du traitement en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine (voir «Mises en garde et précautions»).
3 Durée de traitement recommandée à la condition préalable que le patient ne réponde pas aux règles d'arrêt du traitement (voir Tableau 2).
4 Patients n'ayant pas répondu à un précédent traitement par interféron (pégylé ou non pégylé) avec ou sans ribavirine (voir «Propriétés/Effets»).
Arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante sous traitement
Comme il est peu probable que les patients ayant une réponse virologique insuffisante sous traitement parviennent à une réponse virologique soutenue (RVS), l'arrêt du traitement est recommandé chez ces patients. Les seuils des taux d'ARN du VHC qui conduisent à l'arrêt du traitement (c'est-à-dire les règles d'arrêt du traitement) sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2: Règles d'arrêt du traitement chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante sous traitement

1 Une réévaluation du taux d'ARN du VHC est recommandée en cas de taux ≥25 UI/ml après un taux précédemment indétectable afin de confirmer les valeurs du taux d'ARN du VHC avant l'arrêt du traitement contre le VHC.
Adaptation posologique ou interruption du traitement par Olysio
Afin d'éviter un échec thérapeutique, il ne faut pas réduire la dose d'Olysio ni interrompre le traitement. Si le traitement par Olysio est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante sous traitement, il ne doit pas être réintroduit.
Adaptation posologique ou interruption du traitement par peg-interféron alfa et/ou ribavirine
Si des effets indésirables, potentiellement liés au peg-interféron alfa et/ou à la ribavirine nécessitent une adaptation posologique ou une interruption de l'un ou l'autre médicament, il convient de se reporter aux instructions présentées dans les informations professionnelles relatives à ces médicaments.
Si le peg-interféron alfa ou la ribavirine est arrêté pour une quelconque raison, Olysio doit également être arrêté. Olysio ne doit pas être utilisé en monothérapie et doit également être arrêté si le peg-interféron alfa ou la ribavirine est arrêté.
Oubli de dose
Si un patient oublie une dose d'Olysio et s'en rend compte dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée d'Olysio avec de la nourriture dès que possible. Il devra ensuite prendre la dose suivante d'Olysio à l'heure habituelle prévue.
Si une dose d'Olysio est oubliée plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, le patient ne devra pas prendre la dose oubliée d'Olysio, mais devra reprendre le traitement par Olysio avec de la nourriture à l'heure habituelle prévue.
Indications posologiques particulières
Patients pédiatriques (<18 ans)
La sécurité et l'efficacité d'Olysio chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Patients âgés (>65 ans)
Les données sur la sécurité et l'efficacité d'Olysio chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Aucune donnée n'est disponible pour les patients âgés de plus de 75 ans. Aucune adaptation posologique d'Olysio n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique – Populations de patients spécifiques»).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique d'Olysio n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave. La sécurité et l'efficacité d'Olysio n'ont pas encore été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale grave (clairance de créatinine <30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale, y compris chez les patients en dialyse. Le siméprévir est fortement lié aux protéines. Il est donc peu probable qu'une dialyse provoque une élimination significative du siméprévir (voir «Pharmacocinétique»).
Consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine concernant leur utilisation chez des patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique d’Olysio n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A).
La sécurité et l’efficacité d’Olysio n’ont pas encore été prouvées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh classe B ou C). Olysio n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh classe B ou C) (voir «Pharmacocinétique»).
Consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine; ces deux médicaments sont contre-indiqués chez les patients présentant une cirrhose décompensée (Child Pugh classe B ou C).
Origine ethnique
L'exposition au siméprévir était supérieure chez les patients originaires d'Asie de l'Est (voir «Pharmacocinétique»). Cela était corrélé avec une incidence plus élevée de l'augmentation de la bilirubine lorsqu'Olysio 150 mg était co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine (voir «Effets indésirables»).
Le rapport bénéfice/risque potentiel doit être soigneusement évalué avant de commencer un traitement par Olysio 150 mg en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients est-asiatiques (voir «Pharmacocinétique»).
Co-infection par le VHC/virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)
Aucune adaptation posologique d'Olysio n'est nécessaire chez les patients présentant une infection concomitante par le VHC/VIH-1 (voir «Effets indésirables», «Efficacité clinique», «Pharmacocinétique»).
Les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1, quels que soient leurs antécédents de traitement anti-VHC, doivent être traités de la même façon que les patients infectés uniquement par le VHC, à l'exception des patients co-infectés cirrhotiques. Ceux-ci doivent recevoir 12 semaines de traitement par Olysio, peg-interféron alfa et ribavirine, suivies de 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (durée totale de traitement: 48 semaines). Pour les interactions avec les agents antirétroviraux, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Recommandations posologiques pour les médications concomitantes
Pour les recommandations posologiques en cas de médication concomitante et pour de plus amples informations relativement aux interactions avec d'autres substances actives, voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Contre-indications

