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Information professionnelle sur Cyramza® 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion:Eli Lilly (Suisse) SA
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Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: ramucirumab.
Excipients: histidine, monochlorhydrate d'histidine, chlorure de sodium, glycine (E640), polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.
Cyramza est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaunâtre, pH 6.0.
Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de ramucirumab.
Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de ramucirumab.
Chaque flacon de 50 ml contient 500 mg de ramucirumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer gastrique
Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine.
Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n'est pas approprié.
Cancer colorectal métastatique (CCRM)
Cyramza, en association avec la chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par le bévacizumab, l'oxaliplatine et une fluoropyrimidine.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Cyramza en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome hépatocellulaire dont l’alpha-fœtoprotéine(AFP) est ≥400 ng/ml, après un traitement par le sorafénib.
Pour la population examinée dans l'étude, voir sous «Mises en garde et précautions» et sous «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Le traitement par le ramucirumab doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.
Adénocarcinome gastrique ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (JGO)
Cyramza en monothérapie
La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
Cyramza en association avec le paclitaxel
La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours, avant la perfusion de paclitaxel. La dose recommandée de paclitaxel est de 80 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 60 minutes environ les jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 28 jours. Avant chaque perfusion de paclitaxel, il convient d'effectuer une numération globulaire complète et une analyse biochimique du sang afin d'évaluer la fonction hépatique des patients. Les critères à remplir avant chaque perfusion de paclitaxel sont indiqués dans le Tableau 1.
Tableau 1: Critères à remplir avant chaque administration de paclitaxel

Critère

Neutrophiles

Jour 1: ≥1.5 x 109/l
Jours 8 et 15:
≥1.0 x 109/l

Thrombocytes

Jour 1: ≥100 x 109/l
Jours 8 et 15:
≥75 x 109/l

Bilirubine

≤1.5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

Aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase (ALAT)

Absence de métastases hépatiques: ALAT/ASAT ≤3 x LSN
Métastases hépatiques:
ALAT/ASAT ≤5 x LSN

Cancer colorectal
La dose recommandée de ramucirumab est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, administrée en perfusion intraveineuse avant l'administration de FOLFIRI. Avant la chimiothérapie, les patients doivent avoir une numération globulaire complète. Veuillez tenir compte des informations professionnelles des divers composants de FOLFIRI en ce qui concerne les exigences pour la prémédication et les recommandations posologiques/le mode d'emploi.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
La dose recommandée de ramucirumab en monothérapie est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Prémédication
Il est recommandé d'administrer un antihistaminique H1 avant la perfusion de ramucirumab (par ex. diphénhydramine). Si un patient présente déjà un effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, une prémédication doit être administrée lors de toutes les perfusions ultérieures. Si un patient présente un deuxième effet indésirable de grade 1 ou 2 lié à la perfusion, il convient d'administrer de la dexaméthasone (ou équivalent). Ensuite, pour les perfusions ultérieures, on administrera en prémédication les médicaments suivants ou leurs équivalents: antihistaminique H1 en intraveineuse (par ex. diphénhydramine), paracétamol et dexaméthasone.
Consultez les informations professionnelles respectives du paclitaxel et des composants de FOLFIRI pour connaître les prémédications requises et toute autre information complémentaire.
Adaptations posologiques
Effets liés à la perfusion
Le débit de la perfusion de ramucirumab doit être réduit de moitié pour toute la durée de la perfusion et l'ensemble des perfusions ultérieures si le patient manifeste un effet lié à la perfusion de grade 1 ou 2. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement en cas d'effet lié à la perfusion de grade 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
Hypertension
La tension artérielle du patient doit être surveillée avant chaque administration de ramucirumab et être traitée selon le tableau clinique. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'au contrôle par une prise en charge médicale appropriée. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée en toute sécurité par des antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
Protéinurie
Une surveillance de l'apparition ou de l'aggravation d'une protéinurie pendant le traitement par le ramucirumab doit être mise en place pour tous les patients. Si la protéinurie déterminée au moyen d'une bandelette réactive est ≥2+, une collecte d'urine doit être effectuée sur 24 heures. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement si la protéinurie est ≥2 g/24 heures. Lorsque la protéinurie repasse sous la barre des 2 g/24 heures, le traitement peut être repris à une dose réduite (6 mg/kg toutes les 2 semaines). Une deuxième réduction de la dose (à 5 mg/kg toutes les 2 semaines) est recommandée si la protéinurie est de nouveau ≥2 g/24 heures.
Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement si la protéinurie est >3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique (voir «Effets indésirables»).
Opération chirurgicale non urgente ou trouble de la cicatrisation
Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement pendant au moins 4 semaines avant une opération chirurgicale non urgente. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas de complications de la cicatrisation jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Mises en garde et précautions»).
Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement dans les situations suivantes:
Événements thrombo-emboliques artériels sévères (voir «Mises en garde et précautions»).
Perforations gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»).
Hémorragie sévère de grade NCI CTCAE 3 ou 4 (voir «Mises en garde et précautions»).
Apparition spontanée de fistules (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustements de la dose de paclitaxel
La dose de paclitaxel doit être réduite en fonction du grade de toxicité apparu chez le patient. En cas de toxicité hématologique de grade 4 selon les NCI CTCAE ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, il est recommandé de réduire la dose de paclitaxel de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants. Une deuxième réduction de 10 mg/m² est recommandée si la toxicité persiste ou réapparaît.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Cyramza chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Il n'y a pas de bénéfice significatif de Cyramza chez les enfants et les adolescents dans les indications autorisées.
Patients âgés
Dans les études cliniques REGARD et RAINBOW, il n'y a pas eu d'indication que les patients âgés de 65 ans et plus présentaient un risque plus élevé de développer des événements indésirables que les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
Patients ayant un Performance Status ECOG ≥2
Les patients ayant un ECOG ≥2 étaient exclus des études pivots. On ne connaît donc pas la tolérance et l'efficacité de Cyramza dans cette population de patients.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Aucune réduction de la dose n'est recommandée.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été effectuée avec Cyramza chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Les données cliniques laissent supposer qu'aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de ramucirumab à des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Aucune réduction de la dose n'est recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
Après dilution, Cyramza est administré par perfusion intraveineuse pendant environ 60 minutes. Cyramza ne doit pas être administré en injection intraveineuse en bolus. Pour obtenir la durée de perfusion requise d'environ 60 minutes, le débit de perfusion maximum de 25 mg/minute ne doit pas être dépassé. Au besoin, la durée de perfusion sera éventuellement augmentée. Le patient doit être surveillé pendant la perfusion pour identifier tout signe de réaction liée à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») et la disponibilité d'un équipement de réanimation approprié doit être assurée.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition.

