Composition

Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Principe actif: phosphate de tédizolide.
Excipients: mannitol, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
Comprimés pelliculés
Principe actif: phosphate de tédizolide.
Excipients:
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, mannitol, povidone, crospovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion. Chaque flacon perforable de 10 ml contient une dose de 200 mg de phosphate de tédizolide pour application i.v.
Comprimé pelliculé à 200 mg de phosphate de tédizolide.

Indications/Possibilités d’emploi

Sivextro est employé pour le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adultes. Pour le traitement de telles infections, Sivextro n'est indiqué que si le test microbiologique de sensibilité a établi ou fait fortement suspecter la présence d'une infection par des bactéries à Gram positif. Sivextro n'est pas efficace contre les infections par des germes à Gram négatif. Chez les patients atteints d'une infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous (IBAPTM) avec suspicion ou constatation d'une co-infection par des germes à Gram négatif, Sivextro ne doit être utilisé qu'en l'absence d'autres traitements possibles (voir «Mises en garde et précautions»). Il convient de tenir compte les recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier celles relatives à la prévention de l'augmentation des résistances aux antibiotiques. Il est recommandé que le diagnostic et le début du traitement par tédizolide aient lieu à l'hôpital sous la supervision d'un spécialiste, d'un infectiologue par exemple. Le traitement peut être poursuivi en ambulatoire.
Voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose recommandée de la poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion ou des comprimés pelliculés est de 200 mg une fois par jour pendant 6 jours. Le traitement des patients instauré avec la formulation parentérale peut être poursuivi avec la forme orale sans ajustement de dose si cela est cliniquement indiqué.
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été établies chez les patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants hépatiques
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés (≥65 ans)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité chez des patients âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies, l'administration de phosphate de tédizolide n'est pas recommandée dans ce groupe de patients (voir aussi rubriques «Données précliniques» et «Pharmacocinétique»).
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Mode d'administration
Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Sivextro est administré en perfusion intraveineuse de 60 minutes. Il ne doit pas être administré en bolus intraveineux.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir rubrique «Remarques particulières».
Comprimés pelliculés
Pour administration orale. Le comprimé peut être pris avec un repas ou une boisson ou bien seul.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».
Neutropénie
Chez des patients présentant une neutropénie préexistante ou acquise au cours du traitement, Sivextro ne doit pas être utilisé hors des études cliniques bien contrôlées assurant une surveillance continue du patient. La sécurité et l'efficacité de Sivextro chez les patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles <1000 cellules/mm3) n'ont pas été suffisamment étudiées à ce jour. Dans un modèle animal d'infection, l'activité antibactérienne de Sivextro en l'absence de granulocytes a été réduite dans une mesure jamais observée auparavant, ce qui laisse supposer que Sivextro n'aura pas d'efficacité antibactérienne chez les patients neutropéniques.