Comme Olysio est associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les contre-indications du peg-interféron alfa et de la ribavirine doivent également être respectées. Consultez les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine pour les contre-indications.
En raison de l'utilisation nécessaire de la ribavirine, la co-administration est contre-indiquée en cas de grossesse. Ceci concerne les grossesses prévues ou possibles chez les patientes et chez les partenaires des patients. Le traitement par Olysio ne doit pas être entrepris avant qu'un test de grossesse ait été pratiqué immédiatement avant le début du traitement, avec un résultat négatif (voir la section «Grossesse/Allaitement»).
La co-administration d'Olysio et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A est contre-indiquée car cela peut entraîner une réduction significative de l'exposition au siméprévir et ainsi conduire à une perte d'efficacité. Ces substances incluent notamment l'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, la dexaméthasone par voie systémique et le millepertuis (Hypericum perforatum).
Le traitement par Olysio est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités
Olysio ne doit pas être administré en monothérapie. Il doit être co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Pour cette raison, il est nécessaire de consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine avant de commencer un traitement par Olysio.
La sécurité et l'efficacité d'Olysio en association avec des médicaments contre le VHC (en dehors du peg-interféron et de la ribavirine) n'ont pas encore été étudiées.
Les mises en garde et précautions d'emploi relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine sont également valables pour la co-administration avec Olysio.
Co-administration d'Olysio, du peg-interféron alfa et de la ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a
L'efficacité d'Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine est fortement réduite chez les patients présentant une hépatite C de génotype 1a avec un polymorphisme NS3 Q80K par rapport aux patients sans polymorphisme Q80K (voir «Mécanisme d'action/Pharmacodynamie»). Un examen portant sur le polymorphisme Q80K doit être effectué chez les patients présentant une hépatite C de génotype 1a avant le début de la co-administration avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Un autre traitement doit être envisagé chez les patients présentant une hépatite C de génotype 1a avec un polymorphisme NS3 Q80K ou chez les patients présentant une hépatite C de génotype 1a pour lesquels le test n'est pas disponible.
Grossesse et contraception
Comme Olysio doit être utilisé avec du peg-interféron alfa et de la ribavirine, les contre-indications et les mises en garde de ces médicaments relatives à la grossesse et à la contraception s'appliquent également en cas de co-administration avec Olysio.
La ribavirine peut provoquer des malformations congénitales et/ou le décès du fœtus exposé. Pour cette raison, il est absolument nécessaire d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients (voir «Grossesse/Allaitement»). Consulter également les informations relatives à la ribavirine.
Pendant et après le traitement, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ainsi que les patients et leurs partenaires féminines doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant la durée indiquée dans les informations professionnelles relatives à la ribavirine (voir «Grossesse/Allaitement»).
Photosensibilité
Des réactions de photosensibilité, pouvant occasionnellement entraîner une hospitalisation, ont été rapportées lors de la co-administration d'Olysio, du peg-interféron alfa et de la ribavirine (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être informés qu'ils doivent éviter l'exposition au soleil et l'usage d'appareils bronzants ou alors qu'ils doivent utiliser des mesures de protection antisolaire correspondantes au cours du traitement par Olysio. En cas de réaction de photosensibilité, l'arrêt du traitement par Olysio, peg-interféron alfa et ribavirine doit être envisagé, et le patient devra être suivi jusqu'au déclin des symptômes. S'il y a lieu de maintenir le traitement malgré la réaction de photosensibilité, une consultation appropriée devra avoir lieu avec un expert.
Éruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été observées lorsqu'Olysio est associé à d'autres médicaments (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés afin de détecter une éventuelle aggravation, incluant l'apparition de signes muqueux ou de symptômes systémiques. En cas d'éruption cutanée sévère, Olysio ainsi que le peg-interféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés et les patients doivent être surveillés jusqu'à la disparition des symptômes.
Décompensation et insuffisance hépatiques
Lors d'études cliniques avec co-administration d'Olysio, du peg-interféron alfa et de la ribavirine, on a observé des augmentations passagères de la bilirubine et des taux d'ALAT et d'ASAT chez certains patients après le début du traitement (voir «Effets indésirables – hausse de la bilirubinémie (effet indésirable)»).
Des cas de décompensation et d'insuffisance hépatiques, dont des cas d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par Olysio en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine et en association avec le sofosbuvir. La plupart de ces cas ont été rapportés pour des patients présentant une cirrhose avancée et/ou décompensée, laquelle représente en soi un risque accru de décompensation et d'insuffisance hépatiques. Au Japon, trois cas ont été rapportés dans lesquels la hausse de la bilirubinémie et l'insuffisance hépatique qui s'ensuivit ont été fatales chez des patients traités par Olysio en association avec du peg-interféron et de la ribavirine. Comme ces événements ont été rapportés de façon volontaire dans le cadre de la pratique clinique, il n'est pas possible d'estimer la fréquence de leur survenue. Aucune déclaration ne peut non plus être établie en ce qui concerne le lien de causalité entre le traitement par Olysio et ces événements.
Les paramètres hépatiques doivent être contrôlés avant et également pendant le traitement combiné par Olysio, en particulier chez les patients qui présentent un risque accru de décompensation ou d’insuffisance hépatique ainsi que chez les patients avec un antécédent d’hépatite médicamenteuse. En cas d'augmentation prolongée des valeurs de la bilirubine et ASAT/ALAT, le traitement par Olysio a dû être interrompu. Le suivi des valeurs de la bilirubine sérique et des valeurs ASAT/ALAT permet de détecter précocement une toxicité hépatique. Il doit être recommandé aux patients de faire attention à la survenue d'un ictère et de selles décolorées ainsi qu'à des symptômes généraux tels que la fatigue, la sensation de faiblesse ou de malaise, le manque d'appétit, la nausée ou les vomissements et, le cas échéant, de consulter immédiatement un médecin.
De plus, il y a lieu de déconseiller aux patients la consommation d'alcool en même temps qu'une prise d'Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Analyses biologiques pendant le traitement par Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12, et dès que cliniquement approprié (voir également les directives sur la durée du traitement et les règles d'arrêt; section «Posologie/Mode d'emploi»). Pendant le traitement, l'utilisation d'une méthode quantitative sensible pour le suivi des taux d'ARN du VHC est recommandée.
Consulter les informations relatives aux analyses biologiques à effectuer avant, pendant et après le traitement par peg-interféron alfa et ribavirine. Celles-ci incluent notamment des bilans hématologique et biochimique (incluant les enzymes hépatiques et la bilirubine) ainsi que des tests de grossesse.
Utilisation chez les patients en échec d'un précédent traitement aux antiviraux agissant directement sur le VHC
La sécurité et l'efficacité d'Olysio n'ont pas encore été étudiées chez les patients en échec d'un précédent traitement par Olysio ou aux autres antiviraux agissant directement sur le VHC.
Administration chez les patients infectés par le VHC d'autres génotypes
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'administration d'Olysio chez les patients infectés par le VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6.
Il existe seulement des données cliniques limitées sur l'administration d'Olysio chez les patients infectés par le VHC de génotype 4, n'ayant pas répondu à un précédent traitement (réponses partielles et nulles).
Administration chez les patients co-infectés par le VHC/VIH-1
Chez les patients co-infectés par le VHC/VIH-1, on observe l'apparition d'infections multiples, sans lien avec le taux de CD4+. Lors du traitement de patients co-infectés par le VIH-1, les signes d'infection doivent être particulièrement surveillés.
Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration d'Olysio avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A peut augmenter significativement l'exposition plasmatique au siméprévir et n'est pas recommandée. Dans les études cliniques, une exposition supérieure au siméprévir était associée à des effets secondaires plus fréquents, y compris la survenue plus fréquente de valeurs de bilirubine accrues. Des taux élevés de bilirubine et d'ASAT/ALAT peuvent être le signe d'une dégradation du foie (voir «Mises en garde et précautions, Hépatotoxicité»).
Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses, voir «Interactions».
Co-infection avec le virus de l'hépatite B (VHB)
La sécurité et l'efficacité d'Olysio pour le traitement d'une infection par le VHC chez les patients co-infectés par le VHB n'ont pas encore été étudiées.
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés lors du traitement par des antiviraux agissant directement sur le VHC (DAA) chez des patients présentant une co-infection par le VHB et le VHC, ce qui a dans certains de ces cas entraîné une défaillance hépatique ou même été fatal. La réactivation du VHB est caractérisée par une réplication soudainement accrue du VHB, ce qui se manifeste par une augmentation de la concentration sérique du taux d’ADN du VHB ou par la réapparition d’antigènes HBsAg chez les patients qui étaient auparavant HBsAg négatifs mais anti-HBc positifs. Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients qui ont reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque d’une réactivation du VHB en relation avec un traitement par des antiviraux agissant directement sur le VHC peut être accru chez ces patients. La réactivation du VHB conduit fréquemment à des tests hépatiques anormaux, notamment à une élévation des taux d’aminotransférases et/ou de bilirubine.
Un dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement par Olysio. Les patients présentant une sérologie positive pour le VHB doivent être surveillés et traités selon les directives cliniques actuelles.
Patients transplantés
La sécurité et l'efficacité d'Olysio chez les patients transplantés n'ont pas encore été établies.
La co-administration d'Olysio et de cyclosporine n'est pas recommandée car cela peut conduire à une augmentation significative de l'exposition plasmatique au siméprévir (voir «Interactions»).
Excipient des gélules d'Olysio
Les gélules d'Olysio contiennent du lactose monohydraté. Les patients atteints de maladies héréditaires rares comme une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Médicaments affectant l'exposition au siméprévir
La principale enzyme impliquée dans la biotransformation du siméprévir est le CYP3A (voir «Pharmacocinétique»). D'autres médicaments peuvent avoir des effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du siméprévir par l'intermédiaire du CYP3A.
La co-administration d'Olysio avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A est contre-indiquée car cela peut conduire à une réduction significative de l'exposition plasmatique au siméprévir et à une perte d'efficacité (voir «Contre-indications»).
La co-administration d'Olysio avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A peut augmenter significativement l'exposition plasmatique au siméprévir (voir Tableau 3). Par conséquent, la co-administration d'Olysio avec des inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Le transport hépatique du siméprévir s'effectue par l'intermédiaire de l'OATP1B1/3. Les inhibiteurs de l'OATP1B1/3 tels que l'eltrombopag ou le gemfibrozil peuvent augmenter légèrement les concentrations plasmatiques du siméprévir. De surcroît, le siméprévir est un substrat des transporteurs P-gp, BCRP et MRP2. Les inhibiteurs de ces transporteurs (p.ex. cyclosporine) peuvent influer sur la biodisponibilité et l'élimination du siméprévir.
Médicaments affectés par l'utilisation du siméprévir
Le siméprévir inhibe légèrement l'activité du CYP1A2 et l'activité du CYP3A4 intestinal, alors que, dans l'intervalle d'exposition thérapeutique habituel, il ne modifie pas l'activité du CYP3A4 hépatique. La co-administration d'Olysio avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir Tableau 3).
Le siméprévir n'a pas d'effet sur les CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vivo.
Le siméprévir n'induit pas les CYP1A2 ou CYP3A4 in vitro.
Le siméprévir n'a pas d'effet inhibiteur cliniquement significatif sur l'activité enzymatique de la cathepsine A.
Le siméprévir inhibe les protéines de transport OATP1B1/3, MRP2, BSEP, NTCP et P-gp. Le siméprévir peut inhiber l'OAT3. La co-administration d'Olysio avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir Tableau 3).
Patients traités par des antagonistes de la vitamine K
Comme la fonction hépatique peut changer pendant le traitement par Olysio, une surveillance étroite de l’INR est recommandée.
Tableau d'interactions
Les interactions établies et théoriques entre le siméprévir et certains médicaments sont décrites dans le tableau 3. Y sont présentés les rapports des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques lors d'une administration avec/sans médicament co-administré avec intervalles de confiance à 90% (IC). (Une augmentation du rapport est indiquée par le symbole «↑», une diminution par le symbole «↓» et l'absence de changement par le symbole «↔»). Sauf mention contraire, les études d'interactions ont été effectuées chez des adultes sains à la posologie recommandée de 150 mg de siméprévir une fois par jour.
Pour plus d'informations sur les interactions entre ces médicaments, le peg-interféron alfa et la ribavirine, consulter les informations professionnelles correspondantes.
Tableau 3: Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments

Le sens de la flèche (↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est fondé sur l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques, qui est soit compris dans (↔), soit inférieur à (↓), soit supérieur à (↑) l'intervalle 0,80-1,25.
1 Ces interactions entre Olysio et d'autres médicaments ont été évaluées dans le cadre d'une étude pharmacocinétique chez des sujets sains. D'autres interactions médicamenteuses ont été évaluées au préalable.
2 Cette étude d'interaction a été effectuée à une dose supérieure à la dose recommandée pour Olysio évaluant l'effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de 150 mg d'Olysio une fois par jour.
3 Comparaison fondée sur les témoins historiques. L'interaction entre le siméprévir et le médicament a été évaluée lors d'une sous-étude pharmacocinétique d'une étude de phase 2 menée chez 22 patients infectés par le VHC. La sécurité et l'efficacité d'Olysio en association avec le sofosbuvir n'ont jusqu'à présent pas été examinées.
4 La dose d'Olysio dans cette étude d'interaction était de 50 mg en co-administration avec le darunavir/ritonavir, contre 150 mg dans le groupe de traitement par Olysio seul.
5 Posologie propre au patient à la discrétion du médecin selon les pratiques cliniques locales.
6 Comparaison sur la base de contrôles historiques. Données intermédiaires issues d'une étude de phase 2 chez 9 patients infectés par le VHC post-transplantation hépatique.
7 Comparaison sur la base de contrôles historiques. Données intermédiaires issues d'une étude de phase 2 chez 11 patients infectés par le VHC post-transplantation hépatique.
8 L'interaction entre Olysio et le médicament a été évaluée dans une étude pharmacocinétique chez des adultes présentant une dépendance aux opioïdes sous traitement d'entretien stable par méthadone.
* pas autorisé en Suisse

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur l'administration d'Olysio chez les femmes enceintes. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
Comme Olysio doit être co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et les mises en garde applicables à ces médicaments s'appliquent également lorsqu'ils sont utilisés en association avec Olysio (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été observés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les patientes en âge de procréer et les patients ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces lors du traitement par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine et après la fin de l'ensemble des traitements pendant la durée indiquée dans les informations relatives à la ribavirine.
Le traitement par Olysio ne doit pas être entrepris avant qu'un test de grossesse ait été pratiqué immédiatement avant le début du traitement, avec un résultat négatif.
Allaitement
Il est nécessaire de consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine dans le cas d'une administration pendant l'allaitement.
On ne sait pas si le siméprévir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir de suivre le traitement avec Olysio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du siméprévir sur la fertilité chez l'être humain. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'une étude.
Les patients doivent être informés que, pendant le traitement par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, il a été rapporté des cas de fatigue, de troubles de l'attention, de vertige et de vision floue (voir «Effets indésirables»).
La co-administration d'Olysio, du peg-interféron alfa et de la ribavirine peut influer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Pour plus d'informations sur l'influence potentielle de ces médicaments sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Effets indésirables

Olysio doit être co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, consulter les informations professionnelles relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Le profil de sécurité global d'Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement par interféron avec ou sans ribavirine, est basé sur les données compilées de trois études cliniques trois études cliniques de phase 3 (études C208, C216 et HPC3007). Les données compilées des études de phase 3 incluent 1178 patients ayant reçu Olysio ou un placebo en association avec 24 ou 48 semaines de peg-interféron alfa et de ribavirine. 781 de ces patients ont reçu Olysio à une dose de 150 mg une fois par jour pendant 12 semaines et 397 patients ont reçu le placebo une fois par jour pendant 12 semaines.
Par ailleurs, la sécurité de la co-administration d'Olysio, du peg-interféron alfa et de la ribavirine a été étudiée chez 106 patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 et chez 107 patients infectés par le VHC de génotype 4.
Dans les données de sécurité compilées des études de phase 3, 95,3% des patients sous traitement par Olysio en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine et 94,7% des patients sous traitement par le placebo en association avec le per-interféron alfa ont rapporté des effets indésirables pendant les 12 semaines de traitement. La majorité des événements indésirables rapportés étaient de sévérité de grade 1 à 2. Des événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 22,9% des patients ayant reçu Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, contre 24,7% des patients ayant reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Des événements indésirables graves ont été rapportés chez 2% des patients traités par Olysio et chez 2,5% des patients ayant reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Un arrêt d'Olysio ou du placebo en raison d'événements indésirables est survenu chez 1,8% des patients ayant reçu Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine et chez 1,3% des patients ayant reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine.
Au cours des 12 premières semaines de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥5%) ont été une éruption cutanée, un prurit, une hausse de la bilirubinémie et une réaction de photosensibilité.
Les événements indésirables observés chez au moins 2% des patients et les effets indésirables des 12 semaines de traitement par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine sont répertoriés dans le tableau 4. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10).
Le profil de sécurité d'Olysio est comparable chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 (N=107) et de génotype 1.
Tableau 4: Événements indésirables1 et effets indésirables2 observés pendant les 12 semaines de traitement par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 ou 4; (ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