Mises en garde et précautions

Événements thrombo-emboliques artériels
Des événements thrombo-emboliques artériels (ETA) graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été signalés lors des études cliniques. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas de survenue d'un ETA sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Perforations gastro-intestinales
Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque de perforations gastro-intestinales. Des cas de perforations gastro-intestinales ont été décrits chez des patients traités avec le ramucirumab. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des perforations gastro-intestinales (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hémorragie sévère
Le ramucirumab est un anti-angiogénique et il peut accroître le risque d’hémorragie sévère. Le traitement par le ramucirumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hémorragie de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être régulièrement surveillés chez les patients atteints d'affections prédisposant aux hémorragies et chez ceux traités par des anticoagulants ou tout autre médicament concomitant augmentant le risque d’hémorragie.
Des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois mortelles, ont été signalées chez des patients atteints d'un cancer gastrique traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel, ainsi que chez des patients atteints de CCRM recevant un traitement de ramucirumab en association avec FOLFIRI.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion (infusion-related reactions, IRRs) ont été signalées lors des études cliniques avec le ramucirumab. La majorité des événements se sont produits pendant ou après la première ou la deuxième perfusion de ramucirumab. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion afin d'identifier tout signe d'hypersensibilité. Les symptômes incluent: rigidité/tremblements, douleurs dorsales/spasmes, douleur et/ou oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie. Les cas graves se manifestent par des symptômes tels que bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté immédiatement et définitivement chez les patients manifestant un IRR de grade 3 ou 4 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypertension
Une augmentation de l'incidence d'hypertensions sévères a été rapportée chez les patients traités par le ramucirumab par rapport à ceux traités par le placebo. Dans la plupart des cas, l'hypertension a été contrôlée avec un traitement anti-hypertenseur classique. Le traitement par le ramucirumab ne doit pas être initié chez les patients hypertendus tant que leur hypertension pré-existante n'est pas contrôlée. Les patients traités par le ramucirumab doivent faire surveiller leur tension artérielle. Le traitement par le ramucirumab doit être interrompu temporairement en cas d'hypertension sévère jusqu'à son contrôle par une prise en charge médicale. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypertension grave sur le plan médical ne pouvant être contrôlée par un traitement anti-hypertenseur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Trouble de la cicatrisation
L'impact du ramucirumab n'a pas été évalué chez les patients présentant des plaies sévères ou qui ne cicatrisent pas. Néanmoins, le ramucirumab étant un anti-angiogénique pouvant potentiellement avoir un effet délétère sur la cicatrisation, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu pendant au moins 4 semaines avant une intervention chirurgicale programmée. La décision de reprendre le traitement par le ramucirumab après une intervention chirurgicale doit être basée sur le jugement clinique et la cicatrisation adéquate de la plaie.
Si un patient développe des complications de la cicatrisation pendant le traitement, le traitement par le ramucirumab doit être arrêté jusqu'à cicatrisation complète de la plaie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Le ramucirumab doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe B ou C), une cirrhose avec encéphalopathie hépatique, des ascites cliniquement importantes dues à une cirrhose, ou un syndrome hépato-rénal. On ne dispose que de données limitées chez ces patients sur l'efficacité et la sécurité; en sont de plus exclus les patients dont le Child-Plugh est de classe C, pour lesquels il n'y a pas de données. Chez ces patients, le ramucirumab ne doit être utilisé que si les effets bénéfiques potentiels du traitement sont supérieurs au risque potentiel d'évolution en insuffisance hépatique, y compris une encéphalopathie hépatique.
Détérioration de la fonction hépatique chez des patients atteints de CHC
Chez les patients atteints de CHC et de cirrhose hépatique, la fonction hépatique peut se détériorer sous traitement par le ramucirumab, ce qui se traduit par de l'ascite, une encéphalopathie hépatique et un syndrome hépatorénal. Ces événements ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez des patients traités par le ramucirumab que chez des patients sous placebo, y compris avec des cas d'issues fatales. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.
Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Des cas isolés de syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients traités avec le ramucirumab. Le PRES peut se manifester par une altération de l'état psychique, des crises épileptiques, des nausées, des vomissements, des céphalées ou des troubles de la vision. Le diagnostic du PRES est confirmé par tomographie de résonance magnétique (TRM). Chez les patients qui développent un PRES, le traitement par le ramucirumab doit être interrompu. La sécurité d'une nouvelle administration de Cyramza à des patients qui ont présenté auparavant un PRES n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Fistules
Les patients peuvent présenter un risque accru de formation de fistules pendant le traitement par Cyramza. Le traitement par le ramucirumab doit être arrêté chez les patients développant des fistules (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
On dispose de données limitées de sécurité concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance calculée de la créatinine <30 ml/min) traités par le ramucirumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Régime hyposodé
Chaque flacon de 10 ml contient environ 17 mg de sodium et chaque flacon de 50 ml contient environ 85 mg de sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions

Aucune interaction médicamenteuse n'a été observée entre le ramucirumab et le paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques du paclitaxel n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du ramucirumab et les propriétés pharmacocinétiques du ramucirumab n'ont pas été affectées par l'administration concomitante du paclitaxel. Les propriétés pharmacocinétiques de l'irinotécan et de son métabolite actif, le SN-38, n'ont pas été affectées par un traitement d'association avec le ramucirumab.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine
Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par Cyramza et les avertir du risque potentiel pour la grossesse et le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le ramucirumab et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement par le ramucirumab.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du ramucirumab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec le ramucirumab (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse étant essentielle à l'évolution de la grossesse et au développement du fœtus, son inhibition qui fait suite à l'administration du ramucirumab peut avoir des effets indésirables sur la grossesse et sur le fœtus. Cyramza ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela s'avère clairement nécessaire. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par le ramucirumab, elle doit être informée du risque potentiel pour l'évolution de la grossesse et du risque pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Cyramza.
Allaitement
On ne sait pas si le ramucirumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion dans le lait et l'absorption orale devraient être faibles. Comme un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Cyramza et au moins 3 mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur l'effet du ramucirumab sur la fertilité chez l'être humain. La fertilité chez la femme est susceptible d'être compromise pendant le traitement par le ramucirumab, selon les résultats des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets du ramucirumab sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Il est recommandé aux patients manifestant des symptômes en lien avec le traitement et affectant leur capacité à se concentrer et à réagir, de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines jusqu'à disparition de ces effets.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité du ramucirumab
Dans les études pivots, des événements ont été qualifiés d'effets indésirables s'ils remplissaient des critères définis au préalable et étaient considérés comme potentiellement liés au ramucirumab, cliniquement significatifs et médicalement révélateurs.
Les effets indésirables cliniquement significatifs (y compris les effets indésirables les plus sévères de grade ≥3) associés au traitement anti-angiogénique qui ont été observés chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'ensemble des études cliniques (en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie cytotoxique) ont été: perforations gastro-intestinales, événements thrombo-emboliques artériels, hémorragies sévères, hypertension, réactions dues à la perfusion et protéinurie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquents observés chez les patients traités par le ramucirumab ont été: neutropénie, fatigue/asthénie, leucopénie, épistaxis, diarrhées et stomatite.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables du médicament rapportés chez des patients atteints d'un cancer gastrique avancé ou d'un CCRM ou d'un CHC sont listés ci-dessous selon la classification par classes de système d'organes MedDRA, la fréquence et le grade de sévérité. Les fréquences sont définies comme suit:
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100 à <1/10)
Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)
Rares (≥1/10'000 à <1/1000)
Très rares (<1/10'000)
Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
Cancer gastrique
Ramucirumab en monothérapie dans le cancer gastrique avancé
Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 REGARD menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en monothérapie associé aux meilleurs soins de support (Best Supportive Care, BSC) ou dans un groupe sous placebo associé aux BSC.
Tableau 2: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude REGARD.

Classe de système d'organe

Fréquence

Effet indésirablea,b

Cyramza
(N = 236)

Toxicité de tous gradesc
(%)

Toxicité de grade 3-4
(%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel

Réactions liées à la perfusion

0.4

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Épistaxis

4.7

0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanéei

4.2

0

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Neutropénied

4.7

2.1

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleurs abdominalesh

28.8

5.9

Très fréquent

Diarrhée

14.4

0.8

Fréquent

Occlusion intestinale

2.1

1.7

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

9.3

0

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertensiong

16.1

7.6

Fréquent

Événements thromboemboliques artériels (ATE)f

1.7

1.3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypokaliémiee

5.9

2.1

Fréquent

Hyponatrémie

5.5

3.4

a Terme privilégié de MedDRA (Version 15.0)
b Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été observé avec Cyramza. Seuls un cas d'hypokaliémie et un cas d'hyponatrémie de grade 4 ont été observés.
c Se reporter aux critères NCI CTCAE (Version 4.0) pour la définition de chaque degré de toxicité.
d Terme privilégié de MedDRA: neutropénie et baisse du nombre de neutrophiles
e Terme privilégié de MedDRA: baisse du potassium sanguin et hypokaliémie
f Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.
g Terme privilégié de MedDRA: augmentation de la tension artérielle et hypertension
h Terme privilégié de MedDRA: douleur abdominale, douleur du bas de l'abdomen, douleur du haut de l'abdomen et douleur hépatique
i Terme privilégié de MedDRA: éruption cutanée, éruption cutanée papuleuse
Ramucirumab en association avec le paclitaxel dans le cancer gastrique
Le tableau ci-après indique la fréquence et la gravité des effets indésirables, d'après les résultats de l'étude de phase 3 RAINBOW menée chez des patients adultes atteints d'un cancer gastrique avancé et randomisés dans un groupe de traitement par le ramucirumab en association avec le paclitaxel ou dans un groupe sous placebo plus paclitaxel.
Prière de se référer à l'information professionnelle du paclitaxel pour ce qui concerne les effets indésirables connus d'un traitement par le paclitaxel
Tableau 3: effets indésirables chez des patients traités par le ramucirumab en association avec le paclitaxel dans l'étude RAINBOW.