Mises en garde et précautions

Diarrhée associée à Clostridium difficile
Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été observées lors de l'utilisation de pratiquement tous les antibiotiques systémiques, y compris le phosphate de tédizolide (voir rubrique «Effets indésirables»). La sévérité de la DACD peut aller de diarrhées légères jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par antibiotiques modifie la flore colique normale et peut entraîner une prolifération excessive de Clostridium difficile.
Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une antibiothérapie. Une anamnèse soigneuse est nécessaire, car la survenue d'une DACD a été rapportée jusqu'à deux mois après l'administration d'antibiotiques.
En cas de suspicion ou de confirmation d'une DACD, le phosphate de tédizolide et, si possible, les autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile doivent être arrêtés et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures supportives appropriées, un traitement antibiotique de l'infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Micro-organismes non sensibles
Si l'existence d'une infection bactérienne n'est pas confirmée ou fortement suspectée, il est peu probable que le patient profite d'un traitement par phosphate de tédizolide; au contraire, le risque de développement de bactéries résistantes augmente.
Sivextro n'est pas actif contre les bactéries à Gram négatif.
Dans une étude clinique ouverte réalisée auprès de patients gravement malades présentant des infections associées à un cathéter (intravasculaire), un taux de mortalité accru a été observé chez les patients traités par une autre substance de la classe des oxazolidinones par rapport aux patients traités par la vancomycine/dicloxacilline/oxacilline. Aucune cause définitive de la différence de mortalité entre les deux bras de l'étude n'a pu être identifiée. Toutefois, la présence d'une infection par des germes à Gram négatif au début du traitement, y compris d'une infection mixte à Gram positif/négatif, était un facteur de risque. En raison de ces observations et parce que le tédizolide n'a pas été étudié dans le traitement des infections mixtes à Gram positif/négatif, il ne doit pas être utilisé lors d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous chez des patients présentant une co-infection suspectée ou établie par des germes à Gram négatif, sauf si aucune autre option thérapeutique n'est disponible (voir «Indications»).
Limites des données cliniques
Il n'existe que des données limitées sur l'usage de phosphate de tédizolide dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous, accompagnées d'une bactériémie secondaire et il n'existe pas de données concernant le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère ou choc septique.
Les patients atteints d'un syndrome du pied diabétique, d'escarres de décubitus ou d'ulcères ischémiques, d'infections des os ou des articulations, de brûlures sévères, d'infections nécrosantes ou de gangrène n'ont pas été inclus dans les études cliniques, étant donné que ces maladies présentent une évolution chronique et/ou sont généralement de nature polymicrobienne.
Neuropathie périphérique/neuropathie du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique et de neuropathie du nerf optique ont été décrits chez des patients traités pendant plus de 28 jours par une autre substance de la classe des oxazolidinones.
On ne dispose pas de données sur l'administration de Sivextro à des patients pendant plus de 6 jours (voir rubrique «Effets indésirables»).
Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler toute apparition de symptômes à type de troubles visuels tels qu'une diminution de l'acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, une vision floue ou une réduction du champ visuel. Un contrôle immédiat, si nécessaire avec adressage à un ophtalmologiste, est recommandé dans des tels cas. Chez les patients prenant du tédizolide pendant une période dépassant la durée de traitement recommandée de 6 jours, la fonction visuelle doit être contrôlée régulièrement.
Myélosupression
Des cas de myélosuppression (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez quelques patients traités par une autre substance de la classe des oxazolidinones. Le risque de tels effets semblait être lié à la durée du traitement. Une thrombopénie peut arriver plus fréquemment chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère avec ou sans dialyse. Une surveillance étroite doit être assurée chez les patients dont le traitement dure plus de deux semaines, chez les patients présentant une myélosuppression préexistante, chez les patients recevant un traitement associé susceptible de provoquer une myélosuppression, ou encore chez les patients souffrant d'infections chroniques qui ont reçu ou qui reçoivent simultanément des antibiotiques. Si une myélosuppression apparaît ou s'aggrave, une interruption du traitement doit être prise en considération.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
