Propriétés/Effets

Code ATC: C10AX13
Groupe pharmacothérapeutique: autres médicaments modificateurs des lipides.
Mécanisme d'action
L'evolocumab se lie de manière sélective et avec une forte affinité à la PCSK9 et empêche la PCSK9 circulante de se lier au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) situé à la surface des cellules hépatiques, empêchant ainsi la dégradation du LDLR induite par la PCSK9. L'augmentation des taux de LDLR hépatiques entraîne une diminution du taux sérique de LDL-cholestérol (LDL-C).
Effets pharmacodynamiques
Des essais cliniques ont montré que des taux élevés de cholestérol total (CT), de non-HDL-C, de LDL-C et d'apolipoprotéine B (ApoB), la principale composante protéique des LDL, favorisent l'artériosclérose chez l'être humain. De plus, des taux réduits de HDL-C sont associés au développement de l'artériosclérose. Des études épidémiologiques ont révélé qu'il existe un rapport direct entre les variations de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires et les taux de CT, de non-HDL-C, de LDL-C, d'ApoB et de lipoprotéines a (Lp(a)) et un rapport inversement proportionnel entre celles-ci et le taux de HDL-C. Comme le LDL, les lipoprotéines riches en triglycérides et enrichies en cholestérol, incluant les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les remnants, peuvent également favoriser l'artériosclérose. L'effet indépendant d'une hausse du HDL-C ou d'une baisse des triglycérides ou de la Lp(a) sur le risque de morbidité et mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.
Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère
L'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère (HFHe) a été définie comme une hypercholestérolémie familiale (HF) cliniquement diagnostiquée avec un taux de LDL-C (lors d'un traitement concomitant par d'autres traitements hypolipémiants) ≥100 mg/dl (2,6 mmol/l) chez des patients présentant une cardiopathie coronarienne ou un risque équivalent, ou sinon un taux de LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l).
L'étude TAUSSIG est une étude d'extension multicentrique menée en ouvert, d'une durée de 5 ans, actuellement en cours, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme de Repatha, en traitement adjuvant à d'autres traitements hypolipémiants, chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère, notamment d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Au total, 102 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère avec un taux initial moyen de LDL-C de 188,5 mg/dl (ET 63,3) et 96 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote avec un taux initial moyen de LDL-C de 253,6 mg/dl (ET 122,5) ont été inclus dans l'étude TAUSSIG. Tous les patients de l'étude ont été initialement traités par Repatha 420 mg une fois par mois, à l'exception de ceux recevant une aphérèse lors de l'inclusion, qui ont commencé le traitement de l'étude avec Repatha 420 mg toutes les deux semaines. La fréquence d'administration chez les patients ne recevant pas d'aphérèse a pu être augmentée jusqu'à 420 mg toutes les deux semaines, en fonction de la réponse observée (taux de LDL-C et de PCSK9). L'utilisation à long terme de Repatha a montré un effet durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère (tableau 1).
Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère.
Tableau 1: Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère – pourcentage moyen de variation entre l'inclusion et la semaine 36 de l'EEO

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse intermédiaire des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère.
Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale homozygote
L'étude TESLA était une étude internationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines, menée chez 49 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) et âgés de 12 à 65 ans. Repatha 420 mg une fois par mois, en complément à d'autres traitements hypolipémiants (p. ex.: statines, chélateurs des acides biliaires), a diminué significativement les taux de LDL-C et d'ApoB à la semaine 12 par rapport au placebo (p<0,001) (tableau 2). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet thérapeutique de l'administration de Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Tableau 2: Effets du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 (%, IC à 95%)