Classe de système d'organe

Fréquence

Effet indésirable

Cyramza
plus
paclitaxel
(N = 327)

Placebo
plus
paclitaxel
(N = 329)

Toxicité de tous gradesc
(%)

Toxicité de grade ≥3
(%)

Toxicité de tous grades
(%)

Toxicité de grade ≥3
(%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue/asthénie

56.9

11.9

43.8

5.5

Très fréquent

Œdèmes périphériques

25.1

1.5

13.7

0.6

Fréquent

Réactions liées à la perfusion

5.8

0.6

3.6

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Épistaxis

30.6

0.0

7.0

0.0

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Protéinurie

16.8

1.2

6.1

0.0

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

54.4

40.7

31.0

18.8

Très fréquent

Leucopénie

33.9

17.4

21.0

6.7

Très fréquent

Thrombocytopénie

13.1

1.5

6.1

1.8

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

32.4

3.7

23.1

1.5

Très fréquent

Stomatite

19.6

0.6

7.3

0.6

Très fréquent

Événements hémorragiques gastro-intestinauxd

10.1

3.7

6.1

1.5

Fréquent

Perforation gastro-intestinale

1.2

1.2

0.3

0

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neuropathieb

45.9

8.3

36.2

4.6

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertensionc

25.1

14.7

5.8

2.7

Fréquent

Événements thromboemboliques artériels (ATE)e

1.8

0.9

1.5

0.9

Infections et infestations

Fréquent

Septicémiea

3.1

3.1

1.8

1.8

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypo-albuminémie

11.0

1.2

4.9

0.9

a Terme privilégié de MedDRA: septicémie liée à des instruments, septicémie pulmonaire, septicémie, septicémie neutropénique, choc septicémique, septicémie à staphylocoques et septicémie biliaire.
b Terme privilégié de MedDRA: polyneuropathie aiguë, anesthésie, neuropathie axonale, sensation de brûlure, dysesthésie, hypoesthésie, névralgie, névrite, neuropathie périphérique, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, polyneuropathie, troubles sensoriels, perte de perception sensorielle, sensation de brûlure de la peau et neuropathie toxique.
c Inclut cardiomyopathie hypertensive.
d Terme privilégié de MedDRA: hémorragie anale, diarrhée hémorragique, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, hématochézie, hémorragie hémorroïdaire, syndrome de Mallory-Weiss, méléna, hémorragie œsophagienne, hémorragie rectale et hémorragie digestive haute.
e Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.
Cancer colorectal (CCRM)
Ramucirumab en association avec FOLFIRI
Le tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets indésirables sur la base des résultats de l'étude RAISE, une étude de phase 3 menée chez des patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique (CCRM) randomisés pour recevoir un traitement de ramucirumab plus FOLFIRI ou de placebo plus FOLFIRI.
Tableau 4: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab dans l'étude RAISE

Classe de système d'organes

Fréquence

Effet indésirable

Cyramza
plus
FOLFIRI
(N = 529)

Placebo
plus
FOLFIRI
(N = 528)

Toxicité de tous grades
(%)

Toxicité de grade ≥3
(%)

Toxicité de tous grades
(%)

Toxicité de grade ≥3
(%)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

57.7

11.5

52.1

7.8

Très fréquent

Œdèmes périphériques

20.4

0.2

9.1

0.0

Fréquent

Réactions au site de perfusion

5.9

0.8

3.0

0.4

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Épistaxis

33.5

0.0

15.0

0.0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très Fréquent

Syndrome d'érythrodysesthésie de la paume des mains et de la plante des pieds

12.9

1.1

5.5

0.4

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Protéinuriea

16.8

2.8

4.5

0.2

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie

58.8

38.4

45.6

23.3

Très fréquent

Thrombocytopénie

28.4

3.0

13.6

0.8

Très fréquent

Leucopénie

13.0

2.6

12.1

2.7

Fréquent

Neutropénie fébrile

3.6

3.4

2.7

2.5

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

59.7

10.8

51.3

9.7

Très fréquent

Stomatite

30.8

3.8

20.8

2.3

Très fréquent

Mucosite

17.4

2.6

9.8

1.7

Très fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

12.3

1.9

6.8

1.1

Fréquent

Perforation gastro-intestinale

1.7

1.7

0.6

0.6

Affections du système nerveux

Occasionnel

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible

0.2

0

0.2

0

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

25.7

10.8

8.5

2.8

Fréquent

Événements thromboemboliques artériels (ATE)b

1.5

0.8

2.5

1.1

Infections et infestations

Occasionnel

Septicémie

0.9

0.9

1.3

1.3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypoalbuminémie

5.9

1.1

1.9

0.0

Fréquent

Hyponatrémie

1.7

1.1

1.5

0.6

a y compris des cas de syndrome néphrotique.
b Terme privilégié de MedDRA: angine de poitrine, arrêt cardiaque, ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et ischémie du myocarde.
Dans l'étude RAISE menée chez des patients atteints de CCRM et traités avec le ramucirumab plus FOLFIRI, la protéinurie (1.5%) était l'effet indésirable le plus fréquent (≥1%) ayant entraîné un arrêt du traitement avec le ramucirumab.
Description d'effets indésirables choisis
Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Dans le cadre de l'étude de phase III RAISE, 1 cas de PRES a été observé chez les patients sous ramucirumab.
Carcinome hépatocellulaire
Ramucirumab en monothérapie
Le tableau ci-dessous montre la fréquence et la gravité des effets secondaires observés chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base de données combinées évaluées à partir des études REACH-2 (n = 197) et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 et REACH étaient toutes deux des études de phase 3 sur la monothérapie, randomisées, contrôlées avec placebo dans le CHC. Dans l'étude pivot REACH-2, seuls des patients avec un Child-Pugh A ont été inclus.
Tableau 5: Effets indésirables chez des patients traités avec le ramucirumab, sur la base des données combinées de REACH-2 et REACH (patients avec une alpha-fœtoprotéine ≥ 400 ng/ml)