In vitro, le tédizolide n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide n’inhibent pas la métabolisation qui s’effectue par voie des isoenzymes suivantes du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6 et CYP3A4. On ne s’attend donc pas à ce que Sivextro cause une inhibition cliniquement significative de l’élimination des médicaments métabolisés par cette voie.
Des études in vitro sur des hépatocytes humains suggèrent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide ne sont pas des inducteurs de la métabolisation qui s’effectue par voie des CYP1A2 et CYP2B6. On ne s’attend donc pas à ce que Sivextro cause une induction cliniquement significative de l’élimination des médicaments métabolisés par cette voie.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4) seule et associée à Sivextro (dose orale de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a montré une réduction moyenne de la Cmax ou de l’ASC du midazolam de respectivement 17% et 19% en présence de Sivextro. L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut donc être réduite lors de la prise concomitante de Sivextro.
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests d’importants transporteurs d’influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) et d’efflux (P-gp, Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]) a été étudié in vitro. Le tédizolide a inhibé OAT3 in vitro avec une CI50 de 17,3 μM. À une concentration de 60 μM, le tédizolide a entraîné in vitro une inhibition d’OCT1 de 48%. On ignore dans quelle mesure ce résultat est significatif sur le plan clinique, car ces valeurs sont supérieures à la concentration de l’exposition chez l’homme à la dose recommandée.
Des données in vitro indiquent un potentiel d’inhibition par le phosphate de tédizolide sur un transporteur d’anions organiques (OATP1B1). La pertinence de cette observation in vivo n’est pas connue. L’inhibition d’OATP1B1 pourrait entraîner une augmentation de l’exposition à des médicaments tels que les statines (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine et lovastatine), le répaglinide, le bosentan, le valsartan, l’olmésartan et le glibenclamide. Une co-administration de statines doit être interrompue, sauf si sa poursuite est indispensable. Dans un tel cas la dose de la statine doit être ajustée soigneusement de sorte à utiliser la plus faible dose possible, en surveillant de près la sécurité par rapport aux effets indésirables associés à la statine dans le cadre d’une utilisation concomitante de Sivextro.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la BCRP) seule et associée à Sivextro, l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d’approximativement 71% et 56% lors de la prise concomitante de Sivextro. Sivextro administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal et faire augmenter la concentration plasmatique des substrats de la BCRP (tels que l’imatinib, le lapatinib, le méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) et le risque d’effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»). Si possible, on envisagera l’interruption du traitement par le médicament co-administré qui est un substrat de la BCRP pendant les six jours de traitement par le phosphate de tédizolide.
Interactions pharmacodynamiques
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro; cependant, aucune interaction n’est attendue, la concentration plasmatique libre étant plusieurs fois inférieure à la CI50 pour l’inhibition de la MAO-A.
À des doses allant jusqu’à 30 fois la dose correspondante chez l’homme, Sivextro n’a pas provoqué de réaction sérotoninergique accrue versus véhicule contrôle dans le modèle «5-HTP Mouse Head Twitch». À cause du choix de la médication de comparaison, les études cliniques n’ont pas pu inclure de patients prenant des substances d’action sérotoninergique. Par conséquent, les patients prenant Sivextro en association avec des médicaments d’action sérotoninergique (p.ex. certains antidépresseurs [antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de la MAO] tels que p.ex. amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulépine, doxépine, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, lofépramine, paroxétine, sertraline, phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide, certains antimigraineux (triptans) tels que le sumatriptan et le zolmitriptan) doivent être surveillés attentivement quant aux symptômes d’un syndrome sérotoninergique (confusion, hyperpyrexie, hyperréflexie, troubles de la coordination). Si des signes correspondants apparaissent, il faut envisager l’arrêt d’un ou des deux médicaments (Sivextro ou le médicament sérotoninergique utilisé en même temps).