Légende: HFHo = hypercholestérolémie familiale homozygote; a valeur p nominale <0,001 par rapport au placebo; bvaleur p <0,001 par rapport au placebo
Dans l'étude TAUSSIG, le traitement à long terme par Repatha a montré un effet thérapeutique durable, prouvé par la réduction du taux de LDL-C d'environ 20 à 30% chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote non traités par aphérèse et d'environ 15 à 25% chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote traités par aphérèse (tableau 3). Les modifications des autres paramètres lipidiques (CT, ApoB, non-HDL-C, CT/HDL-C et ApoB/ApoA1) ont également démontré l'effet durable du traitement à long terme par Repatha chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. La baisse du taux de LDL-C et les modifications des autres paramètres lipidiques chez les patients adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote sont comparables à celles observées dans la population globale des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Tableau 3: Effet de Repatha sur le taux de LDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote – pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 36 de l'EEO

Légende: EEO = étude d'extension en ouvert, N (n) = nombre de patients évaluables (N) et patients avec taux de LDL-C mesurés lors de visites spécialement prévues (n) pour l'ensemble de l'analyse intermédiaire des patients atteints d'HFHo sévère.
Efficacité clinique chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD)
L'étude LAPLACE-2 était une étude contrôlée multicentrique, randomisée et en double aveugle. Les patients ont tout d'abord reçu un traitement spécifique par statine en ouvert durant une phase de stabilisation des lipides de 4 semaines, avant d'être randomisés dans un groupe recevant des injections sous-cutanées soit de Repatha 140 mg toutes les 2 semaines, soit de Repatha 420 mg une fois par mois, soit de placebo pendant 12 semaines. L'étude a inclus 296 patients atteints d'ASCVD et ceux-ci ont reçu Repatha ou un placebo, en traitement adjuvant à des doses quotidiennes de 80 mg d'atorvastatine, de 40 mg de rosuvastatine ou de 40 mg de simvastatine. Ces patients présentaient un taux initial moyen de LDL-C de 108 mg/dl après le traitement par statine de 4 semaines.
Chez les patients atteints d'ASCVD traités par la dose maximale de statine, la différence entre Repatha et le placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 était de -71% (IC à 95%: -81%, -61%; p<0,0001) pour la dose de 140 mg toutes les 2 semaines, et de -63% (IC à 95%: -76%, -50%; p<0,0001) pour la dose de 420 mg une fois par mois (voir tableau 4).
Tableau 4: Effet du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'ASCVD traités par 80 mg d'atorvastatine, 40 mg de rosuvastatine ou 40 mg de simvastatine - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 12 (%, IC à 95%)

Légende: Q2S = toutes les 2 semaines
Supposition basée sur un modèle d'imputation multiple qui prend en compte l'observance du traitement.
† 140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg une fois par mois ont donné des réductions comparables du LDL-C
L'étude DESCARTES était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 52 semaines, qui a inclus 901 patients atteints d'ASCVD. Ces patients recevaient un traitement de fond hypolipémiant, défini par le protocole, par 80 mg d'atorvastatine par jour, avec ou sans 10 mg d'ézétimibe par jour. Après une phase de stabilisation avec le traitement de fond, les patients ont été randomisés pour recevoir en plus par voie sous-cutanée soit un placebo, soit Repatha 420 mg une fois par mois. Après stabilisation du traitement de fond, le taux initial moyen de LDL-C était de 105 mg/dl.
Chez ces patients atteints d'ASCVD traités à la dose maximale d'atorvastatine avec ou sans ézétimibe, la différence entre Repatha 420 mg par mois et le placebo quant au pourcentage moyen de variation du taux de LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 52 était de -54% (IC à 95%: -65%, -42%; p<0,0001) (voir tableau 5).
Tableau 5: Effet du traitement par Repatha comparé au placebo chez des patients atteints d'ASCVD traités par 80 mg d'atorvastatine avec ou sans 10 mg d'ézétimibe par jour - pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et celle à la semaine 52 (%, IC à 95%)

Légende: 1×/m = 1 fois par mois
Supposition basée sur un modèle d'imputation multiple qui prend en compte l'observance du traitement.
Population pédiatrique
Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation de Repatha dans la population pédiatrique. Quatorze patients âgés de ≥12 à <18 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été inclus dans des études cliniques. Globalement, aucune différence en matière de sécurité et d'efficacité n'a été constatée entre les patients adolescents et les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote.
Pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents, voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
L'effet de Repatha sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établi à ce jour.