Classe de système d'organes

Fréquence

Effet indésirable

Cyramza
(N = 316)

Placebo
(N =223)

Toxicité de tous grades
(%)

Toxicité de grade ≥3
(%)

Toxicité de tous grade
(%)

Toxicité de grade ≥3
(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Neutropénie

7.0

2.5

0.9

0.4

Très fréquent

Thrombocytopénie

14.9

5.1

4.5

0.9

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypoalbuminémie

12.7

0.6

4.9

0.4

Affections du système nerveux

Fréquent

Encéphalopathie hépatique

4.7

3.5

0.9

0.4

Très fréquent

Céphalées

16.8

0.3

6.3

0.4

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypertension

21.5

12.7

9.0

3.6

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Epistaxis

12.3

0.3

5.4

0

Affections des reins et des voies urinaires

Très fréquent

Protéinuriea

18.7

1.3

5.4

0

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Réactions dues à la perfusion

9.2

0.3

3.1

0

Très fréquent

Oedèmes périphériques

29.1

0.9

17.0

0

a Y compris un cas de syndrome néphrotique.
L'encéphalopathie hépatique est un effet indésirable qui a été rapporté chez ≥1% et <5% des patients traités avec le ramucirumab (4.7% ramucirumab versus 0.9% sous placebo), qui ont reçu une monothérapie de ramucirumab pour un CHC.
Dans les rapports post-commercialisation, des cas isolés de PRES ont été rapportés chez des patients qui ont reçu le ramcirumab (0.02%).
Les effets indésirables suivants se basent sur les rapports post-commercialisation:
Affections du système nerveux:
Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (PRES): rare.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Micro-angiopathie thrombotique: rare
Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiées:
Hémangiome: fréquent