Dans deux études croisées, contrôlées versus placebo chez des sujets sains, on a examiné l’éventualité d’un renforcement des effets hypertenseurs de la pseudoéphédrine et de la tyramine par l’administration de 200 mg de phosphate de tédizolide administrés par voie orale, à l’état d’équilibre. Aucun changement important de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque n’a été observé avec la pseudoéphédrine. Aucune augmentation importante de la tension artérielle n’a été observée chez les sujets ayant pris le tédizolide en même temps qu’une dose de tyramine inférieure à 275 mg. Cela suggère que seule une consommation excessive de produits alimentaires et de boissons riches en tyramine (p.ex. fromage mûr, extraits de levure, boissons alcooliques non distillées, produits de soja fermentés tels que la sauce de soja) doit être évitée.
Interactions avec d’autres antibiotiques
Des études in vitro sur l’association du tédizolide avec les substances suivantes n’ont fourni aucune indication concernant une synergie ou un antagonisme: aztréonam, ceftriaxone, ceftazidime, imipenème, rifampicine, triméthoprime/sulfaméthoxazole, minocycline, clindamycine, ciprofloxacine, daptomycine, vancomycine, gentamicine, amphotéricine B, kétoconazole et terbinafine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Sivextro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité claire.
Allaitement
On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il faut décider soit d'interrompre l'allaitement soit de s'abstenir du traitement par Sivextro.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des études correspondantes n'ont pas été réalisées. Sivextro peut provoquer des vertiges, une fatigue ou occasionnellement une somnolence, et affecter ainsi l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité du phosphate de tédizolide a été évaluée chez 1944 patients, ayant reçu au moins une dose de phosphate de tédizolide 200 mg une fois par jour administré par voie orale ou intraveineuse dans des études cliniques achevées. La base de données de sécurité primaire comprend les études cliniques de phase 3 et une étude post-commercialisation avec 954 patients qui ont reçu du phosphate de tédizolide 200 mg une fois par jour, par voie orale ou intraveineuse, pendant une période allant jusqu'à 6 jours (voir rubrique «Propriétés/effets»).
Dans l'étude post-commercialisation, des réactions au site de perfusion (y compris phlébite) ont été rapportées plus souvent chez les participants traités par tédizolide (environ 3%) que dans le groupe de contrôle sous linézolide (moins de 1%), en particulier chez les patients asiatiques. Ces observations pourraient indiquer une plus haute fréquence des réactions liées à la perfusion (phlébite) que ce qui avait été observé dans les études cliniques précédentes avec le phosphate de tédizolide.
Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportés selon l'analyse des données cumulées des études cliniques contrôlées de phase 3 et de l'étude post-commercialisation (n=954) auprès de patients recevant du phosphate de tédizolide (tédizolide 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6%), des céphalées (2,6%), des diarrhées (2,6%) et des vomissements (2%). 2,4% des patients ont subi un effet indésirable grave; aucun de ces événements n'a été considéré comme lié à Sivextro.
Les réactions indésirables observés dans deux études pivots comparatives de phase 3 (prises en compte pour l'autorisation) et dans une étude post-commercialisation, pour lesquels il existait une possibilité au moins plausible de rapport causal avec Sivextro, sont listés par classes d'organes et par ordre de fréquence.
Les fréquences des événements indésirables observés dans les études cliniques de phase 3 et dans une étude post-commercialisation dans le cadre du traitement par le phosphate de tédizolide (200 mg, n=954), présentés dans le Tableau 1, sont définies conformément à la convention standard comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10 à ≥1/100), occasionnels (<1/100 à ≥1/1000), rares (<1/1000 à ≥1/10'000) et très rares (<1/10'000). Les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence pour chaque classe d'organes concernée par un ou plusieurs événements indésirables rapportés sous tédizolide.
Tableau 1 Réactions indésirables de Sivextro par classe de systèmes d'organes dans les études cliniques comparatives poolées

