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Information professionnelle sur ATOZET®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Interactions

Atozet
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée lorsque l'ézétimibe était administré simultanément à l'atorvastatine.
Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec des inhibiteurs de la HMG-Co-A-réductase. Les médicaments ou les produits à base de plantes qui inhibent certaines enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou des voies de signalisation de transporteurs (par ex. OATP1B), peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner de ce fait une élévation du risque de myopathie/rhabdomyolyse.
Veuillez tenir compte des informations professionnelles de tous les médicaments associés, afin d'obtenir davantage d'informations sur leurs interactions potentielles avec l'atorvastatine et/ou sur d'éventuelles modifications des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur d'éventuels ajustements de la dose et du régime.
Interactions au niveau du CYP3A4
Les inhibiteurs du cytochrome P3A4 augmentent le risque de myopathie en réduisant l'élimination de la composante atorvastatine d'Atozet (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse):
Erythromycine/clarithromycine: L'AUC de l'atorvastatine après administration simultanée de 80 mg d'atorvastatine et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) était élevée de manière significative par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Par conséquent, Atozet ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients traités par la clarithromycine, et la dose de 10/20 mg d'Atozet ne doit pas être dépassée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase).
Association avec des inhibiteurs de protéase: Lors de l'utilisation concomitante d'atorvastatine et de diverses associations d'inhibiteurs de protéase du VIH ainsi que de l'inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, l'AUC de l'atorvastatine était significativement augmentée par rapport à l'AUC mesurée sous administration d'atorvastatine seule (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'utilisation d'Atozet chez les patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH tipranavir/ritonavir ou l'inhibiteur de protéase du virus de l'hépatite C télaprévir, doit donc être évitée. La prudence est de mise lors de la prescription d'Atozet à des patients qui reçoivent l'inhibiteur de protéase du VIH lopinavir/ritonavir. On utilisera en outre la plus faible dose nécessaire. Chez les patients traités par des inhibiteurs de protéase du VIH saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprénavir seul ou fosamprénavir/ritonavir, la dose d'Atozet ne doit pas dépasser 10/20 mg et doit être administrée avec prudence (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse, et «Posologie/Mode d'emploi», Ciclosporine, clarithromycine, itraconazole ou certains inhibiteurs de protéase). Chez les patients traités avec l'inhibiteur de protéase du VIH nelfinavir ou l'inhibiteur de protéase de l'hépatite C bocéprévir, la dose d'Atozet ne doit pas dépasser 10/40 mg. En outre, une étroite surveillance clinique est recommandée.
Itraconazole: L'administration concomitante d'atorvastatine (20-40 mg) et d'itraconazole 200 mg était associée à une augmentation de l'AUC de l'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant cette association, la dose quotidienne d'Atozet ne devrait pas dépasser 10/20 mg et devrait être utilisée avec prudence.
Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient une ou plusieurs substances inhibitrices du CYP3A4; il peut donc entraîner une élévation du taux plasmatique de l'atorvastatine, en particulier lors de consommation excessive (>1,2 l/jour) (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la ciclosporine et l'ézétimibe, des taux augmentés d'ézétimibe ont été observés chez des patients ayant subi une transplantation rénale (en moyenne de 3,4 fois, chez un patient atteint d'insuffisance rénale grave jusqu'à 12 fois) ainsi que des taux augmentés de ciclosporine chez des volontaires sains (+15% après des doses multiples de 20 mg d'ézétimibe).
Cimétidine: Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée dans une étude des interactions entre l'atorvastatine et la cimétidine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Diltiazem: Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg) et de diltiazem (240 mg par jour à l'état d'équilibre), on a observé des concentrations plasmatiques d'atorvastatine plus élevées (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'enzymes du cytochrome P450 métabolisant les médicaments. Lors des études cliniques de pharmacocinétique, l'ézétimibe n'a influencé ni l'activité métabolique du cytochrome P450-1A2, -2D6, -2C8/9 et -3A4 ni l'activité de la N-acétyltransférase.
Inhibiteurs du transporteur OATP1B1: L'atorvastatine et ses métabolites sont des substrats du transporteur OATP1B1. Les inhibiteurs de l'OATP1B1 (p.ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine. L'administration concomitante de 10 mg d'atorvastatine et de 5,2 mg/kg/jour de ciclosporine a entraîné une augmentation significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 8,7; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'Atozet et de ciclosporine doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Autres interactions
Antiacides: L'utilisation simultanée d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe sans toutefois modifier sa biodisponibilité. Aucune importance clinique n'est accordée à cette diminution du taux d'absorption.
La prise simultanée d'atorvastatine et d'une suspension d'antiacide à base de magnésium et d'hydroxyde d'aluminium comme substances actives a entraîné un abaissement de la concentration plasmatique de l'atorvastatine (rapport AUC: 0,66; voir Tableau 7: Maalox TC, «Pharmacocinétique»). L'abaissement du cholestérol-LDL est resté inchangé.
Cholestyramine: L'utilisation simultanée de cholestyramine a diminué l'AUC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. La prise d'Atozet devrait se faire au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après l'utilisation de cholestyramine.