Surdosage

Il n'existe aucune donnée sur le surdosage chez l'être humain. Cyramza a été administré dans le cadre d'une étude de phase 1 jusqu'à une dose de 10 mg/kg toutes les deux semaines sans que la dose maximale tolérée ne soit atteinte. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être mise en place.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC21, agents anti-néoplasiques, anticorps monoclonaux
Le ramucirumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain obtenu par la technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules de souris (cellules NS0).
Mécanisme d'action
Le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) de type 2 est le médiateur-clé de l'angiogenèse induite par le VEGF. Le ramucirumab est un anticorps humain qui se lie spécifiquement au récepteur du VEGF de type 2 et empêche ainsi la liaison des VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D. Le ramucirumab inhibe ainsi l'activation du récepteur du VEGF de type 2 induite par le ligand et ses composants de la cascade de signalisation en aval, dont les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, neutralisant ainsi la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par le ligand.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer gastrique
RAINBOW
RAINBOW, une étude globale, randomisée, en double insu de Cyramza plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel, a été menée chez 665 patients atteints d'un cancer gastrique localement avancé et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR). Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement et un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans le groupe Cyramza plus paclitaxel (n=330) ou placebo plus paclitaxel (n=335). La randomisation a été stratifiée par région géographique, temps jusqu'à la progression depuis le début du traitement de première ligne (< de 6 moins versus ≥6 mois) et mesurabilité de la maladie. Cyramza à 8 mg/kg ou le placebo ont été administrés par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (aux jours 1 et 15) d'un cycle de 28 jours. Le paclitaxel à la dose de 80 mg/m² a été administré par perfusion intraveineuse aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.
Une majorité (75%) de patients randomisés dans l'étude avaient déjà été traités par une polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine sans anthracycline. Les 25% restants avaient précédemment été traités par polythérapie associant les sels de platine et la fluoropyrimidine avec anthracycline. Deux tiers des patients ont présenté une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (66.8%). Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques pathologiques à l'inclusion étaient globalement équilibrées entre les groupes: l'âge médian était de 61 ans; 71% des patients étaient de sexe masculin; 61% étaient d'origine caucasienne; 35% étaient d'origine asiatique; le Performance Status ECOG était de 0 pour 39% des patients et de 1 pour 61% des patients; 81% des patients avaient une maladie mesurable et 79% un cancer gastrique; 21% avaient un adénocarcinome de la JGO. La majorité des patients (76%) ont présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le début du traitement de première ligne. Pour les patients traités par Cyramza plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 19 semaines; pour les patients sous placebo plus paclitaxel, la durée médiane du traitement a été de 12 semaines.
Le pourcentage de patients arrêtant le traitement pour cause d'effets indésirables a été similaire dans les deux groupes: 12% des patients traités par Cyramza plus paclitaxel, par rapport à 11% des patients traités par placebo plus paclitaxel. Après l'arrêt du traitement, un traitement anticancéreux systémique a été administré à 47.9% des patients recevant Cyramza plus paclitaxel et à 46.0% des patients recevant le placebo plus paclitaxel.
La survie globale était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.81; IC 95%: 0.68 à 0.96; p=0.017). Un allongement de la médiane de la survie de 2.3 mois a été observé dans le groupe Cyramza plus paclitaxel: 9.63 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 7.36 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. La survie sans progression était statistiquement et significativement améliorée chez les patients traités par Cyramza plus paclitaxel par rapport à ceux traités par placebo plus paclitaxel (HR 0.635; IC 95%: 0.536 à 0.752; p<0.0001). Un allongement de la médiane de la PFS de 1.5 mois a été observé dans le groupe sous Cyramza plus paclitaxel: 4.4 mois dans le groupe Cyramza plus paclitaxel et 2.9 mois dans le groupe placebo plus paclitaxel. Le taux de réponse objective (ORR) (réponse complète [CR] + réponse partielle [PR]) dans le groupe Cyramza plus paclitaxel était de 27.9% et il était de 16.1% dans le groupe sous placebo plus paclitaxel (Odds Rate 2.140; IC 95%: 1.499 - 3.160). Des améliorations de l'OS et de la PFS ont été systématiquement observées dans les sous-groupes prédéfinis en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et dans la plupart des autres sous-groupes prédéfinis.
REGARD
REGARD, une étude multinationale randomisée, en double-aveugle, comparant Cyramza associé aux BSC à un placebo associé aux BSC (Best Supportive Care), a été réalisée chez 355 patients présentant un cancer gastrique localement récurrent et non résécable ou métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne [JGO]) après une chimiothérapie à base de sels de platine ou fluoropyrimidine.
Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS, Overall Survival), et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS) et les taux de survie sans progression sur 12 semaines. Les patients devaient avoir présenté une progression de la maladie pendant la première ligne de traitement pour un stade métastatique ou dans les 4 mois suivant la dernière dose de ce traitement ou pendant le traitement adjuvant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement adjuvant et avoir un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Pour participer à l'étude, les patients devaient avoir un taux de bilirubine sanguine totale ≤1.5 mg/dl et des taux d'ASAT et d'ALAT ≤3 fois la LSN ou ≤5 fois la LSN en cas de métastases hépatiques.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 dans un groupe recevant une perfusion intraveineuse de Cyramza de 8 mg/kg (n= 238) ou dans un groupe recevant un placebo (n= 117) toutes les 2 semaines. La randomisation a été stratifiée sur la base des critères suivants: la perte de poids au cours des 3 mois précédents (≥10% et <10%), la zone géographique d'inclusion et la localisation de la tumeur primaire (estomac versus jonction gastro-œsophagienne).
Les patients inclus dans l'étude avaient reçu auparavant un traitement d'association à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (81%), un traitement à base de fluoropyrimidine sans sels de platine (15%) ou un traitement à base de sels de platine sans fluoropyrimidine (4%). Les deux groupes de traitement avaient des caractéristiques démographiques et une pathologie de base comparables: l'âge médian était de 60 ans, 70% des patients étaient des hommes, 77% d'origine caucasienne et 16% d'origine asiatique; l'ECOG Performance Status était de 0 chez 28% et de 1 chez 72% des patients; 91% des patients avaient une pathologie mesurable, 75% des patients avaient un cancer de l'estomac, 25% un adénocarcinome de la JGO. Chez la majorité des patients (85%), une progression de la maladie était survenue pendant ou après le traitement de première ligne, chez le reste des patients pendant ou après un traitement adjuvant. Aucun patient atteint de cirrhose hépatique (classe Child-Pugh B ou C) n'a été inclus dans l'étude REGARD. Les patients ont reçu 4 cycles (médiane, fourchette 1 - 34) d'un traitement de Cyramza et 3 cycles (fourchette 1 - 30) de placebo.