† Une réaction d'hypersensibilité au médicament a été observée dans une étude non contrôlée; elle est néanmoins mentionnée ici par souci d'exhaustivité.
L'expérience avec le tédizolide étant encore limitée, il faut supposer par mesure de prudence que des effets indésirables rares, observés jusqu'à présent uniquement sous linézolide, pourraient se produire aussi sous tédizolide (cf. rubrique «Mises en garde et précautions» pour les effets indésirables d'intérêt particulier).
Tableau 2 Liste des événements indésirables observés, indépendamment de leur causalité, chez ≥2% des patients traités par Sivextro dans les études cliniques comparatives de phase 3 poolées sur les IBAPTM

Description d'examens sélectionnés
Dans les hémogrammes faits dans le cadre des études de phase 3 versus contrôle actif, la fréquence des valeurs inférieures à la limite inférieure de la normale chez les patients sous phosphate de tédizolide et les patients sous linézolide étaient les suivantes: hémoglobine (38,3% vs 42,5%), nombre de thrombocytes (6,4% vs 9,9%), nombre absolu de neutrophiles (ANC) (2,7% vs 6,6%). La fréquence des valeurs jugées comme ayant potentiellement une signification clinique est indiquée dans le Tableau 3.
Tableau 3 Pourcentage (nombre) des patients chez lesquels on a trouvé au moins une valeur de laboratoire anormale ayant potentiellement une signification clinique*, données poolées des études cliniques de phase 3 sur le traitement des IBAPTM

* <75% (<50% pour le nombre absolu de neutrophiles) de la limite inférieure de la normale (LIN) pour les valeurs post-baseline; † représente des valeurs laboratoires dans les deux jours suivant la dernière dose du médicament actif; ‡ nombre de personnes pour lesquelles on dispose d'au moins un résultat du test post-baseline dans les deux jours suivant la dernière dose du médicament actif.
Myélosuppression
Dans des études de phase 1 menées auprès d'adultes sains recevant Sivextro une fois par jour pendant 21 jours, on a observé après plus de 6 jours la survenue possible d'un effet sur les paramètres hématologiques, qui était dépendant de la dose et de la durée du traitement. Une baisse plus prononcée des paramètres hématologiques (nombres de thrombocytes et de réticulocytes) a été observée chez les sujets ayant reçu des doses de tédizolide supérieures à 200 mg par jour pendant 21 jours. Parmi les sujets ayant reçu le tédizolide à haute dose (>200 mg par jour, n=16), un sujet a présenté une baisse cliniquement significative du taux plaquettaire (définie comme un taux inférieur à 120 x 103/mm3), un sujet a présenté une baisse cliniquement significative du nombre absolu de neutrophiles (définie comme moins de 50% de la limite inférieure à la normale) et un sujet a présenté une baisse du nombre de réticulocytes (définie comme moins de 7700/µl). Ces changements sont survenus au cours de la deuxième semaine de traitement et ont disparu après la fin du traitement. Aucun des sujets de cette étude ayant reçu 200 mg de tédizolide pendant 21 jours (n=8) n'a présenté de modifications cliniquement significatives des paramètres hématologiques.
Dans les études de phase 3, les modifications cliniquement significatives de ces paramètres étaient similaires dans les deux groupes de traitement (voir le Tableau 3).
Neuropathie périphérique/neuropathie du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique et de neuropathie du nerf optique ont été décrits chez des patients traités plus de 28 jours par une autre substance de la classe des oxazolidinones. Dans les études de phase 3, la fréquence des effets indésirables de type neuropathies périphériques et du nerf optique était similaire dans les deux groupes de traitement (neuropathie périphérique: 1,2% sous phosphate de tédizolide, 0,6% sous linézolide; neuropathies du nerf optique: 0,3% sous phosphate de tédizolide, 0,6% sous linézolide).
On ne dispose pas de données sur l'administration de Sivextro à des patients pendant plus de 6 jours.

