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Information professionnelle sur Rizatriptan Spirig HC®:Spirig HealthCare AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Rizatriptanum ut Rizatriptani benzoas.
Excipients: Mannitol, cellulose microcristalline, maltodextrine, crospovidone, silice colloїdale anhydre, saccharine sodique, arôme menthol, amidon modifié, stéarate de magnésium.
1 comprimé orodisersible 5 mg resp. 10 mg contient 0.03 mg (0.001 mmol) bzw. 0.07 mg (0.003 mmol) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement aigu des crises migraineuses avec ou sans aura chez l’adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités
Rizatriptan Spirig HC ne doit pas être utilisé à titre prophylactique.
Les comprimés orodispersibles de Rizatriptan Spirig HC peuvent être pris sans liquide.
Le comprimé orodispersible est emballé dans un emballage blister. L’emballage blister doit être ouvert avec des mains sèches et le comprimé orodispersible doit être posé sur la langue, où il se dissout et peut être avalé avec la salive.
Adultes de 18 ans et plus
La dose unique doit être adaptée individuellement, selon la réponse du patient, et varie entre 5 et 10 mg.
Cette recommandation repose sur les résultats d’études cliniques contrôlées (voir «Propriétés/Effets»).
Répétition de la dose: les doses devraient être prises à un intervalle de 2 heures au moins: il ne faut pas prendre plus de 30 mg en l’espace de 24 heures.
En cas de céphalées répétées en l’espace de 24 heures: lorsque les céphalées réapparaissent après un soulagement de la crise initiale, des doses supplémentaires peuvent être prises. Les limites des doses citées plus haut doivent être respectées.
En cas d’absence d’une réponse initiale: l’efficacité d’une deuxième dose pour le traitement de la même crise, lorsque la dose initiale s’est avérée inefficace, n’a à ce jour pas été étudiée dans le cadre d’études contrôlées.
Patients prenant du propranolol: chez les patients prenant du propranolol, seule la dose de 5 mg de Rizatriptan Spirig HC comprimé orodispersible devrait être employée, jusqu’à un maximum de 3 doses en l’espace de 24 heures (voir «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Troubles de la fonction rénale: aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Troubles de la fonction hépatique: on ne dispose d’aucune expérience sur l’emploi de Rizatriptan Spirig HC chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.
Patients âgés: la sécurité et l’efficacité de Rizatriptan Spirig HC chez les patients de plus de 65 ans n’ont pas fait l’objet d’études systématiques.
Patients pédiatriques
La sécurité et l’efficacité du rizatriptan chez les patients pédiatriques n’ont à ce jour pas été étudiées. C’est pourquoi l’emploi de Rizatriptan Spirig HC chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n’est pas recommandé.

Contre-indications

Hypersensibilité au rizatriptan ou à l’un des composants.
Rizatriptan Spirig HC ne devrait pas être administré à des patients souffrant de migraine basilaire ou de migraine hémiplégique.
Administration concomitante d’inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) ou emploi en l’espace de deux semaines après l’arrêt d’un traitement par inhibiteurs de la MAO.
Autres contre-indications basées sur les propriétés pharmacodynamiques de cette classe de substances:
Hypertension artérielle non contrôlée.
Affection cardiaque coronaire établie, y compris affection cardiaque ischémique (angine de poitrine, antécédents d’un infarctus du myocarde ou ischémie silencieuse documentée), signes et symptômes d’une affection cardiaque ischémique ou angor de Prinzmetal, vasospasmes coronaires.
Antécédents d’apoplexie (AVC) ou d’attaques ischémiques transitoires (AIT).
Maladies vasculaires périphériques, y compris (mais non limitées à) la maladie ischémique intestinale.