1 Événement indésirable (EI) = événement médical indésirable survenant chez un patient après administration du médicament sans être nécessairement lié par une relation causale avec le traitement. Les EI répertoriés se sont produits à une fréquence d'au moins 2% dans chaque étude.
2 Effets indésirables = EI dont le lien avec l'emploi du siméprévir est considéré comme raisonnablement prouvé.
3 EI, terme préféré groupé.
4 EI causés par les médicaments administrés en association avec Olysio.
Éruption cutanée et prurit (effet indésirable)
Pendant les 12 semaines de traitement avec Olysio, une éruption cutanée et un prurit ont été observés chez respectivement 21,8% et 21,9% des patients traités par Olysio contre 16,6% et 14,6% des patients traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine (études de phase 3 compilées). La plupart des événements de type éruption cutanée et prurit observés chez les patients traités par Olysio étaient de sévérité légère ou modérée (grade 1 ou grade 2). Une éruption cutanée, ou prurit, de grade 3 est apparue chez respectivement 0,5% et 0,1% des patients traités par Olysio. Aucune éruption cutanée de grade 4 a été observée. Olysio a dû être arrêté en raison d'une éruption cutanée ou d'un prurit chez respectivement 0,8% et 0,1% des patients traités par Olysio contre respectivement 0,3% et aucun des patients traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine.
Hausse de la bilirubinémie (effet indésirable)
Pendant les 12 semaines de traitement par Olysio, une «hausse de la bilirubinémie» a été rapportée chez 7,4% des patients traités par Olysio, contre 2,8% des patients traités par placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine (études de phase 3 compilées). Une «hausse de la bilirubinémie» de grade 3 ou 4 a été rapportée chez respectivement 2% et 0,3% des patients traités par Olysio (études de phase 3 compilées). L'arrêt du traitement par Olysio en raison d'une «augmentation de la bilirubinémie» était rare (0,1%; n=1).
Les élévations de la bilirubine directe et indirecte n'étaient généralement pas associées à des augmentations des transaminases hépatiques et se normalisaient à la fin du traitement. Au Japon, trois cas ont été rapportés dans lesquels la hausse de la bilirubinémie et l'insuffisance hépatique qui s'ensuivit ont été fatales chez des patients traités par Olysio en association avec du peg-interféron et de la ribavirine.
Dans une étude de phase 3 réalisée en Chine et en Corée du Sud comprenant un traitement de 12 semaines par Olysio 150 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, des événements avec des taux élevés de bilirubine dans le sang (tous les grades) ont été rapportés chez 44,1% (n=67/152) des patients asiatiques traités par Olysio, et chez 18,4% (n=28/152) des patients asiatiques traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine. Les événements avec une augmentation du taux de bilirubine dans le sang de grade 3 ont été observés chez 6,6% des patients asiatiques traités par Olysio, et chez 1,3% des patients asiatiques traités par placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine. Aucun événement avec une augmentation du taux de bilirubine dans le sang de grade 4 n'a été rapporté.
Réactions de photosensibilité (effet indésirable)
Pendant les 12 semaines de traitement par Olysio, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez 4,7% des patients traités par Olysio contre 0,8% des patients traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine (études de phase 3 compilées). La plupart des réactions de photosensibilité observées chez les patients traités par Olysio étaient de sévérité légère ou modérée (grade 1 ou 2); 0,1% des patients traités par Olysio ont présentés des réactions de photosensibilité de grade 3. Aucune réaction de photosensibilité de grade 4 n'a été observée. 0,3% des patients traités par Olysio ont présenté des réactions graves (avec 2 cas d'hospitalisation).
Dyspnée
Pendant les 12 semaines de traitement par le siméprévir, des dyspnées ont été rapportées chez 11,8% des patients traités par le siméprévir, contre 7,6% des patients traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine (études de phase III compilées). Seuls des événements de grade 1 et 2 ont été rapportés et il n'y a eu aucun événement ayant conduit à l'arrêt de l'un des médicaments à l'étude. Chez les patients de plus de 45 ans, une dyspnée a été rapportée chez 16,4% des patients traités par le siméprévir contre 9,1% des patients traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine (tous grades, études de phase III compilées).
Réactivation du virus de l’hépatite B
Des cas de réplication accrue des virus de l’hépatite B (VHB) pendant ou après le traitement par des antiviraux agissant directement sur le VHC (DAA) ont été rapportés après la commercialisation. La réactivation du VHB peut conduire à des tests hépatiques anormaux, notamment à une élévation des taux d’aminotransférases et/ou de bilirubine, et dans certains cas graves, elle peut entraîner une défaillance hépatique, voire être d’issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Anomalies biologiques
Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les taux d'hémoglobine, de neutrophiles ou de plaquettes. Le tableau 5 présente les anomalies biologiques apparues sous traitement qui ont été observées avec une fréquence supérieure chez les patients traités par Olysio par rapport aux patients traités par le placebo, le peg-interféron alfa et la ribavirine.
Tableau 5: Anomalies biologiques apparues sous traitement (niveau de toxicité de grade 1 à 4 selon les critères de l'OMS) observées avec une fréquence supérieure chez les patients traités par Olysio (études de phase 3 compilées C208, C216 et HPC3007; 12 premières semaines de traitement; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

LSN=limite supérieure de la normale
Aucune modification des phosphatases alcalines de grade 3/4 n'a été observée.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le VIH-1
Le profil de sécurité d'Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine est comparable chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec (N=106) et sans co-infection par le VIH-1, sauf pour les infections, beaucoup plus fréquentes chez les patients co-infectés par le VIH-1. Cette augmentation n'est pas liée au taux de CD4+.
Patients asiatiques
Le profil de sécurité d'Olysio 150 mg en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine d'une étude de phase 3 comprenant des patients asiatiques de Chine et de Corée du Sud est comparable à celui des patients non asiatiques d'une population compilée issue d'études internationales de phase 3. La seule différence était que les fréquences des événements avec une augmentation du taux de bilirubine dans le sang étaient plus élevées (voir «Hausse de la bilirubinémie»).
Les augmentations de la bilirubine directe et indirecte n'étaient dans l'ensemble pas liées à une augmentation des transaminases hépatiques et se sont normalisées à la fin du traitement.

Surdosage

Chez l'être humain, les données de surdosage avec Olysio sont limitées. Pendant le traitement par Olysio chez les sujets adultes sains ayant reçu une dose unique pouvant aller jusqu'à 600 mg ou des doses pouvant aller jusqu'à 400 mg une fois par jour pendant 5 jours, et chez les sujets adultes infectés par le VHC ayant reçu une dose de 200 mg par jour pendant 4 semaines, les effets indésirables observés étaient similaires à ceux observés au cours des essais cliniques.
Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par Olysio. En cas de surdosage par Olysio, il est recommandé d'avoir recours aux mesures de prise en charge habituelles et de surveiller l'état clinique du patient.
Le siméprévir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de celui-ci (voir «Pharmacocinétique»).

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE14
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est essentielle pour la réplication virale. Dans un essai biochimique, le siméprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A du VHC recombinantes de génotype 1a et 1b, avec des valeurs Ki médianes de respectivement 0,5 nM et 1,4 nM.
Activité antivirale
Les valeurs médianes de CE50 et CE90 du siméprévir contre un réplicon de VHC de génotype 1b étaient respectivement de 9,4 nM (7,05 ng/ml) et 19 nM (14,25 ng/ml). Les réplicons chimériques portant des séquences NS3 obtenues chez des patients naïfs de traitement par IP du VHC de génotype 1a et 1b conduisaient à des modifications médianes des valeurs de CE50 du siméprévir d'un facteur (FC) de respectivement 1,4 (N=78) et 0,4 (N=59), en comparaison du réplicon de génotype 1b de référence. Les isolats de génotype 1a et 1b avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion conduisaient à des FC médians des CE50 du siméprévir de respectivement 11 (N=33) et 8,4 (N=2). Les FC médians du siméprévir contre les isolats initiaux de génotype 2, 3 et 4 qui ont été évalués étaient respectivement de 25 (N=4), 1,014 (N=2), et 0,3 (N=8). La présence de 50% de sérum humain a diminué l'activité du siméprévir contre le réplicon d'un facteur 2,4. L'association in vitro du siméprévir avec l'interféron, la ribavirine, les inhibiteurs de NS5A ou NS5B a donné des effets additifs ou synergiques.
Résistance
Résistance dans les cultures cellulaires
La résistance au siméprévir a été caractérisée dans les cellules contenant des réplicons de VHC de génotype 1a et 1b. 96% des réplicons de génotype 1 sélectionnés par rapport au siméprévir portaient une ou plusieurs substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3, les substitutions en position D168 de la protéase NS3 étant les plus fréquentes (78%). En outre, la résistance au siméprévir a été évaluée dans des essais sur réplicons du VHC de génotype 1a et 1b à l'aide de mutants ciblés et de réplicons chimériques porteurs de séquences NS3 issues des isolats cliniques. Les substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 122, 155, 156 et 168 de la protéase NS3 ont diminué l'activité du siméprévir. Des substitutions telles que D168V ou A, et R155K ont été habituellement associées à un échec du traitement et à une résistance élevée au siméprévir (FC des CE50 >50), alors que d'autres substitutions telles que Q80K ou R, S122R et D168E présentaient un faible degré de résistance (FC des CE50 entre 2 et 50). D'autres substitutions telles que Q80G ou L, S122G, N ou T ne diminuaient pas l'activité du siméprévir (FC des CE50 ≤2). Les substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3, associées à un faible degré de résistance au siméprévir lorsqu'elles sont isolées, ont diminué l'activité du siméprévir de plus de 50 fois lorsqu'elles étaient associées.
Résistance dans les études cliniques
Dans une analyse compilée des patients traités par 150 mg d'Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, n'ayant pas atteint une RVS dans les études cliniques contrôlées de phase 2 et de phase 3 (études C205, C206, C208, C216, HPC3007), des substitutions émergentes d'acides aminés ont été observées aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3 chez 180 patients sur 197 (91%). Les substitutions D168V et R155K seules ou en association à d'autres mutations dans ces positions sont apparues plus fréquemment (Tableau 6). On a montré que la plupart de ces substitutions émergentes réduisaient l'activité anti-VHC du siméprévir dans les essais sur réplicons en cultures cellulaires.
Des profils de substitutions d'acides aminés émergentes spécifiques aux sous-types de VHC de génotype 1 ont été observés sous traitement par siméprévir chez les patients n'ayant pas atteint une RVS. Les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient principalement une substitution R155K seule ou en association à des substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122 et/ou 168 de la protéase NS3, alors que les patients infectés par le VHC de génotype 1b présentaient plus souvent une substitution D168V (Tableau 6). Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec une substitution d'acides aminés Q80K à l'inclusion, une substitution émergente R155K a été plus fréquemment observée au moment de l'échec.
Tableau 6: Substitutions d'acides aminés émergentes sous traitement dans les études compilées de phase 2b et de phase 3: patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement par 150 mg d'Olysio en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine

1 Peut inclure quelques patients présentant une infection par un VHC de génotype autre que 1a ou 1b.
2 Seule ou en association à d'autres substitutions (y compris des mélanges).
3 Substitutions uniquement observées en association à d'autres substitutions émergentes au niveau d'une ou plusieurs des positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3.
4 Les patients présentant ces associations sont également comptabilisés dans les lignes décrivant les substitutions individuelles. X représente plusieurs acides aminés. D'autres mutations doubles ou triples ont été observées à des fréquences plus faibles.
5 Deux patients avaient une substitution émergente isolée I170T.
Remarque: Les substitutions aux positions 43 et 156 de la protéase NS3 associées à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro n'ont pas été observées au moment de l'échec thérapeutique.
Dans l'étude HPC3011 chez les patients infectés par le génotype 4, 20 des 22 patients (91%) qui n'ont pas obtenu une RVS présentaient des substitutions émergentes d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et 168 de la protéase NS3 (principalement D168V), similaires aux substitutions émergentes d'acides aminés observées chez les patients infectés par le génotype 1.
Persistance de substitutions associées à une résistance
La persistance des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 associées à une résistance au siméprévir a été évaluée après un échec thérapeutique.
Dans l'analyse des données compilées des patients ayant reçu 150 mg d'Olysio en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine au cours des études contrôlées de phase 2 et de phase 3, les variants résistants au siméprévir apparus sous traitement n'étaient plus détectables chez 90 des 180 patients (50%) à la fin des études après un suivi médian de 28 semaines (entre 0 et 70 semaines). Chez 16 des 48 patients (33%) ayant une substitution émergente unique D168V et chez 32 des 66 patients (48%) ayant une substitution émergente unique R155K, les variants émergents respectifs étaient toujours détectés à la fin des études.
Les données d'une étude de suivi à long terme en cours (étude HPC3002), réalisée chez des patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement à base d'Olysio lors d'une étude précédente de phase 2b, ont montré que, chez 30% de ces patients (7/23), les mutations émergentes étaient toujours détectées après un suivi médian de 88 semaines (entre 47 et 147 semaines).
On ne connaît pas l'impact à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à une résistance au siméprévir.
Effet des polymorphismes du VHC à l'inclusion sur la réponse au traitement
Des analyses ont été menées pour évaluer le lien entre les substitutions initiales naturelles d'acides aminés de la protéase NS3/4A (polymorphismes) et l'issue du traitement.
Dans les études contrôlées de phase 2 et 3 (n=2007, études C205, C206, C208, C216, HPC3007), les polymorphismes à l'inclusion en position 43, 80, 122, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3 associés à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro étaient peu fréquentes (1,3%) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, à l'exception de la substitution résistante Q80K. Dans la population générale infectée par le VHC de génotype 1 étudiée dans les essais de phase 2 et de phase 3, la prévalence observée du polymorphisme Q80K à l'inclusion était de 14%, de 30% chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et de 0,5% chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b. En Europe, la prévalence globale observée du polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 était de 6% (76/1254), 19% (n=73/377) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 0,3% (n=3/877) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b. Le polymorphisme Q80K n'a pas été observé chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 (étude HPC3011).
Les données d'efficacité sur le polymorphisme Q80K sont définies dans les études cliniques correspondantes (voir «Efficacité clinique»).
Résistance croisée
On a montré que certaines des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 émergeant sous traitement qui sont détectées chez les patients traités par Olysio n'ayant pas obtenu de RVS dans les études cliniques (par exemple, substitution R155K) diminuaient l'activité anti-VHC du télaprévir, du bocéprévir et d'autres inhibiteurs des protéases NS3/4A. Chez les patients n'obtenant pas de RVS, l'impact d'une exposition antérieure au siméprévir sur l'efficacité des traitements ultérieurs à base d'IP des protéases NS3/4A du VHC n'a pas été établi. Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité d'Olysio chez les patients ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs des protéases NS3/4A télaprévir ou bocéprévir.
Les variants résistant au siméprévir qui ont été étudiés sont restés sensibles aux représentants de la classe des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de polymérase du VHC et des inhibiteurs NS5A du VHC. Les variants porteurs de substitutions d'acides aminés conférant une sensibilité réduite aux inhibiteurs de NS5A (L31F/V, Y93C/H), aux inhibiteurs nucléosidiques (S96T, S282T) et aux inhibiteurs non nucléosidiques (C316N, M414I/L, P495A) sont restés sensibles au siméprévir in vitro.
Étude clinique évaluant l'intervalle QT
L'effet du siméprévir à la dose de 150 mg une fois par jour et 350 mg une fois par jour pendant 7 jours sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée à 4 bras, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 sujets sains. Aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour ou à la dose suprathérapeutique de 350 mg une fois par jour.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 a été évaluée dans deux études de phase 3 chez des patients naïfs de traitement (études C208 et C216), une étude de phase 3 chez des patients en rechute après un précédent traitement à base d'interféron (étude HPC3007), une étude de phase 2 chez des patients en échec à un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine (incluant des patients présentant une rechute, une réponse partielle ou une réponse nulle à un précédent traitement) (étude C206) et une étude de phase 3 chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, naïfs de traitement contre le VHC ou en échec à un précédent traitement contre le VHC avec le peg-interféron et la ribavirine (étude C212).
En outre, une étude de phase 3 (étude HPC3011) en cours, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4 naïfs de traitement ou ayant connu une rechute après un précédent traitement par interféron a fourni des données préliminaires sur la réponse pendant le traitement et sur la RVS.
Les patients en rechute après un précédent traitement étaient des patients ayant eu un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du précédent traitement à base d'interféron puis un taux d'ARN du VHC détectable pendant le suivi; les répondeurs partiels étaient des patients ayant présenté une diminution supérieure ou égale à 2 log10 à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales du taux d'ARN du VHC et un taux détectable d'ARN du VHC à la fin du précédent traitement par peg-interféron et ribavirine; les patients ayant eu une réponse nulle à un précédent traitement étaient des patients ayant présenté une diminution inférieure à 2 log10 du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 d'un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée (incluant la cirrhose), un taux d'ARN du VHC d'au moins 10'000 UI/ml, et une histopathologie hépatique compatible avec une hépatite chronique C (HCC).
Chez les patients naïfs de traitement en rechute après un précédent traitement, la durée globale du traitement par peg-interféron alfa et ribavirine dans les études de phase 3 était guidée par la réponse. Chez ces patients, la durée totale prévue du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de traitement guidé par la réponse sous traitement (TGR), définis par le protocole, étaient réunis: taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable ou indétectable à la semaine 4 ET indétectable à la semaine 12. Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés à l'aide du test VHC COBAS® TaqMan® (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure (LIDQ [limite inférieure de quantification] de 25 UI/ml et limite de détection de 15 UI/ml). Des règles d'arrêt de traitement contre le VHC ont été utilisées pour garantir l'arrêt du traitement en temps opportun chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante.
Dans l'étude de phase 3 C212 menée sur des patients co-infectés par le VHC et le VIH-1, la durée totale de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine chez les patients cirrhotiques (indépendamment du fait qu'ils soient naïfs de traitement ou rechuteurs suite à un traitement précédent par interféron), n'était pas guidée par la réponse; ces patients ont reçu une durée totale fixe de 48 semaines de traitement contre le VHC.
Cela fut également le cas chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 n'ayant pas répondu à un précédent traitement et qui étaient non cirrhotiques. La durée totale de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine chez les patients non cirrhotiques, naïfs de traitement ou rechuteurs co-infectés par le VHC et le VIH-1 suivait les mêmes règles, mais était guidée par la réponse.
La RVS (guérison virologique) était définie comme un taux d'ARN du VHC détectable <25 UI/ml ou indétectable 12 semaines après la fin prévue du traitement (dans les études C206, C208, C212, C216, HPC3007, HPC3011 et HPC2002) ou après la date effective de la fin du traitement (dans les études HPC3017 et HPC3018).
Traitement par Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 naïf de traitement
Étude C208 (QUEST 1) et étude C216 (QUEST 2)
L'efficacité d'Olysio chez des patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 a été démontrée dans deux études multicentriques de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, comportant 2 bras (étude C208 et étude C216). Le schéma des deux études était similaire. Les patients recevaient 12 semaines de traitement avec une prise quotidienne de 150 mg d'Olysio ou de placebo associé au peg-interféron alfa 2a (études C208 et C216) ou au peg-interféron alfa 2b (étude C216) et à la ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine conformément aux critères de TGR sous traitement définis dans le protocole. Les patients des groupes contrôle recevaient 48 semaines de peg-interféron alfa 2a ou 2b et de ribavirine.
Dans l'analyse des données compilées des études C208 et C216, l'âge médian des 785 patients inclus était de 47 ans (intervalle: 18 à 73 ans; avec 2% de plus de 65 ans); 56% étaient des hommes; 91% étaient blancs, 7% noirs ou afro-américains, 1% asiatiques et 17% hispaniques; 23% avaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 kg/m2; 78% avaient des taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 74% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 16% un score de fibrose METAVIR F3, et 10% un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose); 48% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 51% par le VHC de génotype 1b; 17% de la population totale et 34% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion. 29% avaient un génotype IL28B CC, 56% un génotype IL28B CT et 15% un génotype IL28B TT. Dans l'étude C208, tous les patients ont reçu du peg-interféron alfa 2a; dans l'étude C216, 69% des patients ont reçu du peg-interféron alfa 2a et 31% du peg-interféron alfa 2b.
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 2% dans le groupe traité par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, contre 1% dans le groupe traité avec le placebo associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Le taux d'arrêt d'Olysio ou du placebo seuls en raison d'un événement indésirable était de 1% dans les deux groupes de traitement. Le tableau 7 présente les taux de réponse observés chez les adultes infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement.
Tableau 7: Résultat du traitement chez les patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement (FT).
1 p <0,001.
2 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en FT (incluant, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
3 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement. Ceci inclut 4 patients traités par Olysio ayant rechuté après une RVS12.
4 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
78% (n=404/521) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR); chez ces patients, le taux de RVS12 était de 90%. La proportion de patients traités par Olysio ayant un taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable à la semaine 4 était de 13% (70/521); 67% ont atteint une RVS12. À la semaine 4, 7% (n=35/521) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC ≥25 UI/ml; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 20%.
Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux d'ARN du VHC à l'inclusion (≤800'000 UI/ml, >800'000 UI/ml), score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient significativement supérieurs dans le groupe traité par Olysio comparativement au groupe placebo. Dans le groupe de traitement par Olysio, les taux de RVS12 étaient inférieurs chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion par rapport aux patients infectés par le VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K. Le tableau 8 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.
Tableau 8: Taux de RVS12 par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme Q80K, par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez des patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de FT.
1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Les taux de RVS12 étaient statistiquement significativement supérieurs chez les patients ayant reçu Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa 2a ou avec le peg-interféron alfa 2b et la ribavirine (respectivement 88% et 78%) comparativement aux patients ayant reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa 2a ou le peg-interféron alfa 2b et la ribavirine (respectivement 62% et 42%) (étude C216).
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement Étude HPC3007 (PROMISE)
Il s'agissait d'une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comportant 2 bras, menée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron. Les patients ont reçu 12 semaines de traitement avec une prise quotidienne de 150 mg d'Olysio ou de placebo associé au peg-interféron alfa 2a et à la ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients du groupe contrôle ont reçu 48 semaines de peg-interféron alfa 2a et de ribavirine.
Les 393 patients inclus dans l'étude HPC3007 avaient un âge médian de 52 ans (intervalle: 20 à 71 ans avec 3% de plus de 65 ans); 66% étaient des hommes; 94% étaient blancs, 3% noirs ou afro-américains, 2% asiatiques et 7% hispaniques; 26% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 84% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 69% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 15% un score de fibrose METAVIR F3, et 15% un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose); 42% étaient infectés par le VHC de génotype 1a, et 58% par le VHC de génotype 1b; 13% de la population totale et 31% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion; 24% avaient un génotype IL28B CC, 64% un génotype IL28B CT et 12% un génotype IL28B TT. Le précédent traitement anti-VHC à base d'interféron était une association de peg-interféron alfa 2a/ribavirine (68%) ou de peg-interféron alfa 2b/ribavirine (27%).
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 0,4% dans le groupe traité par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, contre aucun patient dans le groupe traité par placebo associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Aucun patient n'a arrêté le traitement par Olysio seul en raison d'un événement indésirable. Le tableau 9 présente les taux de réponse dans les groupes traités par Olysio et par placebo chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron.
Tableau 9: Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron (étude HPC3007; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de FT.
1 p <0,001.
2 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en FT (incluant, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
3 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement, et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC en phase de suivi. Ceci inclut 5 patients traités par Olysio ayant rechuté après une RVS12.
4 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
Chez 77% (n=200/260) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR); chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87%. La proportion de patients traités par Olysio ayant un taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable à la semaine 4 était de 18% (n=47/260); 60% ont présenté une RVS12. À la semaine 4, 7% (n=12/260) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC ≥25 UI/ml; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 42%.
Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux d'ARN du VHC à l'inclusion (≤800'000 UI/ml, >800'000 UI/ml), traitement anti-VHC antérieur, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient significativement supérieurs dans le groupe traité par Olysio comparativement au groupe placebo. Dans le groupe de traitement par Olysio, les taux de RVS12 étaient inférieurs chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion par rapport aux patients infectés par le VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K. Le tableau 10 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.
Tableau 10: Taux de RVS12 par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme Q80K, par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez des patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron (étude HPC3007; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de FT.
1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Étude C206 (ASPIRE)
Il s'agissait d'une étude de phase 2b randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comportant 7 bras, menée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (incluant des patients présentant une rechute, une réponse partielle ou une réponse nulle à un précédent traitement). Les patients ont reçu pendant 12, 24 ou 48 semaines une dose de 100 mg ou 150 mg d'Olysio en association à 48 semaines de peg-interféron alfa 2a et de ribavirine ou 48 semaines de placebo en association à 48 semaines de peg-interféron alfa 2a et de ribavirine.
L'âge médian des 462 patients inclus dans l'étude C206 était de 50 ans (intervalle: 20 à 69 ans; avec 3% de plus de 65 ans); 67% étaient des hommes; 93% étaient blancs, 5% noirs ou afro-américains et 2% asiatiques; 25% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 86% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 63% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19% un score de fibrose METAVIR F3, et 18% un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose); 41% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 58% par le VHC de génotype 1b; 12% de la population totale et 27% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion; 18% avaient un génotype IL28B CC, 65% un génotype IL28B CT et 18% un génotype IL28B TT (informations disponibles pour 328 patients). 40% des patients présentaient une rechute, 35% une réponse partielle et 25% une réponse nulle dans le cadre d'un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine. 199 patients ont reçu 150 mg d'Olysio une fois par jour (analyse des données compilées), parmi lesquels 66 patients ont reçu Olysio pendant 12 semaines et 66 patients ont reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine.
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 5% dans le groupe traité par Olysio à 150 mg pendant 12 semaines, comme dans le groupe placebo; aucun patient n'a arrêté Olysio ou le placebo seul. Le tableau 11 présente les taux de réponse dans les groupes traités par Olysio et placebo chez les patients répondeurs partiels ou nuls à un traitement précédent.
Tableau 11: Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206; patients répondeurs partiels ou nuls; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