Fibrates (voir «Mises en garde et précautions», Fibrates):
Gemfibrozil: Selon des résultats d'études in vitro, le gemfibrozil inhibe la glucuronidation de l'atorvastatine. Il est possible que cela entraîne une élévation des taux plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). En raison du risque élevé de myopathie/rhabdomyolyse lors de l'utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de gemfibrozil, l'administration simultanée d'Atozet et de gemfibrozil doit être évitée.
Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,7 fois.
Fénofibrate: En raison de l'augmentation connue du risque de myopathie lors du traitement par des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, en cas d'administration concomitante de fénofibrate, Atozet ne doit être associé au fénofibrate qu'avec prudence.
Dans une étude pharmacocinétique, l'utilisation concomitante avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l'ézétimibe total d'environ 1,5 fois.
Autres fibrates: L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d'autres fibrates, n'a pas été examinée. La prise simultanée de fibrates peut augmenter le risque de survenue d'une myopathie déclenchée par l'atorvastatine. L'association d'Atozet et d'autres fibrates n'est pas recommandée.
Préparations systémiques à base d'acide fusidique:
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. L'association de statines, y compris d'atorvastatine, et d'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses à l'issue potentiellement fatale. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Atozet (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Atozet doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Atozet peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
Dérivés de la coumarine (warfarine): L'emploi simultané d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 adultes sains de sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Après la commercialisation, des valeurs augmentées d'INR ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'ézétimibe en plus d'un traitement à la warfarine (voir «Posologie/Mode d'emploi», Anticoagulants).
L'administration simultanée d'atorvastatine et de warfarine a entraîné une légère diminution du temps de prothrombine au début du traitement; le temps de prothrombine s'est toutefois normalisé en l'espace de 2 semaines. Des cas isolés de prolongation du temps de prothrombine et de l'INR ont été rapportés lors de la prise concomitante d'atorvastatine et de warfarine.
Les patients sous warfarine doivent continuer à être surveillés régulièrement lors de l'instauration d'un traitement concomitant par Atozet.
L'effet d'Atozet sur le temps de prothrombine n'a pas été étudié.
Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'atorvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'adapter la dose d'atorvastatine. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec l'atorvastatine augmente la concentration plasmatique de l'atorvastatine d'un facteur 1,9, en partie par inhibition du CYP3A et/ou de la BCRP. La dose d'Atozet ne doit donc pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Inducteurs du cytochrome P450 3A4: L'administration simultanée d'atorvastatine et d'inducteurs du CYP3A4 (p.ex. éfavirenz, rifampicine) peut entraîner une diminution d'importance variable de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), il est conseillé de prendre l'atorvastatine et la rifampicine simultanément, car la prise d'atorvastatine, retardée par rapport à l'administration de la rifampicine, a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Colestipol: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine ont été abaissées par la prise concomitante de colestipol (rapport de concentration: 0,74; voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»). Toutefois, après la prise simultanée d'atorvastatine et de colestipol, l'abaissement du taux de lipides a été plus prononcé qu'après la prise de l'un ou l'autre des médicaments.
Digoxine: La prise concomitante de doses multiples de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine n'a entraîné aucune élévation de la concentration plasmatique de digoxine à l'état d'équilibre. En revanche, la concentration plasmatique de digoxine a augmenté après la prise concomitante de digoxine et de 80 mg d'atorvastatine par jour [rapport AUC: 1,15 (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»)]. Les patients sous digoxine doivent donc être surveillés en conséquence.
Contraceptifs oraux: La prise simultanée d'atorvastatine et des contraceptifs oraux contenant de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol a entraîné une élévation de l'AUC de la noréthindrone (rapport AUC: 1,28) et de l'éthinylestradiol (rapport AUC: 1,19) (voir Tableau 8, «Pharmacocinétique»). Cette information devrait être prise en compte dans le choix de la posologie d'un contraceptif oral.
Amlodipine: Dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 80 mg d'atorvastatine et de 10 mg d'amlodipine a mis en évidence une augmentation cliniquement non significative de l'exposition à l'atorvastatine (rapport AUC: 1,18, voir Tableau 7, «Pharmacocinétique»).
Colchicine: Des cas de myopathie, y compris de rhabdomyolyse ont été décrits, lors de l'administration simultanée d'atorvastatine et de colchicine. Aussi ces médicaments ne doivent-ils être associés qu'avec prudence.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P: L'atorvastatine et certains de ses métabolites sont des substrats de la glycoprotéine P. Les inhibiteurs de la glycoprotéine P (par ex. la ciclosporine) peuvent augmenter la biodisponibilité de l'atorvastatine.
Sulfonylurées: Des cas isolés d'hyperglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante d'atorvastatine et de sulfonylurées.
Phénazone: L'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de la phénazone; il n'y a donc pas lieu de s'attendre à la possibilité d'interactions avec des médicaments subissant une dégradation par les mêmes isoenzymes du cytochrome.
Azithromycine: L'administration simultanée d'atorvastatine (10 mg 1× par jour) et d'azithromycine (500 mg 1× par jour) n'a pas entraîné de modification de la concentration plasmatique de l'atorvastatine.
Daptomycine: Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être augmenté par l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de la daptomycine (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).

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