Mises en garde et précautions

Rizatriptan Spirig HC ne devrait être administré qu’à des patients chez lesquels le diagnostic de migraine a été posé clairement.
On ne dispose d’aucune expérience avec les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.
Rizatriptan Spirig HC ne devrait pas être utilisé lors de céphalées dites «atypiques», c’est-à-dire potentiellement associées à des problèmes médicaux sévères (p. ex. attaque apoplectique, rupture d’anévrisme), pour lesquelles une vasoconstriction cérébrale pourrait avoir des conséquences sévères.
Pour cette classe de médicaments, y compris Rizatriptan Spirig HC (voir «Effets indésirables»), des événements coronaires sévères ont été rapportés dans de rares cas.
Chez l’un des 3700 patients souffrant de migraine ayant participé aux études cliniques prémarketing sur le rizatriptan, des douleurs thoraciques accompagnées d‘éventuelles modifications ischémiques de l’ECG ont été rapportées après l’administration d’une dose unique de 10 mg.
Avant de prescrire ce médicament, une évaluation cardiovasculaire devrait être envisagée chez les patients présentant un risque d’affection cardiaque coronaire (p. ex. patients souffrant d’hypertension artérielle, de diabète sucré, fumeurs et ceux présentant une anamnèse familiale nette d’affection cardiaque coronaire). Rizatriptan Spirig HC ne doit pas être prescrit à des patients présentant une affection cardiaque coronaire établie (voir «Contre-indications»).
Evénements cérébro-vasculaires et mortalités associés aux agonistes 5-HT1: chez les patients traités par d’autres agonistes 5-HT1, des hémorragies cérébrales, une hémorragie sous-arachnoïdienne, une attaque apoplectique et d’autres événements cérébro-vasculaires ont été rapportés; dans quelques cas isolés, l’issue était fatale. Dans plusieurs cas, il paraît possible que les événements cérébro-vasculaires aient été présents au départ, et que les agonistes aient été administrés par erreur car on pensait que les symptômes ressentis par le patient étaient une conséquence de la migraine, alors que ce n’était pas le cas. Il convient de considérer que les patients souffrant de migraine présentent peut-être un risque plus élevé d’événements cérébro-vasculaires (p. ex. crise apoplectique, hémorragies, attaques ischémiques transitoires).
D’autres événements associés aux vasospasmes: les agonistes 5-HT1 peuvent peut-être provoquer d’autres vasospasmes non liés aux artères coronaires. Des cas d’ischémies vasculaires périphériques ainsi que des ischémies du côlon avec des douleurs abdominales et des diarrhées sanguinolentes ont été rapportés en relation avec 5-HT1.
Élévation de la tension artérielle: dans de rares cas, des cas d’élévation significative de la tension artérielle, y compris de crise hypertensive, ont été rapportés chez des patients sous agonistes 5-HT1 avec et sans antécédents d’hypertension. Chez des volontaires sains du sexe masculin et féminin ayant reçu des doses maximales de rizatriptan (10 mg toutes les 2 heures, 3 doses), de faibles élévations de la tension artérielle (environ 2 à 3 mm Hg) ont été observées. Le rizatriptan est contre-indiqué chez les patients souffrant d’hypertension artérielle incontrôlée (voir sous «Contre-indications»).
D’autres agonistes 5-HT1B/1D (p. ex. le sumatriptan) ne devraient pas être administrés en même temps que Rizatriptan Spirig HC.
L’administration de médicaments du type ergotamine (p. ex. ergotamine, dihydro-ergotamine ou méthysergide) et Rizatriptan Spirig HC en l’espace de 6 heures n’est pas recommandée. Bien qu’aucun effet vasoconstricteur additif n’ait été observé dans le cadre d’une étude clinique pharmacologique incluant 16 volontaires sains du sexe masculin ayant reçu du rizatriptan par voie orale et de l’ergotamine parentérale, de tels effets additifs sont théoriquement possibles.
Syndrome sérotoninergique: des cas de syndrome sérotoninergique – une complication susceptible de menacer le pronostic vital – ont été rapportés dans le cadre de traitements associés aux médicaments exerçant des effets sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les triptans. Dans les situations exigeant cliniquement une administration concomitante de Rizatriptan Spirig HC et d’un ISRS (p. ex. sertraline, oxalate d‘escitalopram et fluoxétine) ou d’un IRSN (p. ex. venlafaxine, duloxétine), le patient doit être observé soigneusement, en particulier au début du traitement et lors d’augmentations de la dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent englober des modifications de l’état mental (p. ex. excitation, hallucinations, agitation, anxiété, irritabilité, délire et coma), une instabilité du système autonome (p. ex. tachycardie, fluctuations de la tension artérielle, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (p. ex. hyperréflexie, manque de coordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhées) (cf. «Interactions»).
