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Information professionnelle sur Nicostop-Mepha gommes à mâcher:Mepha Pharma AG
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Pharmacocinétique

La nicotine est dibasique et présente une valeur de pKa1 d'env. 3 et une valeur de pKa2 d'env. 8. La nicotine est faiblement basique et son passage à travers la membrane cellulaire dépend de la valeur du pH. La nicotine est légèrement soluble dans l'eau et les lipides en fonction du degré d'ionisation. La nicotine contient deux stéréoisomères: forme (S) et (R). Mais seule la nicotine (S) est biologiquement active.
Les études pharmacocinétiques sur les gommes à mâcher contenant de la nicotine ont été effectuées avec des fumeurs adultes.
Absorption
La nicotine administrée sous forme d'une gomme à mâcher est absorbée par la muqueuse buccale.
Des concentrations sanguines sont détectables 5 à 7 minutes après le début de la mastication et atteignent un pic environ 5 à 10 minutes après la fin de la mastication. Les concentrations sanguines sont environ proportionnelles à la quantité de nicotine libérée lors de la mastication et ne dépassent généralement pas les concentrations sériques atteintes lors de la consommation de cigarettes.
La quantité de nicotine libérée à partir d'une gomme à mâcher dépend de l'intensité de la mastication. La proportion de nicotine absorbée dépend de la quantité libérée par une gomme à mâcher et de la perte au niveau de la cavité buccale, qu'elle fasse suite à une ingestion ou à une expectoration. La voie d'absorption principale de la nicotine à partir d'une gomme à mâcher passe directement par la muqueuse buccale. La biodisponibilité systémique de la nicotine ingérée est plus faible à cause de l'élimination de premier passage.
C'est pourquoi les concentrations de nicotine élevées et rapidement atteintes observées lors de la consommation de tabac ne se retrouvent que rarement lors d'un traitement de substitution tabagique. Dans des études de pharmacocinétique, les quantités de nicotine moyennes extraites de la gomme à mâcher après 30 minutes de mastication et avec un taux de mastication toutes les 2 secondes pour les gommes à mâcher 2 mg étaient entre 1,3 et 1,6 mg et pour les gommes à mâcher 4 mg entre 2,5 et 3,5 mg.
Les concentrations sanguines thérapeutiques de nicotine, soit la concentration à laquelle les symptômes de sevrage sont diminués, sont fonction de la dépendance individuelle du patient à la nicotine.
Les valeurs moyennes représentatives des paramètres de PC pour la gomme à mâcher figurent dans le tableau ci-dessous.

Produit

Paramètre PC

Moyenne

SD

n

Gomme à mâcher 2 mg

Cmax

4,7 ng/ml

1.6

72

Tmax

30 min*

N/A

AUC∞

14,7 ng/ml × h

5.7

Css,min**

14,1 ng/ml

5.1

19

Css,max**

16,2 ng/ml

5.5

Gomme à mâcher 4 mg

Cmax

8,7 ng/ml

3.4

71

Tmax

30 min*

N/A

AUC∞

28,2 ng/ml × h

10.4

Css,min**

26,3 ng/ml

6.3

30

Css,max**

33,3 ng/ml

8.0

* Valeur médiane.
** Une gomme à mâcher, chaque heure sur une période de 11 heures.
La biodisponibilité de la nicotine administrée via une gomme à mâcher est de 65% pour la gomme à mâcher 2 mg et de 54% pour la gomme à mâcher 4 mg.
Distribution
Le volume de distribution de la nicotine après administration intraveineuse se monte à 2–3 l/kg. La liaison de la nicotine aux protéines plasmatiques est inférieure à 5%. C'est pourquoi aucune influence significative sur la cinétique de la nicotine n'est à craindre lorsque la liaison de la nicotine change, que ce soit suite à une association médicamenteuse ou à une altération des protéines plasmatiques résultant d'une maladie.
La nicotine passe la barrière hémato-encéphalique, traverse le placenta et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
Les résultats des études pharmacocinétiques indiquent que la métabolisation et l'élimination de la nicotine sont indépendantes de la composition de la nicotine et que les résultats des études sur l'administration intraveineuse de nicotine peuvent être utilisés pour décrire la diffusion, le métabolisme, la métabolisation et l'élimination.
La nicotine est principalement métabolisée dans le foie. Sa métabolisation se produit également dans une moindre mesure dans les poumons et le cerveau. L'enzyme CYP2 A6 participe principalement au métabolisme de la nicotine. 17 produits de dégradation différents de la nicotine ont été identifiés, tous probablement moins efficaces que la substance initiale. Le métabolite principal dans le plasma, la cotinine, est éliminé avec une demi-vie de 14 à 20 heures et atteint des concentrations dix fois supérieures à la nicotine.
Élimination
La demi-vie est d'env. 2 à 3 heures. La clairance plasmatique totale moyenne de la nicotine est de 66-90 l/h. Normalement, environ 10 à 15% de la nicotine est éliminée intacte par voie rénale. Cependant, en cas de débit urinaire accru et d'une acidification de l'urée à un pH inférieur à 5, jusqu'à 23% peuvent être éliminés. Les principaux métabolites de la nicotine éliminés par l'urine sont la cotinine et la trans-3-hydroxycotinine. Seule une petite partie de la cotinine (10-12% de la dose) est éliminée intacte par voie rénale. La cotinine est métabolisée en des substances polaires solubles à l'eau et se trouve dans l'urine (28-37% de la dose) en particulier sous forme hydroxylée (trans-3-hydroxycotinine).
Les hommes et les femmes ne présentent aucune différence en matière de pharmacocinétique.
Linéarité/non linéarité
Il n'existe aucune donnée en matière de linéarité de l'élimination de la nicotine en fonction de la dose.
Les valeurs moyennes AUC de 14,7 et 28,2 ng/ml × h ont été déterminées après l'administration de 2 mg et 4 mg respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale grave, il faut compter sur une atteinte de la clairance de la nicotine et de ses métabolites. Chez les participants à l'étude atteints de maladies rénales graves, la clairance de la nicotine avait diminué de 50% en moyenne. Chez les patients sous hémodialyse qui fumaient, des taux de nicotine accrus ont été observés.
Insuffisance hépatique
Chez les fumeurs atteints d'une cirrhose du foie et d'une légère insuffisance hépatique (score Child-Pugh 5), la clairance de la nicotine n'est pas affectée, alors qu'elle est diminuée en cas d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh 7). Chez les patients âgés, une clairance globale légèrement réduite de la nicotine a été détectée, mais les écarts varient et ne justifient pas d'adaptation générale de la dose en fonction de l'âge.

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