150 mg Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. Olysio 150 mg (données compilées): 150 mg d'Olysio pendant 12, 24 ou 48 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. Placebo: placebo avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 48 semaines. RVS24: réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de FT.
1 p <0,001.
2 p=0,001.
3 L'échec virologique sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant répondu aux règles d'arrêt du traitement définies dans le protocole (incluant les règles d'arrêt pour échappement virologique) ou ayant un taux détectable d'ARN du VHC à la FT (pour les patients ayant terminé le traitement).
4 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la FT et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC en phase de suivi.
Les taux de RVS24 étaient supérieurs chez les patients traités par Olysio comparativement aux patients sous placebo avec peg-interféron alfa et ribavirine, indépendamment du génotype/sous-type de VHC, du score de fibrose METAVIR et du génotype IL28B. Le tableau 12 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme et par score de fibrose METAVIR.
Tableau 12: Taux de RVS24 par sous-type/génotype du VHC avec/sans Q80 K polymorphisme, et score de fibrose METAVIR chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206; patients répondeurs partiels ou nuls; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio 150 mg (données compilées): 150 mg d'Olysio pendant 12, 24 ou 48 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. RVS24: réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de FT.
1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Efficacité à long terme chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1
Étude HPC3002
Les données intermédiaires d'une étude de suivi sur 3 ans en cours (étude HPC3002), menée chez des patients ayant obtenu une RVS avec un traitement à base d'Olysio dans l'une des études précédentes de phase 2b, ont montré que les taux d'ARN du VHC sont restés indétectables chez tous les patients (n=166) pendant une durée médiane de suivi de 16 mois.
Efficacité chez l'adulte présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1
Étude C212
Il s'agit d'une étude de phase 3, en ouvert, à un seul bras, menée chez des patients co-infectés par le VIH-1 de génotype 1 et le VHC, naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement contre le VHC par peg-interféron alfa et ribavirine (incluant des patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un traitement précédent). Les patients non cirrhotiques naïfs de traitement ou en rechute après un précédent traitement ont reçu 12 semaines d'Olysio 150 mg une fois par jour avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients n'ayant pas répondu au traitement précédent (réponse partielle ou nulle) et tous les patients cirrhotiques (score de fibrose METAVIR F4) ont reçu 36 semaines de peg-interféron alfa 2a et ribavirine après les 12 semaines initiales de traitement par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine.
L'âge médian des 106 patients inclus dans l'étude C212 était de 48 ans (intervalle: 27 à 67 ans; avec 2% de plus de 65 ans); 85% étaient des hommes; 82% étaient blancs, 14% noirs ou afro-américains, 1% asiatiques et 6% hispaniques; 12% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 86% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 68% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19% un score de fibrose METAVIR F3, et 13% un score de fibrose METAVIR F4; 82% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 17% par le VHC de génotype 1b; 28% de la population totale et 34% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion; 27% avaient un génotype IL28B CC, 56% un génotype IL28B CT et 17% un génotype IL28BTT; 50% (n=53) étaient des patients naïfs de traitement contre le VHC, 14% (n=15) rechuteurs au précédent traitement, 9% (n=10) répondeurs partiels au précédent traitement et 26% (n=28) répondeurs nuls au précédent traitement. 88% (n=93) des patients étaient sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART), les antirétroviraux anti-VIH les plus utilisés étant les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et l'inhibiteur de l'intégrase raltégravir. Lors de l'inclusion, les taux médians d'ARN du VIH-1 et de CD4+ chez les patients qui n'étaient pas sous HAART étaient respectivement de 4,18 log10 copies/ml (1,3 à 4,9 log10 copies/ml) et 677× 106 cellules/l (489 à 1'076× 106 cellules/l). Chez les patients sous HAART, le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 561× 106 cellules/l (275 à 1'407× 106 cellules/l).
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 3%. La proportion de patients ayant arrêté le traitement par Olysio en raison d'un événement indésirable était de 1%. Le tableau 13 montre les taux de réponse chez les patients naïfs, les rechuteurs, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent traitement.
Tableau 13: Résultat du traitement chez les patients adultes co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 (étude C212; analyse finale; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