Une utilisation excessive de médicaments pour le traitement aigu des crises de migraine a été associée à une exacerbation des céphalées (céphalées dues à une surconsommation de médicaments) chez des patients sensibles dans ce domaine. Les céphalées dues à une surconsommation de médicaments peuvent se manifester sous la forme de maux de tête quotidiens de type migraineux ou par une nette augmentation de la fréquence des crises de migraine malgré (ou à cause de) la prise régulière ou excessive de médicaments antimigraineux. Il peut être nécessaire de procéder à une détoxification du patient, incluant un sevrage des médicaments utilisés de façon excessive et un traitement des symptômes de sevrage (ceci peut souvent être associé à une détérioration transitoire des maux de tête).
Ce médicament contien moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 comprimé orodisersible 5mg resp. 10 mg, c.-à.d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase: le rizatriptan est principalement métabolisé par la monoamine-oxydase du sous-type «A» (MAO-A). Les concentrations plasmatiques du rizatriptan et de son métabolite actif N-monodesméthyl étaient plus élevées lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur sélectif réversible de la MAO-A. Des effets semblables ou plus marqués sont attendus pour des inhibiteurs de la MAO irréversibles, non sélectifs. L’administration de Rizatriptan Spirig HC à des patients prenant des inhibiteurs de la MAO est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications»).
Bêta-bloquants: les concentrations plasmatiques du rizatriptan ont augmenté de 70% lors de l’administration concomitante de propranolol. Cette augmentation du rizatriptan doit probablement être attribuée à une diminution du métabolisme de premier passage car la MAO-A intervient dans le métabolisme des deux substances, le rizatriptan et le propranolol. Chez les patients prenant du propranolol, il convient d’utiliser exclusivement la dose de 5 mg de Rizatriptan Spirig HC (voir sous «Posologie/Mode d’emploi»). Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le rizatriptan et les bêta-bloquants nadolol et métoprolol. Sur la base de résultats obtenus in vitro, aucune interaction pharmacocinétique avec le timolol et l’aténolol n’est attendue.
Contraceptifs oraux: dans le cadre d’une étude avec administration concomitante d’un contraceptif oral et de Rizatriptan Spirig HC (10 à 30 mg/jour) durant 6 jours chez des femmes saines (n= 18), les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol ou de la noréthindrone n’ont pas été influencées par le rizatriptan.
Syndrome des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/syndrome des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline: lors d’une administration concomitante de triptans et d’autres médicaments exerçant des effets sérotoninergiques plus ou moins prononcés, p. ex. inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), inhibiteurs de la MAO, L-tryptophane, lithium, antidépresseurs tricycliques, etc., on observe dans de rares cas un syndrome sérotoninergique en tant qu’effet indésirable médicamenteux susceptible de menacer le pronostic vital (cf. la section «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Il n’existe aucune étude clinique sur l’emploi du rizatriptan chez les femmes enceintes.
Aucune conséquence pour le fœtus ou malformation associée au traitement n’a été observée dans le cadre d’études sur le développement et sur la toxicité au niveau de la reproduction chez le rat et le lapin. Par contre, lors d’une exposition durant le dernier stade de la grossesse ou en période d’allaitement, une diminution de la prise de poids des descendants, sans que des signes de toxicité ne soient apparus chez la mère, a été constatée. Dans le cadre de ces études, les doses médicamenteuses atteintes chez la mère, dans les tissus fœtaux et dans le lait maternel étaient élevées.
Etant donné que les études sur la toxicité au niveau du développement et de la reproduction chez l’animal ne permettent pas toujours une prédiction sur la réaction chez l’homme, Rizatriptan Spirig HC ne devrait pas être employé durant la grossesse, à moins que cela ne soit absolument nécessaire.
Emploi en période d’allaitement
Des études chez le rat suggèrent que le rizatriptan passe en grandes quantités dans le lait maternel. Aucun résultat n’est disponible chez l’homme.
Lorsque Rizatriptan Spirig HC doit être utilisé, il faut renoncer à l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une migraine en elle-même ou le traitement par Rizatriptan Spirig HC peut provoquer une somnolence chez quelques patients. Des troubles visuels peuvent également apparaître lors d’une migraine. Chez quelques patients prenant du rizatriptan, des vertiges ont également été constatés. Par conséquent, les patients devraient évaluer leurs aptitudes à exécuter des tâches exigeantes lors d’une crise migraineuse ou après la prise de Rizatriptan Spirig HC.
Aucune étude spécifique sur la capacité à conduire n’a été réalisée. On ignore par ailleurs s’il existe une interaction pharmacodynamique avec l’alcool.