Surdosage

En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement de soutien général instauré. L'hémodialyse n'entraîne pas d'élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose maximale administrée dans les études cliniques était de 1200 mg. Tous les événements indésirables observés à cette dose étaient de sévérité légère ou modérée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01XX11
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce qui inhibe la synthèse protéique.
Le tédizolide est bactériostatique contre les staphylocoques, les entérocoques et les streptocoques.
Mécanismes de résistance
Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour l'ARNr 23S (G2576T et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations des gènes chromosomiques codant pour l'ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4) présentent en général une résistance croisée au tédizolide.
Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide; il en résulte une résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides, aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes de carbone (josamycine). Du fait de la présence d'un groupement hydroxyméthyle en position C5, le tédizolide conserve une activité significative contre les souches de staphylocoques et d'entérocoques qui expriment le gène cfr.
Le mécanisme d'action des oxazolidinones, tédizolide compris, se distingue de celui des pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, glycopeptides, lipopeptides, streptogramines, quinolones, macrolides et tétracyclines. Par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et ces classes d'antibiotiques est peu probable.
Fréquence de résistance
Des mutations spontanées réduisant la sensibilité au tédizolide surviennent à une fréquence d'environ 10-10 in vitro.
Concentrations critiques dans le test de sensibilité
Les concentrations critiques pour le test de sensibilité déterminées par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Il a été démontré que le rapport ASC/CMI est le mieux corrélé à l'efficacité dans des modèles murins d'infections à S. aureus (MRSA et MSSA) de la cuisse et du poumon.
Dans un modèle murin avec une infection de la cuisse par S. aureus, l'activité bactéricide contre les staphylocoques était influencée par la présence de granulocytes. Chez des souris granulocytopéniques, une bactériostase a été atteinte à des doses correspondant environ à une dose de 2000 mg par jour chez l'homme. Chez les animaux qui n'étaient pas granulocytopéniques, en revanche, la bactériostase a été atteinte avec des doses correspondant environ à une dose de 100 mg par jour chez l'homme. L'efficacité et la sécurité de Sivextro n'ont pas été évaluées chez les patients neutropéniques (nombre de neutrophiles <1000 cellules/mm3).
Efficacité clinique
Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes suivants, qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.
Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
Micro-organismes aérobies et anaérobies facultatifs à Gram positif
·Staphylococcus aureus (incluant souches résistantes à la méticilline)
·Streptococcus pyogenes
·Streptococcus agalactiae
·Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
·Enterococcus faecalis
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est incertaine. Une concentration inhibitrice minimale (CMI) ≤0,5 µg/ml de tédizolide est trouvée in vitro chez au moins 90% des micro-organismes ci-dessous. La sécurité et l'efficacité de Sivextro dans le traitement des infections cliniques dues à ces micro-organismes n'ont toutefois pas été objectivées dans des études cliniques adéquates et suffisamment contrôlées.
Micro-organismes aérobies et anaérobies facultatifs à Gram positif
·Staphylococcus epidermidis (incluant souches résistantes à la méticilline)
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus lugdunensis
·Enterococcus faecium
Études sur l'efficacité clinique et la sécurité dans le traitement des IBAPTM
Dans deux études pivots multicentriques de phase 3 effectuées dans le monde entier avec randomisation et double aveugle (étude 112 et étude 113), dans lesquelles l'efficacité et la sécurité du phosphate de tédizolide 200 mg administré 1× par jour pendant 6 jours ont été évaluées versus linézolide 600 mg administré toutes les 12 h pendant 10 jours dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez des patients adultes, le tédizolide s'est révélé non inférieur au linézolide. Dans l'étude 112, l'antibiothérapie était exclusivement orale. Dans l'étude 113, les patients ont reçu d'abord le médicament par voie intraveineuse et avaient ensuite la possibilité de passer à l'administration orale. Dans les deux études, les critères d'inclusion exigeaient un diagnostic de phlegmon sévère, d'érysipèle sévère, d'abcès cutané étendu ou d'infection d'une plaie sur une surface de ≥75 cm2. Concernant les signes régionaux/systémiques de la maladie, les patients devaient présenter au moins un des signes suivants: lymphadénopathie (régionale), fièvre (systémique), nombre pathologique de leucocytes (systémique) ou nombre accru de granulocytes neutrophiles immatures (systémique). Les examens effectués pour documenter l'état initial devaient être faits dans les 24 h précédant la première dose. Au cours du traitement, les patients ont été évalués le jour 1, le jour 2, 48-72 h après la première dose, le jour 7 et le jour 11 dans le cadre de la visite finale de l'étude (EOT). Ils ont ensuite été évalués lors de la visite de suivi après la fin du traitement (post-therapy evaluation = PTE; 7 à 14 jours après la visite d'EOT) et lors d'autres contrôles de suivi 18 à 25 jours après la visite d'EOT. L'objectif primaire de l'étude était de démontrer la non-infériorité concernant le taux de succès clinique, selon l'appréciation par le médecin investigateur, lors de la visite de PTE chez la population en intention de traitement (ITT) et la population cliniquement évaluable à la PTE (CE-PTE).
Dans l'étude 112, environ 40% des patients étaient atteints d'un phlegmon/érysipèle, 30% d'un abcès cutané étendu et 30% d'une plaie infectée. Globalement, la surface médiane atteinte de l'infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous était initialement de 188 cm2 dans le groupe sous tédizolide et de 190 cm2 dans le groupe sous linézolide; une lymphadénopathie des ganglions lymphatiques avoisinants était présente dans 86% à 87% des cas et un nombre de leucocytes ≥10'000 cellules/mm³ ou <4000 cellules/mm³ dans 40% à 42% des cas. Dans l'étude 113, environ un phlegmon/érysipèle a été constaté chez environ 50% des patients, un abcès cutané étendu chez environ 20% et une plaie infectée chez environ 30%. La surface cutanée médiane atteinte par l'infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous était initialement de 231 cm2 dans le groupe sous tédizolide et de 239 cm2 dans le groupe sous linézolide. Une lymphadénopathie des ganglions lymphatiques avoisinants était présente dans environ 70% des cas et un nombre de leucocytes ≥10'000 cellules/mm³ ou <4000 cellules/mm³ chez 53% des patients recevant du tédizolide et 45% des patients recevant du linézolide.
Dans les deux études, la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% était supérieure à 10%, critère prédéterminé de non-infériorité. Un taux élevé de succès thérapeutique a été constaté aussi bien sous tédizolide que sous linézolide. Les résultats relevés dans le cadre de la visite de PTE sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 Appréciation du succès clinique par le médecin investigateur lors de la visite de PTE

