Pharmacocinétique

La nicotine est dibasique et présente une valeur de pKa1 d'env. 3 et une valeur de pKa2 d'env. 8. La nicotine est faiblement basique et son passage à travers la membrane cellulaire dépend de la valeur du pH. La nicotine est légèrement soluble dans l'eau et les lipides en fonction du degré d'ionisation. La nicotine contient deux stéréoisomères: forme (S) et (R). Mais seule la nicotine (S) est biologiquement active.
Les études pharmacocinétiques sur les gommes à mâcher contenant de la nicotine ont été effectuées avec des fumeurs adultes.
Absorption
La nicotine administrée avec Nicostop-Mepha gomme à mâcher est absorbée par la muqueuse buccale.
Des taux sanguins détectables apparaissent 5-7 minutes après le début de la mastication et atteignent le maximum env. 5-10 minutes après avoir arrêté de mâcher. Les taux sanguins sont à peu près proportionnels à la quantité de nicotine libérée pendant la mastication et ne dépassent généralement pas les concentrations sériques liées à la consommation de cigarettes.
La quantité de nicotine extraite d'une gomme à mâcher dépend la puissance de la mastication de la gomme à mâcher. La part de nicotine absorbée dépend de la quantité extraite de la gomme à mâcher et de la perte au niveau par la cavité buccale par déglutition ou une expectoration. La voie d'absorption principale de la nicotine à partir de la gomme à mâcher se fait directement par la muqueuse buccale. La disponibilité systémique de la nicotine avalée est plus faible en raison de l'élimination au premier passage.
C'est pourquoi un traitement de substitution tabagique atteint rarement les concentrations de nicotine élevées et à croissance rapide observées avec la fumée. Dans des études de PC, les quantités de nicotine moyennes extraites de la gomme à mâcher après 30 minutes de mastication et avec un taux de mastication toutes les 2 secondes pour les gommes à mâcher 2 mg étaient entre 1,3 et 1,6 mg et pour les gommes à mâcher 4 mg entre 2,5 et 3,5 mg.
Les concentrations sanguines thérapeutiques de la nicotine, c.-à-d. les taux atténuant les symptômes de sevrage, se basent sur la dépendance à la nicotine individuelle du patient.
Les valeurs moyennes représentatives des paramètres de PC pour la gomme à mâcher figurent dans le tableau ci-dessous.

* Valeur médiane.
** Une gomme à mâcher, chaque heure sur une période de 11 heures.
La biodisponibilité de la nicotine administrée à travers la gomme à mâcher est de 65% pour la gomme à mâcher 2 mg et de 54% pour la gomme à mâcher 4 mg.
Distribution
Le volume de distribution après l'administration intraveineuse de la nicotine est de 2-3 l/kg. La liaison de la nicotine aux protéines plasmatiques est inférieure à 5%. Il ne faut donc pas s'attendre à ce que des changements de la liaison de la nicotine par l'utilisation de médicaments concomitants ou par une altération due à une maladie des protéines plasmatiques aient une influence significative sur la cinétique de la nicotine.
La nicotine taverse la barrière hémato-encéphalique et placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Les résultats des études pharmacocinétiques indiquent que la métabolisation et l'élimination de la nicotine sont indépendantes de la composition de la nicotine et que les résultats des études sur l'administration intraveineuse de nicotine peuvent être utilisés pour décrire la diffusion, le métabolisme, la métabolisation et l'élimination.
La nicotine est principalement métabolisée dans le foie. Sa métabolisation se produit également dans une moindre mesure dans les poumons et le cerveau. L'enzyme CYP2 A6 participe principalement au métabolisme de la nicotine. 17 produits de dégradation différents de la nicotine ont été identifiés, tous probablement moins efficaces que la substance initiale. Le métabolite principal dans le plasma, la cotinine, est éliminé avec une demi-vie de 14 à 20 heures et atteint des concentrations dix fois supérieures à la nicotine.
Élimination
La demi-vie est d'env. 2 à 3 heures. La clairance plasmatique totale moyenne de la nicotine est de 66-90 l/h. Normalement, environ 10 à 15% de la nicotine est éliminée intacte par voie rénale. Cependant, en cas de débit urinaire accru et d'une acidification de l'urée à un pH inférieur à 5, jusqu'à 23% peuvent être éliminés. Les principaux métabolites de la nicotine éliminés par l'urine sont la cotinine et la trans-3-hydroxycotinine. Seule une petite partie de la cotinine (10-12% de la dose) est éliminée intacte par voie rénale. La cotinine est métabolisée en des substances polaires solubles à l'eau et se trouve dans l'urine (28-37% de la dose) en particulier sous forme hydroxylée (trans-3-hydroxycotinine).
Les hommes et les femmes ne présentent aucune différence en matière de pharmacocinétique.
Linéarité/non linéarité
Les valeurs moyennes AUC de 14,7 et 28,2 ng/ml × h ont été déterminées après l'administration de 2 mg et 4 mg respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les fumeurs atteints d'une cirrhose du foie et d'une légère insuffisance hépatique (score Child-Pugh 5), la clairance de la nicotine n'est pas affectée, alors qu'elle est diminuée en cas d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh 7). Chez les patients âgés, une clairance globale légèrement réduite de la nicotine a été détectée, mais les écarts varient et ne justifient pas d'adaptation générale de la dose en fonction de l'âge.
Troubles de la fonction rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, il faut compter sur une atteinte de la clairance de la nicotine et de ses métabolites. Chez les participants à l'étude atteints de maladies rénales graves, la clairance de la nicotine avait diminué de 50% en moyenne. Chez les patients sous hémodialyse qui fumaient, des taux de nicotine accrus ont été observés.