Effets indésirables

Incidence dans le cadre d’études cliniques contrôlées: la tolérance du rizatriptan a été testée lors d’études cliniques contrôlées incluant plus de 3700 patients, ayant reçu des doses uniques ou des doses répétées de comprimés de rizatriptan. Les effets indésirables les plus fréquents étaient l’asthénie/la fatigue, la somnolence, la douleur/une sensation d’étau et des vertiges. Ces effets semblaient être dose-dépendants. Dans le cadre d’études au long cours, au cours desquelles les patients ont pu traiter plusieurs crises durant une période pouvant aller jusqu’à un an, 4% des patients (59 sur 1525 patients) ont interrompu l’étude en raison d’effets indésirables.
Le tableau ci-après présente une liste des effets indésirables, indépendamment de leur relation avec le médicament (incidence ≥2% et supérieure au placebo), apparus après une dose unique de rizatriptan. Les événements de la liste reflètent des conditions d’une surveillance très stricte et des expériences obtenues avec un pool de patients sélectionnés. Dans le cadre de la pratique clinique ou d’autres études cliniques, ce schéma des fréquences ne s’applique probablement pas car les conditions dans lesquelles ce médicament est utilisé, la manière dont les effets sont rapportés et le type de patients traités peuvent varier.
Incidence (≥2% et supérieure au placebo) d’effets indésirables après une dose unique de comprimés de rizatriptan ou placebo dans le cadre d’études cliniques contrôlées