CE-PTE = population cliniquement évaluable dans le cadre du suivi après la fin du traitement;
IC = intervalle de confiance;
ITT = intent-to-treat (population en intention de traitement)
Différence (%) = le taux de répondeurs sous tédizolide moins le taux de répondeurs sous linézolide.
Tableau 5 Réaction clinique par pathogène à la visite de PTE dans deux études cliniques de phase 3 sur IBAPTM (Population MITT)

La sécurité a également été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle en Chine, aux Philippines, à Taïwan et aux Etats-Unis, pour le traitement d'IBAPTM chez 292 patients adultes qui ont reçu une dose de 200 mg de tédizolide administrée une fois par jour par voie intraveineuse et/ou orale pendant 6 jours et chez 297 patients qui ont reçu une dose de 600 mg de linézolide administrée toutes les 12 heures par voie intraveineuse et/ou orale pendant 10 jours.
Tableau 6 Evaluation du succès clinique par le médecin investigateur lors de la visite de PTE (étude asiatique)

CE-PTE = population cliniquement évaluable dans le cadre du suivi après la fin du traitement; IC = intervalle de confiance; ITT = intent-to-treat
Différence (%) = le taux de répondeurs sous tédizolide moins le taux de répondeurs sous linézolide.

Pharmacocinétique

Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté ci-après. La Cmax et l'ASC du tédizolide augmentent de façon dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de 200 mg à 400 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation faible de la substance active d'environ 30% après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour, comme on peut s'y attendre avec une demi-vie d'environ 12 heures.
Tableau 7 Moyennes (écarts-types) des paramètres pharmacocinétiques après une dose unique et après des doses répétées (1× par jour) de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou intraveineuse

* Cmax = concentration maximale; Tmax = temps jusqu'à la Cmax; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL = clairance systémique; CL/F = clairance orale apparente; i.v. = intraveineuse
† Médiane (fourchette)
‡ L'ASC lors d'une dose unique est l'ASC0-∞ (ASC du moment 0, extrapolée à l'infini), l'ASC lors de doses répétées est l'ASC0-24 (ASC de 0 à 24 heures)
Absorption
Les résultats pharmacocinétiques obtenus après une dose unique sont prédictifs pour l'administration répétée (voir le Tableau 7).
Après l'administration orale de Sivextro, les concentrations plasmatiques maximales de tédizolide sont atteintes en l'espace d'environ 3 heures. La biodisponibilité absolue est d'environ 91%. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors du passage de la forme intraveineuse à la forme orale.
Distribution
Le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre était compris entre 67 et 80 l après l'administration intraveineuse d'une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des sujets sains (n=8).
Le tédizolide pénètre rapidement dans l'espace interstitiel des tissus adipeux et des muscles squelettiques, où il atteint des niveaux d'exposition similaires à l'exposition plasmatique au principe actif libre après l'administration de doses uniques. Dans les poumons, le tédizolide semble se concentrer dans le fluide de l'épithélium et des macrophages alvéolaires.
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70-90%.
Métabolisme
À part le tédizolide, qui représente environ 95% de la radioactivité totale dans le plasma, aucun autre métabolite important n'a été trouvé en circulation. Le tédizolide n'a pas été métabolisé dans les microsomes hépatiques humains, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est probablement pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique.
Les tests in vitro ont permis d'identifier de multiples isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1) capables de se conjuguer au tédizolide, ce qui indique que ce n'est pas une seule isoenzyme qui est décisive pour l'élimination du tédizolide.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant dans le plasma. Après administration à jeun d'une dose orale unique de Sivextro marqué au 14C, l'élimination s'est effectuée essentiellement par voie hépatique avec 81,5% de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18% dans les urines; la majorité de l'élimination (>85%) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3% de la dose de Sivextro administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination terminale du tédizolide est de 10 à 12 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients:
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose i.v. unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé DFGe <30 ml/min/1,73 m2, la Cmax n'a pas été significativement modifiée et l'ASC0-∞ a été modifiée de moins de 10% par rapport aux valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou les patients sous hémodialyse.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de Sivextro, la pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique.
Patients âgés (≥65 ans)
La pharmacocinétique du tédizolide a été examinée dans une étude de phase 1 auprès de sujets sains âgés (d'au moins 65 ans, avec au moins 5 sujets ayant au moins 75 ans; n=14) en comparaison avec une population de contrôle plus jeune (âges de 25 à 45 ans; n=14) après l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de Sivextro. Aucun ajustement de la dose de Sivextro n'est requis chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans; n=20) après administration d'une dose orale ou i.v. unique de 200 mg de Sivextro. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0-∞ étaient comparables chez les adolescents et les sujets adultes sains après administration par voie orale ou i.v. de tédizolide de 200 mg.
Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique de Sivextro a été évalué chez des hommes et femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes. Aucun ajustement de la dose de Sivextro n'est nécessaire en fonction du sexe.