11% des patients traités par Cyramza et 6% des patients sous placebo ont arrêté le traitement pour cause d'événements indésirables. Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; IC 95%: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), correspondant à une diminution de 22% du risque de décès et à une augmentation de la survie médiane de 5.2 mois pour Cyramza, par rapport à 3.8 mois pour le placebo. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression a été observée chez les patients traités par Cyramza par rapport aux patients sous placebo (HR = 0.483, IC 95% = 0.376 – 0.620, p <0.0001), correspondant à une diminution de 52% du risque de progression ou de décès et à une augmentation de la PFS médiane de 1.3 mois pour le placebo à 2.1 mois pour Cyramza. Le taux de survie sans progression au bout de 12 semaines s'est élevé à 40.1% pour Cyramza et à 15.8% pour le placebo.
Cancer colorectal métastatique
RAISE
RAISE est une étude globale, randomisée, en double-aveugle comparant l'association Cyramza plus FOLFIRI à l'association placebo plus FOLFIRI chez des patients atteints d'un CCRM, dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement de première ligne par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine. Les patients devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1 et avoir présenté une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement de première ligne. Au total, 1'072 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Cyramza (n=536) à la dose de 8 mg/kg ou le placebo (n=536), en association avec FOLFIRI. La posologie de FOLFIRI était la suivante: irinotécan 180 mg/m2 administré en 90 minutes et acide folinique 400 mg/m2 administré simultanément en 120 minutes, suivi de 5-fluorouracile (5-FU) en bolus de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes, puis de 5-FU 2'400 mg/m2 administré par perfusion continue sur 46 à 48 heures. Les cycles de traitement des deux bras ont été répétés toutes les 2 semaines. Le critère d'évaluation principal était la survie globale (OS) et les critères d'évaluation secondaires incluaient la survie sans progression (PFS)).
Les caractéristiques initiales et démographiques de la population en ITT étaient similaires dans les deux bras de traitement au début du traitement.
Une amélioration statistiquement significative de la survie globale a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (Hazard Ratio [HR] 0.84; IC 95%: 0.73 à 0.98; p=0.022). Il y avait une augmentation de la survie médiane de 1.6 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 11.7 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI. Une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients traités par Cyramza plus FOLFIRI par rapport aux patients sous placebo plus FOLFIRI (HR 0.79; IC 95%: 0.70 à 0.90; p=0.0005). Il y avait
une augmentation de la médiane de la survie sans progression (PFS) de 1.2 mois en faveur du bras Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 mois dans le bras Cyramza plus FOLFIRI et 4.5 mois dans le bras placebo plus FOLFIRI.
Des analyses prédéfinies de l'OS par stratification en fonction de l'état KRAS des mutations ont été réalisées. Le HR de l'OS était de 0.82 (IC 95%: 0.67 à 1.0) chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage et de 0.89 (IC 95%: 0.73 à 1.09) chez les patients présentant une tumeur KRAS muté.
Carcinome hépatocellulaire
REACH-2
REACH-2 était une étude globale, randomisée, en double aveugle, sur le ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus placebo plus BSC, dans laquelle 292 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) et présentant une valeur initiale élevée d'alpha-fœtoprotéine (AFP) ≥400 ng/ml ont été randomisés dans un rapport de 2:1. Les patients inclus dans l'étude présentaient une progression pendant ou après un traitement avec le sorafénib ou étaient intolérants au sorafénib. Les patients appropriés présentaient un Child-Pugh A et un ECOG PS de 0 ou 1. De plus les patients présentaient soit un Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B et n'étaient plus éligibles pour une thérapie locorégionale, soit un BCLC stade C. Les patients avec des métastases cérébrales, une maladie leptoméningée, une compression non contrôlée de la moelle épinière, une grave hémorragie de varices au cours des 3 mois qui ont précédé le traitement ou les patients avec des varices gastriques ou œsophagiennes et un risque élevé d'hémorragie étaient exclus de l'étude. Le critère primaire était la survie globale. La limite pour l'augmentation exigée de l'AFP à l'inclusion dans l'étude REACH-2 avait été fixée sur la base des résultats de survie d'une évaluation exploratoire pré-spécifiée de sous-groupes de l'étude REACH, une étude clinique pivot de phase 3 terminée auparavant, menée chez 565 patients atteints de CHC qui étaient randomisés (1:1) pour recevoir le ramucirumab plus BSC ou un placebo plus BSC et qui présentaient une progression pendant ou après un traitement antérieur avec le sorafénib. Dans l'étude REACH , les patients traités avec Cyramza qui avaient au début de l'étude une AFP ≥400 ng/ml, ont montré une amélioration de l'OS par rapport au placebo, avec un Hazard Ratio [HR] de 0.674 (IC à 95%: de 0.508 à 0.895, OS médiane sous Cyramza 7.8 mois, placebo 4.2 mois), contrairement aux patients qui avaient une valeur initiale d'AFP <400 ng/ml, chez lesquels un HR de 1.093 a été observé (IC à 95%: de 0.836 à 1.428, OS médiane sous Cyramza 10.1 mois, placebo 11.8 mois).
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie de base au début de l'étude REACH-2 étaient similaires entre les groupes, à l'exception de l'AFP, qui était plus basse dans le groupe sous placebo. Les patients traités avec Cyramza ont présenté une amélioration statistiquement significative de l'OS par rapport au placebo (HR 0.710; IC à 95%: de 0.531 à 0.949; p = 0.0199, OS médiane sous Cyramza 8.51 mois, placebo 7.29 mois). Les résultats importants d'efficacité de REACH-2 étaient corroborés par une analyse statistiquement significative de la survie sans progression (HR 0.452; IC à 95%: de 0.339 à 0.603; p <0.0001, PFS médiane sous Cyramza 2.83 mois, placebo 1.61 mois) et du taux de contrôle de la maladie (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) chez les patients sous Cyramza, par rapport au placebo. Le taux de réponse objective dans le bras sous Cyramza a été de 4.6% et dans le bras sous placebo, il était de 1.1% (p = 0.1697).
Immunogenici
Dans 25 études cliniques, 94/3059 (3.1%) patients traités avec Cyramza se sont avérés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab (ADA) dans un ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), anticorps qui étaient apparus sous traitement (treatment emergent, TE). Des anticorps neutralisants ont été constatés chez 14 des 94 patients qui avaient été testés positifs pour des anticorps anti-ramucirumab apparus sous traitement. Des réactions dues à la perfusion ont été observées avec la même fréquence chez des patients qui présentaient des ADA survenus en cours de traitement (TE ADA+ 18.4% [7/38]) et chez des patients qui ne présentaient pas d'ADA survenus en cours de traitement (TE ADA-; 13.6% [94/691]. Les données sont insuffisantes pour permettre d'évaluer les effets des anticorps sur l'efficacité ou la sécurité du ramucirumab.