% de patients

Effets indésirables

Rizatriptan 5 mg
(N = 977)

Rizatriptan 10 mg
(N = 1167)

Placebo
(N = 627)

Sensations atypiques

4

5

4

Paresthésie

3

4

<2

Douleur et autres sensations d‘étau

6

9

3

Douleur pectorale: étau/pression et/ou lourdeur

<2

3

1

Nuque/cou/mâchoire: douleur/étau/pression

<2

2

1

Douleurs locales: étau/pression/lourdeur

<1

2

0

Douleur, localisation non spécifiée

3

3

<2

Appareil gastro-intestinal

9

13

8

Sécheresse buccale

3

3

1

Nausées

4

6

4

Neurologiques

14

20

11

Vertiges

4

9

5

Céphalées

<2

2

<1

Somnolence

4

8

4

Autres

Asthénie/fatigue

4

7

2

Les effets indésirables étaient normalement passagers. La fréquence des effets indésirables dans le cadre des études cliniques n’a pas augmenté lorsque jusqu’à 3 doses ont été prises en l’espace de 24 heures. De même, la fréquence des effets indésirables lors d’une prise concomitante de médicaments normalement utilisés dans le cadre de la prophylaxie de la migraine (y compris propranolol), de contraceptifs oraux ou d’analgésiques est restée identique. L’incidence des effets indésirables n’a pas été influencée par l’âge ou le sexe. On ne dispose pas d’assez de données pour évaluer l’influence de la race sur l’incidence des effets indésirables.
Autres événements observés en relation avec l’administration de rizatriptan: le paragraphe ci-après présente une liste des fréquences des effets indésirables plutôt inhabituels. Etant donné que les rapports incluent également les effets indésirables observés dans le cadre d’études ouvertes, le rôle du rizatriptan en ce qui concerne la causalité ne peut pas être évalué de manière définitive. En outre, la valeur rapportée des fréquences déterminées est limitée en raison des variations associées aux rapports d’effets indésirables ainsi qu’à la terminologie employée pour leur description. Les fréquences des effets indésirables ont été calculées en divisant le nombre de patients ayant reçu du rizatription et présentant un effet indésirable donné par le nombre total de patients ayant reçu du rizatriptan. Tous les événements rapportés sont inclus, à l’exception de ceux qui sont déjà présents sur le tableau ci-dessus et ceux qui ont été enregistrés de manière générale, afin de fournir une valeur informative, ou qui ne peuvent pas être associés à l’emploi du médicament selon une appréciation raisonnable. Les événements ont été répartis en catégories supplémentaires en fonction du système organique et classés dans l’ordre décroissant. Les définitions ci-après ont été employées: «fréquents» (>1/100 <1/10), «occasionnels» (>1/1000, <1/100), «rares» (>1/10’000, <1/1000).
Infections et infestations
Occasionnels: pharyngite, infections des voies respiratoires supérieures.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: déshydratation.
Rares: anorexie, augmentation de l‘appétit.
Affections psychiatriques et affections du système nerveux
Fréquents: hypoesthésie, diminution de l’acuité de la conscience, euphorie et tremblements.
Occasionnels: nervosité, vertiges, insomnie, anxiété, dépressions, perte du sens de l’orientation, ataxie, dysarthrie, confusion mentale, rêves anormaux, troubles de la marche, irritabilité, troubles de la mémoire, excitation et hyperesthésie.
Rares: paralysie (langue), syncope, hyperkinésie, hypersomnie, diminution des réflexes, dysesthésie, dépersonnalisation, akinésie/bradykinésie, troubles de l’odorat, peur/inquiétude.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble, sécheresse oculaire, brûlures oculaires, douleurs oculaires, irritations oculaires, larmes.
Rares: photophobie, photopsie, démangeaisons et gonflement des yeux.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes, douleurs auriculaires.
Rares: hyperacousie.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations.
Occasionnels: arythmie, bradycardie, tachycardie.
Rares: Angine de poitrine. Un cas d’ischémie coronaire a été suspecté.
Affections vasculaires
Fréquents: rougeur, bouffées de chaleur.
Occasionnels: extrémités froides, hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquents: dyspnée.
Occasionnels: irritation nasale, nez bouché, gorge sèche, bâillement, rétrécissement des voies respiratoires (nasales), sécheresse nasale, épistaxis et troubles des sinus.
Rares: toux, hoquet, enrouement, écoulement nasal, éternuements, tachypnée et œdème de la gorge.
Affections gastro-intestinaux
Fréquents: diarrhée et vomissements.
Occasionnels: dyspepsie, constipation, flatulences, œdème de la langue, ballonnements abdominaux.
Rares: gastrite, éructations, dysphagie, régurgitations acides.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: œdème facial, transpiration, prurit, éruption cutanée et urticaire.
Rares: érythème, acné et photosensibilité.
Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif
Occasionnels: myasthénie, rigidités, myalgie, crampes musculaires, douleurs musculaires/squelettiques, arthralgies, spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: miction fréquente, polyurie.
Rares: dysurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles de la menstruation.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: sensation de chaud/de froid.
Occasionnels: soif, frissons, sensibilité à la chaleur, effet de «gueule de bois».
Rares: fièvre, effets orthostatiques et œdèmes/gonflements.
Effets rapportés après l’introduction sur le marché
Dans de très rares cas, les effets indésirables supplémentaires ci-après ont également été rapportés, et la plupart concernaient les patients présentant des facteurs de risque pour une affection cardiovasculaire: ischémie du myocarde ou infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaire.
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés.
Affections du système immunitaire
Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Affections psychiatriques
Dysgeusie, syndrome sérotoninergique, convulsions.
Affections cardiaques
Anomalies de l’ECG.
Affections vasculaires
Ischémie vasculaire périphérique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Respiration sifflante.
Affections gastrointestinales
Colite ischémique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Angioœdème (p. ex. œdème facial, gonflement de la langue, œdème du larynx), urticaire, éruption cutanée, nécrolyse épidermique toxique.
Troubles généraux et anomalies au au site d’administration