Données précliniques

Dans les études de toxicologie d'une durée de 1 mois et 3 mois chez le rat, l'administration de doses orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose- et temps-dépendante (lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes, leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets étaient réversibles et sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) au moins 6 fois supérieurs à l'exposition plasmatique à la dose thérapeutique humaine. Dans une étude d'immunotoxicologie d'un mois chez le rat, l'administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une diminution significative des lymphocytes B et T spléniques et une diminution des titres d'IgG plasmatiques. Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) au moins 3 fois supérieurs à l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose thérapeutique.
Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant le phosphate de tédizolide quotidiennement pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, y compris de modifications neurocomportementales ou de neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant jusqu'à 8 fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.
Mutagénicité et cancérogénicité
Le phosphate de tédizolide n'a été génotoxique dans aucun des essais in vitro (essai de mutation réverse sur bactéries [test d'Ames], essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois [CHL]) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris, test de synthèse non programmée de l'ADN [sur hépatocytes de rat]). Le potentiel génotoxique du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et in vivo) a également été évalué. Le tédizolide a été génotoxique dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules CHL in vitro, mais n'a pas été génotoxique dans d'autres essais in vitro (test d'Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.
Aucune étude de cancérogénicité à long terme du phosphate de tédizolide n'a été menée.
Toxicité reproductive
Les études du développement embryonnaire et fœtal effectuées chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène à des niveaux d’exposition représentant respectivement 4 et 5,3 à 6 fois les valeurs attendues chez l’homme après administration intraveineuse ou orale. Dans les études du développement embryonnaire et fœtal chez la souris et le rat, le phosphate de tédizolide a induit des toxicités sur le développement fœtal. Les effets sur le développement fœtal chez la souris survenant en l’absence de toxicité maternelle étaient une diminution du poids des fœtus et une augmentation de l’incidence de soudure des cartilages costaux (écart de sécurité de 4 par rapport à l’exposition clinique). Chez le rat, des diminutions du poids des fœtus et une augmentation des anomalies squelettiques, incluant une ossification incomplète des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont été observées en association avec une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères) (écart de sécurité de 6 par rapport à l’exposition clinique). Les valeurs NOAELs de 5 mg/kg/jour pour la toxicité fœtale chez la souris et de 2,5 mg/kg/jour pour la toxicité maternelle et fœtale chez le rat étaient associées à des valeurs d’aire sous la courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes aux valeurs de l’ASC du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l’homme.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, aucun effet indésirable n’a été constaté chez la mère et la descendance lorsque des rates gestantes et allaitantes ont été traitées par le phosphate de tédizolide à la plus haute dose étudiée (3,75 mg/kg/jour); les expositions plasmatiques au tédizolide (ASC) correspondaient approximativement à l’exposition plasmatique (ASC) observée chez l’homme avec une dose clinique de 200 mg par jour.
Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, l’administration orale de phosphate de tédizolide n’a pas eu d’effets nocifs sur la fertilité ou la capacité de reproduction, y compris la spermatogenèse, avec la plus haute dose étudiée (50 mg/kg/jour; écart de sécurité de 5 par rapport à l’exposition clinique). De même, le phosphate de tédizolide n’a pas eu d’effets indésirables sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez les rates adultes lors d’administrations allant jusqu’à la dose maximale (15 mg/kg/jour; écart de sécurité de 4 par rapport à l’exposition clinique).
Le tédizolide passe dans le lait des rates en lactation; les concentrations mesurées dans le lait étaient 1,1 à 1,3 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques maternelles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Le médicament doit être mélangé uniquement avec les médicaments mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Sivextro est incompatible avec des solutions contenant des cations divalents (par exemple Ca2+, Mg2+), y compris les solutions de Lactate Ringer et de Hartmann. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, celle-ci doit être rincée avant et après la perfusion de Sivextro avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion: Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Comprimés pelliculés: Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion
Les flacons perforables de Sivextro ne contiennent aucun agent conservateur antimicrobien. Ils sont destinés à un usage unique.
Sivextro doit être administré en perfusion intraveineuse uniquement. Il ne doit pas être administré en bolus intraveineux. Sivextro ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Des conditions aseptiques doivent être appliquées pour préparer la solution pour perfusion. Le contenu du flacon de Sivextro doit être reconstitué avec 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables; le flacon doit être tourné doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Éviter d'agiter et d'effectuer des mouvements rapides car cela pourrait provoquer la formation de mousse.
Pour l'administration, la solution reconstituée doit ensuite être diluée dans 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas agiter la poche. La solution obtenue est limpide, incolore ou jaune clair; elle doit être administrée en une heure environ. À température ambiante, elle ne doit pas être conservée plus de 4 heures dans le flacon perforable et la poche de perfusion; elle ne doit pas être conservée plus de 24 heures au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Il n'existe que des données limitées sur la compatibilité de Sivextro avec d'autres substances administrées par voie intraveineuse; par conséquent, il ne faut pas perfuser simultanément d'autres médicaments ou ajouter des additifs dans les flacons à usage unique de Sivextro.
Avant l'administration, la solution reconstituée doit être examinée visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules. Toute solution contenant des particules visibles en suspension doit être jetée.

Numéro d’autorisation

65270, 65388 (Swissmedic).

Présentation

Poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion: Emballages de 6 flacons perforables. [A]
Comprimés pelliculés: Blister unidose perforé avec sécurité enfant se composant d’un film aluminium/téréphtalate de polyéthylène (PET)/papier et d’un film transparent de polychlorure de vinyle (PVC)/polychlorure de vinylidène (PVdC), contenant 6 comprimés. [A]

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.
S-CCDS-MK1986-MF-042018/CHE-2019-021242