Pharmacocinétique

En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg toutes les 2 semaines, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 49.5 μg/ml (entre 6.3 et 228 μg/ml) et de 74.4 μg/ml (entre 13.8 et 234 μg/ml) avant l'administration respectivement de la quatrième et de la septième dose du ramucirumab administré en monothérapie, dans le sérum de patients atteints d'un cancer gastrique avancé. Chez les patients atteints de CHC, la moyenne géométrique de la Cmin sérique du ramucirumab était de 44.1 μg/ml (entre 4.2 et 137 μg/ml) et de 60.2 μg/ml (entre 18.3 et 123 μg/ml)
En suivant le schéma posologique de 8 mg/kg de ramucirumab toutes les 2 semaines en association avec FOLFIRI, les moyennes géométriques de la Cmin de ramucirumab étaient de 46.3 μg/ml (entre 7.7 et 119 μg/ml) et de 65.1 μg/ml (entre 14.5 et 205 μg/ml) avant l'administration de la troisième et de la cinquième dose respectivement, dans le sérum de patients atteints d'un CCRM.
Absorption
Cyramza est administré par perfusion intraveineuse. Aucune autre voie d'administration n'a été étudiée.
Distribution
Selon l'analyse pharmacocinétique de la population (PopPC), le volume moyen de distribution du ramucirumab au steady state (coefficient de variation en % [CV]) après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 4.6 l (20%).
Métabolisme
Le métabolisme du ramucirumab n'a pas été étudié. Les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme.
Élimination
Selon l'analyse PopPC, la clairance moyenne (CV %) du ramucirumab après l'administration de 8 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 10 mg/kg toutes les trois semaines a été de 0.0136 l/heure (30%) et la demi-vie moyenne était de 10 jours (28%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.
Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab a été similaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et <90 ml/min, n = 1033), modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min, n = 431) ou sévère (ClCr comprise entre 15 et 29 ml/min, n = 14) comparée à celle des patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 1031).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du ramucirumab.
Selon l'analyse PopPC, l'exposition au ramucirumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à 1.0-1.5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) et quel que soit le taux d'ASAT ou bilirubine totale ≤1.0 fois ULN et ASAT>ULN, n = 734) ou d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1.5-3.0 fois la LSN et quel que soit le taux d'ASAT, n = 28) a été comparable à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine totale et ASAT ≤ ULN, n = 1683). Le ramucirumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3.0 fois la ULN et quel que soit le taux d'ASAT).

Données précliniques

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour tester le potentiel carcinogène ou génotoxique du ramucirumab. Les organes cibles identifiés dans des études de toxicité à doses répétées chez des singes cynomolgus ont été le rein (glomérulonéphrite), les os (épaississement et ossification endochondrale anormale du cartilage de croissance épiphysaire) et les organes reproducteurs féminins (diminution du poids des ovaires et de l'utérus). Une inflammation et/ou une infiltration de cellules mononucléées de grade minimal a été observée dans divers organes.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été effectuée avec le ramucirumab. En revanche, des modèles animaux lient l'angiogenèse, le VEGF et le récepteur de VEGF de type 2 aux aspects critiques de la reproduction féminine, au développement embryo-fœtal et au développement post-natal. Compte tenu du mécanisme d'action du ramucirumab, il est probable que chez les animaux il inhibe l'angiogenèse et produise des effets indésirables sur la fertilité (ovulation), le développement placentaire, le développement des fœtus et le développement post-natal.
Une dose unique de ramucirumab n'a pas perturbé la cicatrisation de la plaie chez les singes en utilisant un modèle d'incision d'épaisseur totale.

Remarques particulières

Incompatibilités
Cyramza ne doit pas être administré ou mélangé avec des solutions de dextrose.
Stabilité
Flacon non ouvert
Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Après dilution
Lorsque les instructions de préparation sont respectées, les solutions pour perfusion de Cyramza ne contiennent aucun conservateur antimicrobien.
Il a été établi que la stabilité chimique et physique durant l'emploi de Cyramza dans une solution de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) pour injection était de 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à 25 °C.
La solution de perfusion ne doit être ni congelée ni agitée.
Précautions particulières de conservation
Tenir hors de la portée des enfants.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique « Stabilité ».
Instructions pour la manipulation et l'élimination
Dilution du médicament avant l'utilisation
·Ne pas secouer le flacon.
·Préparer la solution pour perfusion à l'aide d'une technique aseptique pour assurer la stérilité de la solution préparée.
·Chaque flacon est destiné à un usage unique. Vérifier l'absence de particules dans le flacon et de décoloration du contenu (la solution Cyramza 10 mg/ml à diluer pour préparation d'une solution pour perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaune et ne contenir aucune particule visible) avant la dilution. Si le flacon contient des particules visibles ou si le contenu présente une coloration anormale, jeter le flacon.
·Calculer la dose et le volume de ramucirumab nécessaire pour préparer la solution pour perfusion. Les flacons contiennent 100 mg ou 500 mg sous forme de solution de 10 mg/ml de ramucirumab. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) comme diluant.
En cas d'utilisation d'un récipient pré-rempli pour perfusion intraveineuse:
Sur la base du volume calculé de ramucirumab, retirer le volume correspondant de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) du récipient pour perfusion de 250 ml pré-rempli. Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans le récipient pour perfusion. Le volume total final dans le récipient doit être de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
En cas d'utilisation d'un récipient vide pour perfusion intraveineuse:
Transférer de façon aseptique le volume calculé de ramucirumab dans un récipient pour intraveineuse vide. Ajouter une quantité suffisante de solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) dans le récipient pour obtenir un volume total de 250 ml. Retourner le flacon prudemment pour permettre un mélange adéquat. NE PAS AGITER LA SOLUTION POUR PERFUSION ET NE PAS LA CONGELER. Ne pas diluer avec d'autres solutions pour perfusion. Ne pas administrer conjointement avec d'autres perfusions contenant des électrolytes ou des médicaments.
Les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour rechercher la présence de particules avant leur administration. Jeter la solution de perfusion si elle contient des particules visibles.
Jeter toute portion non utilisée de ramucirumab restant dans le flacon car le produit ne contient aucun conservateur antimicrobien.
Administrer au moyen d'une pompe à perfusion: une ligne de perfusion séparée dotée d'un filtre de 0.22 micron à faible capacité de liaison aux protéines doit être utilisée pour la perfusion et la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) à la fin de la perfusion.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

65206 (Swissmedic)

Présentation

1 flacon contenant 100 mg/10 ml (A)
1 flacon contenant 500 mg/50 ml (A)

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève

Mise à jour de l’information

Novembre 2019

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