Douleurs faciales.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Plus de 300 patients ont reçu le rizatriptan 40 mg (sous forme de dose unique ou de deux doses avec un intervalle de deux heures entre les prises) et l’ont généralement bien toléré; les vertiges et la somnolence étaient les effets indésirables décrits le plus souvent en relation avec le médicament. Dans le cadre d’une étude clinique pharmacologique avec 12 volontaires, ayant reçu le rizatriptan à une dose cumulée totale de 80 mg (administrée en l’espace de 4 heures), deux volontaires ont subi une syncope et/ou une bradycardie. Un volontaire, une femme âgée de 29 ans, a présenté des vomissements, une bradycardie et des vertiges trois heures après la prise d’une dose totale de 80 mg de rizatriptan (administrée en l’espace de deux heures). Un blocage AV du troisième degré répondant à l’atropine a été constaté une heure après l’apparition d’autres symptômes. Le deuxième volontaire, un homme âgé de 25 ans, a ressenti une obnubilation passagère, une syncope, une incontinence et une pause systolique de 5 secondes (sur le moniteur ECG) immédiatement après une ponction veineuse douloureuse. La prise de sang a été effectuée deux heures après l’administration au volontaire d’une dose totale de 80 mg de rizatriptan (administrée en l’espace de quatre heures). En se basant sur la pharmacologie du rizatriptan, une hypertension artérielle ou d’autres symptômes cardiovasculaires sévères peuvent en outre apparaître après un surdosage. Chez les patients ayant subi un surdosage de Rizatriptan Spirig HC, une décontamination gastro-intestinale (p. ex. lavage gastrique avec administration consécutive de charbon actif) devrait être envisagée. Une surveillance clinique et un monitoring électrocardiographique devraient être menés durant au moins 12 heures, même si aucun symptôme clinique n’est observé.
L’effet d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale sur la concentration sérique du rizatriptan n’est pas connu.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02CC04
Mode d‘action
Le rizatriptan est un agoniste de la sérotonine actif par voie orale, agissant sélectivement sur les récepteurs 5HT1B/1D, comme démontré dans le cadre d’études de liaison avec des ligands radioactifs et des bioassays pharmacologiques fonctionnels. Le rizatriptan ne possède ni un effet clinique significatif sur les sous-types de récepteurs 5-HT2 ou 5-HT3 ni sur les récepteurs alpha et bêta-adrénergiques, dopaminergiques, histaminiques, muscariniques ou de la benzodiazépine.
Le rizatriptan agit sur les récepteurs crânio-vasculaires 5-HT1B et provoque une constriction sélective des artères extracérébrales, intracrâniennes, dont on suppose qu’elles sont dilatées durant la crise migraineuse.
La vasodilatation de ces artères et la stimulation de la voie sensorielle de la douleur du nerf trijumeau sont considérées comme les principaux mécanismes de base dans la pathogenèse de la migraine.
Chez les chiens anesthésiés, le rizatriptan diminue sélectivement le flux sanguin à travers l’artère carotide et n’exerce qu’une très faible influence sur le flux sanguin dans le réseau artériel coronaire et pulmonaire.
Il existe des indications suggérant que le rizatriptan inhibe également des voies crâniennes sensorielles, en agissant sur les récepteurs inhibiteurs périphériques et centraux 5-HT1D, présents chez l’animal et l’homme dans le nerf trijumeau. Lors d’une stimulation, ces nerfs trijumeaux libèrent des peptides (c’est-à-dire la substance P, le peptide lié au gène de la calcitonine et la neurokinine A), provoquant une vasodilatation dans les tissus sensibles, une réaction inflammatoire locale et la transmission d’informations nociceptives dans le système nerveux central. Chez l’animal, une dose élevée de rizatriptan empêche la libération de ces peptides, ce qui provoque une diminution de la dilatation des vaisseaux sanguins sensibles, une diminution de la réaction inflammatoire dans la dure-mère et une réduction de la transmission centrale de la douleur. On ne sait toutefois pas avec certitude si ces processus contribuent à l’efficacité clinique du rizatriptan dans le soulagement de la migraine aux doses thérapeutiques.
In vitro, le rizatriptan n’exerce qu’un effet agoniste partiel constricteur faible sur des segments isolés des artères coronaires humaines. Ce résultat concorde avec l’absence d’activité sur les récepteurs 5-HT2A, dont on sait qu’ils influencent la constriction de ces vaisseaux sanguins.
Pharmacodynamie
L’efficacité des comprimés de rizatriptan dans le traitement de la crise migraineuse aiguë a été démontrée dans le cadre de quatre études en phase III contrôlées contre placebo, incluant plus de 2000 patients ayant reçu du rizatriptan à la dose de 5 ou 10 mg durant une période pouvant aller jusqu’à un an. Un soulagement des céphalées s’est manifesté déjà 30 minutes après la prise et les taux de réponse (c.-à-d. diminution des céphalées modérées à sévères jusqu’à l’absence de douleur ou des douleurs faibles) 2 heures après le traitement varient entre 67 et 77% avec le comprimé de 10 mg, entre 60 et 63% avec le comprimé de 5 mg et entre 23 et 40% avec le placebo. Le rizatriptan a diminué l’altération fonctionnelle et a soulagé les nausées et la sensibilité au bruit et à la lumière liées à la crise migraineuse.
Le rizatriptan a également amélioré la capacité à travailler et la participation à la vie sociale et a diminué les sensations d’anxiété durant 24 heures après une crise. L’efficacité était indépendante de la présence d’une aura, de la race, du sexe, de l’âge du patient, de l’emploi concomitant de contraceptifs oraux ou de médicaments usuels pour la prévention de la crise migraineuse (p. ex. bêta-bloquants, antagonistes du calcium, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseurs tricycliques ou acide valproïque).
En l’espace de 24 heures, 44% des patients traités initialement de manière efficace avec 5 mg et 47% des patients traités initialement de manière efficace avec 10 mg ont connu à nouveau des douleurs d’intensité modérée à forte (rechute). En outre, il a été démontré que la dose de 2,5 mg est inefficace.
Dans le cadre d’une étude contrôlée par placebo avec des comprimés orodispersibles de rizatriptan, le taux de réponse (c.-à-d. la diminution des céphalées modérées à sévères jusqu’à l’absence de douleurs ou des douleurs légères) 2 heures après le traitement s‘élevait à 66% avec 5 mg ou 10 mg et à 47% avec le placebo. Par rapport au placebo, l’effet des comprimés orodispersibles de rizatriptan était significatif dès 60 minutes.
Résultats principaux du critère d’évaluation principal «soulagement de la douleur après 2 heures» dans le cadre des études cliniques pivots