1 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
2 p <0,001 comparé au contrôle historique peg-interféron alfa et ribavirine.
3 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en FT (incluant, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
4 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la date réelle de FT et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC. Les données comprennent un répondeur précédemment nul qui a rechuté après avoir atteint une RVS12.
5 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) et 36% (10/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par Olysio, avaient un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR). Chez ces patients, les taux de RVS12 étaient respectivement de 89%, 93%, 75% et 90%.
Respectivement 6% (3/52), 0% (0/15), 20% (2/10) et 25% (7/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par Olysio, avaient un taux d'ARN du VHC ≥25 UI/ml à la semaine 4. Les taux de RVS12 étaient de 0% chez les patients naïfs de traitement, rechuteurs ou répondeurs nuls à un précédent traitement et de 50% (1/2) chez les patients répondeurs partiels à un précédent traitement.
Le tableau 14 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme et score de fibrose METAVIR.
Tableau 14: Taux de RVS12 par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez les patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1 (étude C212; analyse finale; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Deux patients étaient en échec virologique pour le VIH, défini comme un taux confirmé d'ARN du VIH-1≥200 copies/ml après un taux antérieur <50 copies/ml. Ces échecs sont survenus 36 et 48 semaines après la fin du traitement par le siméprévir.
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 4
Étude HPC3011 (RESTORE)
Il s'agit d'une étude en cours de phase 3, en ouvert, comportant un seul bras, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (incluant des patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement). Les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement ont reçu une dose quotidienne de 150 mg d'Olysio associée au peg-interféron alfa 2a et à la ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients n'ayant pas répondu à un précédent traitement (réponse partielle ou nulle) ont reçu une dose quotidienne de 150 mg de siméprévir co-administrée avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine.
L'âge médian des 107 patients infectés par le VHC de génotype 4 inclus dans l'étude HPC3011 était de 49 ans (intervalle: 27 à 69 ans; avec 2% de plus de 65 ans); 79% étaient des hommes; 72% étaient blancs, 28% noirs ou afro-américains, et 7% hispaniques; 14% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 60% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml; 57% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 14% un score de fibrose METAVIR F3, et 29% un score de fibrose METAVIR F4; 42% étaient infectés par le VHC de génotype 4a et 24% par le VHC de génotype 4d; aucun patient ne présentait le polymorphisme Q80K dans le génome du VHC à l'inclusion. 8% avaient un génotype IL28B CC, 58% un génotype IL28B CT et 35% un génotype IL28B TT; 33% (n=35) étaient naïfs de traitement contre le VHC, 21% (n=22) rechuteurs après un précédent traitement, 9% (n=10) répondeurs partiels au traitement précédent et 37% (n=40) répondeurs nuls au traitement précédent.
Au moment de l'analyse de cette étude en cours, 92% des patients (n=98) avaient terminé le traitement par Olysio et 62% des patients (31 patients naïfs de traitement, 20 rechuteurs, 5 répondeurs partiels et 10 répondeurs nuls au précédent traitement) avaient terminé la totalité du traitement. 3 patients répondeurs partiels (30%) et 12 patients répondeurs nuls (30%) sont encore sous traitement. Parmi les patients pour lesquels la RVS12 était évaluable, le taux global de RVS12 était de 85% (52/61). Les taux de RVS12 étaient de 88% (28/32) chez les patients naïfs de traitement, 91% (19/21) chez les rechuteurs après un précédent traitement, 33% (1/3) chez les répondeurs partiels à un précédent traitement et 80% (4/5) chez les répondeurs nuls à un précédent traitement. Chez les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement répondant aux TGR définis dans le protocole et ayant reçu 24 semaines de traitement au total, les taux de RVS4 et RVS12 étaient respectivement de 96% (49/51) et 92% (47/51).