Étude

Critère d’évaluation principal efficacité

Traitement

Résultats n/N

(%)

Valeur p vs placebo

022

Soulagement de la douleur au bout de 2 heures

Rizatriptan
5 mg

285/457

(62,4)

<0,001

Rizatriptan
10 mg

322/455

(70,8)

<0,001

Placebo

106/302

(35,1)

025

Soulagement de la douleur au bout de 2 heures

Rizatriptan
10 mg

246/320

(76,9)

<0,001

Placebo

30/82

(36,6)

029

Soulagement de la douleur au bout de 2 heures

Rizatriptan
5 mg

223/352

(63,4)

<0,001

Placebo

18/80

(22,5)

030

Soulagement de la douleur au bout de 2 heures

Rizatriptan
5 mg

99/164

(60,4)

<0,001

Rizatriptan
10 mg

258/385

(67,0)

<0,001

Placebo

64/159

(40,3)

039

Soulagement de la douleur au bout de 2 heures

Rizatriptan comprimé orodispersible 5 mg

66/100

(66,0)

<0,01

Rizatriptan comprimé orodispersible 10 mg

75/113

(66,4)

<0,01

Placebo

46/98

(46,9)

L’efficacité des comprimés de rizatriptan n’était pas influencée par la menstruation chez 1038 femmes, fait démontré par deux études supplémentaires, multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le rizatriptan est rapidement et complètement absorbé. En raison d’un métabolisme de premier passage, la biodisponibilité orale moyenne des comprimés orodispersibles de rizatriptan varie environ entre 40 et 45%, et les moyennes des pics des concentrations plasmatiques (Cmax) sont atteintes au bout de 1,6 à 2,5 heure(s) (Tmax). L’administration d’une dose orale de comprimé au cours d’un petit-déjeuner riche en graisses n’a eu aucun effet sur la quantité de rizatriptan absorbé; toutefois, l’absorption était légèrement ralentie. Dans le cadre des études cliniques, le rizatriptan a été administré sans tenir compte de l‘ingestion de nourriture.
L’AUC du rizatriptan chez les hommes était plus basse de 25% environ que chez les femmes, la Cmax était inférieure de 11% et la Tmax apparaissait approximativement au même moment. Cette différence pharmacocinétique apparente était sans signification clinique.
Distribution
Le rizatriptan présente une liaison minimale aux protéines plasmatiques (14%). Le volume de distribution se monte à environ 140 litres chez les hommes et à 110 litres chez les femmes. Des études chez le rat ont montré que le rizatriptan traverse la barrière hémato-encéphalique dans une mesure limitée, ce que l’on suppose également vrai chez l’homme (voir «Effets indésirables»).
Métabolisme
La principale voie catabolique du rizatriptan passe par une désamination oxydative par la monoamine-oxydase (MAO-A) en métabolite acide indole-acétique, pharmacologiquement inactif. Le N-monodesméthyl-rizatriptan, un métabolite deux fois plus actif sur le récepteur 5-HT1B/1D que la substance de départ, est formé dans une moindre mesure (AUC environ 15% de la substance de départ), mais ne contribue pas de manière significative à l’activité pharmacodynamique du rizatriptan. La demi-vie du monodesméthyl-rizatriptan est semblable à celle de la substance-mère. La formation de ce métabolite se fait par le CYP 450. D’autres métabolites moins importants comprennent le N-oxyde, la part 6-hydroxy et le conjugué sulfaté du métabolite 6-hydroxy. Aucun de ces métabolites moins importants n’est pharmacologiquement actif. Après administration par voie orale de rizatriptan marqué au 14C, le rizatriptan représente environ 17% de la radioactivité circulant dans le plasma.
Elimination
La demi-vie d’élimination du rizatriptan chez les hommes et les femmes varie entre 2 et 3 heures environ. La pharmacocinétique du rizatriptan après administration intraveineuse de ≤60 mcg/kg est linéaire chez les hommes et proche de la linéarité chez les femmes. La clairance plasmatique du rizatriptan varie entre 1000 et 1500 ml/min environ chez les hommes et entre 900 et 1100 ml/min chez les femmes; près de 20 à 30% de cette valeur est une clairance rénale (225 à 375 ml/min). Après une dose orale de rizatriptan marqué au 14C, près de 80% de la radioactivité sont éliminés dans les urines, et près de 10% de la dose sont éliminés dans les fèces. Cela montre que les métabolites sont principalement éliminés par les reins.
Après des doses orales de 2,5 à 10 mg, la pharmacocinétique du rizatriptan est proche de la linéarité. En accord avec son métabolisme de premier passage, près de 14% d’une dose orale sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée, alors que 51% sont éliminés sous forme de métabolites acide indolacétiques.
Lorsque le rizatriptan 10 mg est administré en trois doses, toutes les deux heures, durant quatre jours consécutifs, la concentration plasmatique du rizatriptan a augmenté tous les jours, en accord avec sa demi-vie; une accumulation plasmatique du médicament d’un jour à l’autre n’a toutefois pas eu lieu.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: chez les volontaires âgés (tranche d’âge de 65 à 77 ans), les concentrations plasmatiques du rizatriptan étaient semblables à celles observées chez les volontaires jeunes.
Patients plus jeunes: on ne dispose d’aucune donnée relative au traitement par Rizatriptan Spirig HC pour les patients âgés de moins de 18 ans.
Insuffisance hépatique: après administration orale chez des patients présentant une fonction hépatique limitée, due à une cirrhose hépatique alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du rizatriptan étaient semblables à celles observées chez des personnes jeunes de sexe masculin ou féminin.
Insuffisance rénale: chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 10 et 60 ml/min/1,73 m²), l’AUC du rizatriptan ne s’est pas différenciée de manière significative de celle chez les personnes saines. Chez les patients sous hémodialyse, l’AUC du rizatriptan était environ supérieure de 44% à celle chez les patients présentant une fonction rénale normale. La concentration plasmatique maximale du rizatriptan chez les patients souffrant de tous les degrés d’insuffisance rénale était semblable à celle des personnes saines.

Données précliniques

Toxicité chronique
Le potentiel de toxicité du rizatriptan a été examiné dans le cadre d’une série d’études sur la toxicité, lors desquelles des doses répétées de rizatriptan ont été administrées par voie orale pendant un an à des chiens et des rats, et pendant 14 semaines à des souris. Aucun effet indésirable qui excluerait l’emploi de rizatriptan aux doses thérapeutiques recommandées n’a été observé.
Carcinogénicité
Le potentiel cancérigène du rizatriptan a été examiné au cours d’une étude de 106 semaines chez des rats et au cours d’une étude de 100 semaines chez des souris, avec des doses orales pouvant aller jusqu’à 125 mg/kg/jour (ce qui correspond à 625 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg). Ces doses ont entraîné des limites d’exposition (rapports des AUC) chez des rats et des souris pouvant aller jusqu’à 600 fois et 400 fois l’exposition systémique obtenue chez l’être humain avec une dose thérapeutique de 10 mg (0,2 mg/kg). Aussi bien chez les rats que chez les souris, aucun potentiel cancérigène n’a été noté avec des doses plus élevées de rizatriptan.
Mutagénicité
Le rizatriptan, avec ou sans activation métabolique, ne s’est avéré ni génotoxique, ni mutagène, ni clastogène dans toutes les études de toxicité génétique in vitro et in vivo, y compris: mutagénicité microbienne, tests in vitro de l’aberration chromosomique, essais in vitro de mutagénicité V-79 sur des mammifères, tests in vitro de lessivage alcalin, tests in vitro sur des hépatocytes de rats, ainsi que tests in vivo de l’aberration chromosomique dans la moelle osseuse de souris.
Reproduction
Chez des rats du sexe féminin et masculin, ayant reçu des doses orales de rizatriptan pouvant aller jusqu’à 100 et 250 mg/kg/jour (500 fois et 1250 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg), aucun effet indésirable concernant la fertilité ou la capacité de reproduction et aucune toxicité ou déformation fœtale n’ont été observés (à l’exception d’une faible diminution du poids corporel à des doses élevées). En outre, aucun effet indésirable sur les paramètres de la reproduction durant les stades précoces ou tardifs de la grossesse ou durant la période d’allaitement n’a été noté. Ces doses représentent une limite d’exposition dépassant plus de 900 fois la dose systémique humaine, selon le rapport des AUC calculé sur la base des concentrations mesurées chez les rats du sexe féminin et chez des personnes ayant été traitées avec 10 mg (0,2 mg/kg). La quantité de rizatriptan qui passe dans le placenta est élevée – les concentrations plasmatiques mesurées chez le fœtus correspondaient à des taux de 20 à 40% des concentrations plasmatiques maternelles chez les rats. La quantité de rizatriptan qui passe dans le lait maternel chez le rat est également élevée et a résulté en des concentrations correspondant à 5 fois ou plus la concentration plasmatique maternelle. Bien qu’au cours de ces études, les expositions maternelles, fœtales et néonatales aient été élevées, aucune influence due à des effets indésirables sur la survie, le développement, le comportement, les performances en termes de reproduction ou l’histologie des testicules chez les descendants F1 n’a été notée. De même, aucun effet indésirable n’a été noté chez les descendants F2. Lors d’une autre étude sur le développement chez des rats, une faible augmentation de la mortalité a été observée chez les jeunes animaux, et une faible diminution de la prise de poids et des performances mesurées dans un test passif d’évitement a été observée avec une dose de 100 mg/kg/jour ou plus.
Chez des lapines en gestation, aucun effet indésirable n’a été noté en ce qui concerne le développement, ni aucune toxicité ou malformation fœtale (à l’exception d’une faible diminution du poids corporel à des doses élevées), et ceci lors de doses orales pouvant aller jusqu’à 50 mg/kg/jour de rizatriptan (250 fois la dose humaine de 10 mg ou 0,2 mg/kg). Ces doses ont résulté en des concentrations maternelles élevées, pouvant aller jusqu’à 475 fois la limite d’exposition, selon le rapport des AUC calculé sur la base de la concentration sanguine dans les lapines mères et de la concentration sanguine chez des personnes ayant été traitées avec 10 mg (0,2 mg/kg). La quantité de rizatriptan qui passe dans le placenta est élevée – les concentrations plasmatiques mesurées chez le fœtus correspondaient à des taux situés entre 42 et 49% des concentrations plasmatiques maternelles mesurées chez les lapins.
Développement
Aucun effet indésirable sur le développement fœtal chez des rats ou des lapins n’a été observé à des doses correspondant à plusieurs fois la dose thérapeutique humaine du rizatriptan durant les stades précoces et tardifs de la grossesse. Il a été démontré, par la mesure de la concentration plasmatique et tissulaire chez des fœtus, que de grandes quantités de rizatriptan passent dans le placenta.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit plus être utilisé après la date de péremption «EXP» figurant sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25° C) dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65263 (Swissmedic).

Présentation

Rizatriptan Spirig HC comprimés orodispersibles 5 mg 6. (B)
Rizatriptan Spirig HC comprimés orodispersibles 10 mg 3. (B)
Rizatriptan Spirig HC comprimés orodispersibles 10 mg 6. (B)
Rizatriptan Spirig HC comprimés orodispersibles 10 mg 12. (B)

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.

Mise à jour de l’information

Juillet 2012

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