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du siméprévir ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients adultes infectés par le VHC. La Cmax plasmatique et l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) du siméprévir co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine ont augmenté plus que proportionnellement à la dose après l'administration de doses multiples comprises entre 75 mg et 200 mg une fois par jour, avec apparition d'une accumulation de 2 à 3 fois après des doses répétées. L'état d'équilibre a été atteint après 7 jours d'administration d'une prise par jour. L'exposition plasmatique au siméprévir (ASC) chez les patients infectés par le VHC était environ 2 à 3 fois plus élevée que celle observée chez les sujets sains. La Cmax plasmatique et l'ASC du siméprévir co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine étaient similaires à celles observées suite à l'administration du siméprévir seul.
Absorption
La biodisponibilité moyenne absolue du siméprévir après une dose orale unique de 150 mg d'Olysio prise avec de la nourriture est de 62%. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes entre 4 et 6 heures après la prise.
Les expériences in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le siméprévir est un substrat de la Pgp.
Pour plus d'informations sur les interactions du siméprévir avec les transporteurs, voir «Interactions».
Effet de la nourriture sur l'absorption
Comparé à une prise à jeun, l'administration du siméprévir avec des aliments chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité relative (ASC) de 61% après un petit-déjeuner riche en lipides, hautement calorique (928 kcal) et de 69% après un petit-déjeuner normocalorique (533 kcal) et a retardé l'absorption de respectivement 1 heure et 1,5 heure.
Distribution
Le siméprévir est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,9%), principalement à l'albumine et, à un degré moindre, à l'alfa-1-glycoprotéine acide. La fixation aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.
Chez les animaux, le siméprévir est fortement concentré dans les tissus intestinaux et hépatiques (rapport foie/sang de 29/1 chez les rats).
Métabolisme
Le siméprévir est métabolisé par le foie. Les expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le siméprévir est principalement soumis au métabolisme oxydatif du système CYP3A4 hépatique. L'implication des CYP2C8 et CYP2C19 ne peut être exclue.
Pour plus d'informations sur les effets des inhibiteurs ou inducteurs CYP sur la pharmacocinétique du siméprévir et sur le potentiel inhibiteur du siméprévir sur les enzymes CYP, voir «Interactions».
Après une administration orale unique de 200 mg de 14C-siméprévir chez des sujets sains, la majorité de la radioactivité retrouvée dans le plasma (83 à 112%) était due au siméprévir retrouvé sous forme inchangée et une faible part (7,96% en moyenne) était due à ses métabolites (M21; oxydation du groupement macrocyclique; aucun des métabolites principaux). Les métabolites identifiés dans les fèces étaient formés par oxydation des groupements macrocyclique (M21, M22, M27), aromatique (M16, M26) ou les deux (M11, M23, M24, M25) et par O-déméthylation (M18) suivie d'une oxydation (M5, M14).
Élimination
Le siméprévir est éliminé métaboliquement et par excrétion biliaire. La clairance rénale ne joue pas un rôle significatif dans son élimination. Après une administration orale d'une dose unique de 200 mg de 14C-siméprévir chez des sujets adultes sains, en moyenne 91% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée a été retrouvée dans l'urine. Le siméprévir retrouvé sous forme inchangée dans les fèces représentait en moyenne 31% de la dose administrée; 60% de la dose administrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les fèces. M21 et M22 ont été les métabolites les plus fréquents et représentaient conjointement en moyenne 25,9% de la dose radioactive.
La demi-vie d'élimination terminale du siméprévir était de 10 à 13 heures chez les sujets sains et de 41 heures en moyenne chez les patients infectés par le VHC recevant 200 mg de siméprévir (écart-type: environ 33 heures).
Populations de patients spécifiques
Population pédiatrique (moins de 18 ans)
La pharmacocinétique du siméprévir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
Patients âgés (plus de 65 ans)
Les données sur l'utilisation d'Olysio chez les patients de plus de 65 ans sont limitées. L'âge (18-73 ans) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir, d'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC traités par Olysio. Aucune adaptation posologique d'Olysio n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
L'élimination rénale du siméprévir est négligeable.
Comparativement aux sujets sains ayant une fonction rénale normale (classification à l'aide de la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease [modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale]) de calcul du DFGe; DFGe ≥80 ml/min), l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était supérieure de 62% chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min).
Dans une analyse pharmacocinétique de population menée sur des patients infectés par le VHC traités par Olysio 150 mg une fois par jour et présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l'influence de la clairance de la créatinine sur les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir n'a pu être établie. L'insuffisance rénale ne devrait donc pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au siméprévir et aucune adaptation posologique d'Olysio n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
La sécurité et l'efficacité du siméprévir n'ont pas encore été étudiées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, y compris les patients sous dialyse.
Le siméprévir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative du siméprévir.
Consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine concernant l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Le siméprévir est principalement métabolisé par le foie et excrété par la bile.
Comparativement aux sujets sains ayant une fonction hépatique normale, l'ASC moyenne à l'équilibre du siméprévir était 2,4 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) et 5,2 fois plus élevée chez les sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Aucune adaptation posologique d’Olysio n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.
La sécurité et l’efficacité d’Olysio n’ont pas encore été prouvées chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh classe B ou C). Olysio n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave (Child-Pugh classe B ou C) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC et traités avec Olysio, le stade de la fibrose hépatique n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.
Consulter les informations relatives au peg-interféron alfa et à la ribavirine concernant l'utilisation chez les patients insuffisants hépatiques.
Autres populations
Aucune adaptation posologique relative au sexe, au poids ou à l'indice de masse corporelle n'est nécessaire. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients infectés par le VHC et traités par Olysio, ces propriétés n'ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du siméprévir.
Patients co-infectés par le VHC et le VIH-1
Les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir étaient comparables chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 avec et sans co-infection par le VIH-1.
Origine ethnique
Les estimations pharmacocinétiques de population relatives à l'exposition au siméprévir ont été comparables entre les patients d'origine caucasienne et afro-américaine infectés par le VHC.
Le rapport bénéfice/risque potentiel doit être soigneusement évalué avant de commencer un traitement par Olysio 150 mg en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients est-asiatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans une étude de phase 3 réalisée en Chine et en Corée du Sud, l'exposition plasmatique moyenne au siméprévir chez les patients asiatiques infectés par le VHC était 2,1 fois plus élevée que chez les patients non asiatiques infectés par le VHC d'une population compilée issue d'études internationales de phase 3.

Données précliniques

Chez le chien, le siméprévir a entraîné une nécrose hépatocellulaire multifocale réversible associée à une augmentation des taux d'ALAT, ASAT, phosphatases alcalines et/ou bilirubine. Cet effet a été observé à des expositions systémiques 11 fois plus importantes que celles observées chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour.
Le siméprévir in vitro a été très légèrement irritant pour les yeux. In vitro, le siméprévir a induit une réponse phototoxique après exposition aux UVA. Le siméprévir n'a pas provoqué d'irritation cutanée chez le lapin et il est peu probable qu'il provoque une sensibilisation de la peau.
Chez l'animal, le siméprévir n'a entraîné aucun effet indésirable sur les fonctions vitales (cardiaques, respiratoires et du système nerveux central).
Carcinogénicité et mutagénicité
Dans une série d'études in vitro et in vivo, le siméprévir n'a pas été génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le siméprévir.
Toxicologie de la reproduction
Le siméprévir n'a eu aucun effet sur la fertilité, le développement embryo-fœtal et le développement pré- et postnatal chez les rats soumis à une exposition systémique similaire ou inférieure à celle observée chez l'être humain à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour. Chez la souris, des côtes surnuméraires et un retard d'ossification ont été observés à une exposition 4 fois supérieure (en comparaison à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour chez l'être humain).
Chez les rates gestantes, les concentrations de siméprévir dans le placenta, le foie fœtal et le fœtus étaient inférieures à celles observées dans le sang. Après administration à des rates allaitantes, le siméprévir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du siméprévir dans le lait maternel.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé après la date indiquée sur la boîte par l'inscription «EXP».
Indications (particulières) de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. À conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
À conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63215 (Swissmedic).

Présentation

1 boîte de 7 gélules [A]
1 boîte de 28 gélules [A]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.