Composition

Principe actif: Daclatasvirum ut daclatasviri dihydrochloridum.
Excipients
Noyau du comprimé: Lactosum anhydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Silicii dioxidum (E551), Magnesii stearas.
Pellicule: Hypromellosum, Macrogolum 400, Color.: Titanii dioxidum (E171), Indigocarminum (E132), Ferrum oxydatum flavum (E172).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés de 60 mg et 30 mg de daclatasvir.

Indications/Possibilités d’emploi

Daklinza est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) des génotypes 1, 3 ou 4 chez l'adulte (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Pour l'activité spécifique contre les différents génotypes de VHC, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Daklinza doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
Posologie
La dose recommandée de Daklinza est de 60 mg une fois par jour, par voie orale, à prendre avec ou sans nourriture. Ne pas casser le comprimé pelliculé.
Daklinza doit être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C chronique. Avant le début du traitement par Daklinza, consulter également l'information professionnelle du médicament ou des médicaments qui y seront associés.
Les schémas thérapeutiques recommandés pour le traitement en association avec Daklinza et la durée du traitement figurent au Tableau 1 (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Tableau 1: Schémas et durées de traitement recommandés pour la thérapie combinée avec Daklinza

# Veuillez prendre en compte également la rubrique «Mises en garde et précautions – maladie hépatique».
* Y compris les patients avec une co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Pour les recommandations posologiques avec les médicaments antiviraux contre le VIH voir la rubrique «Interactions».
† Voir également la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité».
§ Des données limitées sont disponibles pour les patients avec une cirrhose et le VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines avec Daklinza + sofosbuvir + ribavirine, voir la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité».
Recommandations posologiques pour les médicaments concomitants
Pour les recommandations posologiques des médicaments concomitants: voir rubrique «Interactions».
Directives posologiques pour la ribavirine
Pour les patients avec le VHC de génotype 4 traités avec Daklinza + peg-interféron alfa et ribavirine, la dose quotidienne de ribavirine dépend du poids corporel (1000 mg par jour si <75 kg et 1200 mg par jour si ≥75 kg) et devrait être répartie en deux doses fractionnées (matin et soir) toujours prises pendant les repas. Veuillez vous référer aussi à l'information professionnelle de la ribavirine.
Si un patient présente un effet indésirable grave possiblement lié à la ribavirine, il faut ajuster la dose de ribavirine ou, si nécessaire, arrêter complètement le médicament jusqu'à disparition ou amoindrissement de l'effet indésirable. Le Tableau 2 contient des lignes directrices pour les modifications de dose et l'arrêt du traitement en fonction des valeurs d'hémoglobine et du statut cardiaque du patient.
Tableau 2: Lignes directrices pour les modifications de la dose de ribavirine en utilisation simultanée avec Daklinza sur la base des valeurs d'hémoglobine et du statut cardiaque

Si l'utilisation de ribavirine a été interrompue en raison des valeurs de laboratoire ou des manifestations cliniques, on peut essayer de reprendre le traitement avec 600 mg de ribavirine par jour et puis d'augmenter la dose à 800 mg par jour. Il n'est toutefois pas recommandé de faire repasser la dose de ribavirine à son niveau initial (1000 mg à 1200 mg par jour). Veuillez vous référer aussi à l'information professionnelle de la ribavirine pour de plus amples informations.
Pour les patients avec cirrhose ou les patients avec une récidive de l'infection par le VHC après transplantation hépatique, la dose recommandée de ribavirine est de 600 mg par jour à prendre pendant le repas (voir également la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique et sécurité» – étude ALLY1). Si la dose initiale est bien tolérée, il est possible d'augmenter la dose progressivement jusqu'à un maximum de 1000 à 1200 mg par jour (1000 mg par jour pour les patients <75 kg et 1200 mg par jour pour les patients ≥75 kg). Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon l'indication clinique, en fonction des valeurs d'hémoglobine et de la clairance de la créatinine (voir Tableau 3).
Tableau 3: Lignes directrices pour la posologie de la ribavirine en cas de co-administration avec des schémas de traitement Daklinza chez les patients avec cirrhose ou après transplantation hépatique

Adaptation posologique, interruption et arrêt de traitement
Il n'est pas recommandé de modifier la posologie de Daklinza pour la prise en charge des effets indésirables.
Si l'un des composants du schéma thérapeutique doit être arrêté pour cause d'effets indésirables, Daklinza ne doit pas être utilisé en monothérapie, ni comme seul médicament associé à la ribavirine.
Il n'existe aucune règle concernant l'arrêt du traitement antiviral (règles d'arrêt) par Daklinza en association au sofosbuvir.
Si Daklinza est utilisé en association au peg-interféron alfa et que survient un effet indésirable grave potentiellement lié au peg-interféron alfa, il faut réduire la dose de peg-interféron alfa ou arrêter le traitement avec Daklinza, ribavirine et peg-interféron alfa. De plus amples informations sur la réduction de la dose et/ou l'arrêt du peg-interféron alfa se trouvent dans l'information professionnelle du peg-interféron alfa.
Arrêt du traitement chez des patients avec une réponse virologique insuffisante sous traitement par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine: Si les patients ne présentent pas une réponse virologique suffisante, il est recommandé d'arrêter le traitement. Les seuils d'ARN du VHC pour l'arrêt du traitement figurent au Tableau 4.
Tableau 4: Règles concernant l'arrêt du traitement (règles d'arrêt) par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante

Oubli de doses
Une dose oubliée de Daklinza doit être prise dès que possible, en l'espace de 20 heures. Cependant, si l'oubli est constaté plus de 20 heures après l'heure de prise habituelle, la dose devrait être omise et la dose suivante sera prise à l'heure prévue.
Instructions spéciales de dosage
Patients âgés: Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents: Daklinza n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été prouvées pour ce groupe de patients. Aucune donnée n'est disponible.
Trouble de la fonction rénale: Aucune adaptation posologique de Daklinza n'est nécessaire chez les patients avec des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Pharmacocinétique»). Toutefois, en raison des niveaux élevés de daclatasvir, dont l'importance clinique est inconnue, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'utilisation chez des patients avec des troubles de la fonction rénale.
Consultez aussi les informations professionnelles du sofosbuvir, du peg-interféron alfa et de la ribavirine pour l'utilisation chez des patients avec des troubles de la fonction rénale.
Insuffisance hépatique: Aucune adaptation de la posologie de Daklinza n'est requise pour les patients avec le VHC de génotype 1 et une insuffisance hépatique de légère à modérée (Child Pugh A ou B). Il n'existe pas suffisamment de données cliniques pour étayer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec le VHC de génotype 1 et une cirrhose décompensée (Child Pugh C) (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets: Efficacité clinique et sécurité»). Chez les patients avec le VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée (Child-Pugh A), il n'est pas nécessaire d'ajuster le dosage.
Pour les patients avec le VHC de génotype 3 et un trouble modéré (Child-Pugh B, score 7-9) ou grave (Child-Pugh C, score ≥10) de la fonction hépatique, il n'y a pas suffisamment de données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité provenant d'études cliniques contrôlées (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas suffisamment de données cliniques pour étayer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec le VHC de génotype 4 et une cirrhose décompensée (Child Pugh B et C).
Consultez l'information professionnelle du peg-interféron alfa et de la ribavirine. Le peg-interféron alfa est contre-indiqué chez les patients avec une cirrhose non compensée (classe Child-Pugh B ou C).

Contre-indications

Hypersensibilité au daclatasvir ou à l'un des excipients.
Co-administration avec des inducteurs puissants de CYP 3A4 et de P-gp (transporteur de la glycoprotéine P), car cela peut entraîner une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité de Daklinza. Ces principes actifs incluent entre autres: la phénytoïne, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la rifampicine, la rifabutine, le rifapentine, la dexaméthasone à usage systémique et le millepertuis (Hypericum perforatum), un remède à base de plante.

Mises en garde et précautions

Daklinza ne doit pas être administré en monothérapie. Il doit toujours être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de l'infection à VHC chronique (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Traitement des patients avec VHC de génotypes 2, 5, 6
L'efficacité et l'innocuité de Daklinza en association au sofosbuvir chez les patients avec des VHC de génotype autre que 1 ou 3 ne sont pas prouvées. Aucune recommandation de traitement ne peut être formulée.
L'utilisation de Daklinza en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients avec des VHC de génotype autre que 4 n'est pas recommandée.
Facteurs affectant la réponse
Dans une étude clinique sur Daklinza et sofosbuvir chez des patients infectés par VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines sans ribavirine, des taux de RVS inférieurs ont été observés chez les patients avec une cirrhose compensée ou un polymorphisme NS5A-Y93H au début du traitement (initial) que chez les patients sans cirrhose ou sans polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir «Propriétés/Effets».
Chez les patients avec une infection à VHC de génotype 1b et un polymorphisme NS5A-Y93H (initial) traités par une association de Daklinza avec l'asunaprévir (un inhibiteur de la protéase du VHC non autorisé en Suisse), on a constaté une diminution du potentiel d'atteindre la RVS12. Chez les patients infectés par VHC de génotype 1 traités par Daklinza et sofosbuvir, la présence d'un polymorphisme NS5A (initial) associé à une sensibilité réduite au daclatasvir n'a cependant eu aucun effet significatif sur les taux de RVS (voir «Propriétés/Effets: Résistance dans les études cliniques»).
Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de Daklinza avec d'autres médicaments peut modifier la concentration de ces derniers et d'autres médicaments peuvent altérer la concentration du daclatasvir (voir aussi «Contre-indications» et «Interactions»).
Bradycardie grave et bloc cardiaque
Des cas de bradycardie grave et de bloc cardiaque ont été observés lors du traitement par Daklinza associé au sofosbuvir sous utilisation simultanée d'amiodarone (avec ou sans autres médicaments abaissant la fréquence cardiaque). Le mécanisme est inconnu.
Lors du développement clinique de sofosbuvir en association avec d'autres antiviraux à action directe (AAD), l'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée. Les cas survenus ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. L'amiodarone ne devrait donc être utilisée chez les patients sous Daklinza plus sofosbuvir que si d'autres traitements antiarythmiques ne sont pas tolérés ou sont contre-indiqués.
Si l'utilisation de l'amiodarone est indispensable, il faut d'abord envisager un autre régime thérapeutique anti-VHC. Si d'autres alternatives ne semblent pas être possibles, les patients traités par amiodarone et Daklinza en association au sofosbuvir doivent faire l'objet d'une surveillance continue, en milieu hospitalier, d'au moins 48 heures en début de traitement. La surveillance ultérieure doit être déterminée au cas par cas avec un cardiologue.
En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit aussi être réalisée pour les patients qui ont arrêté l'amiodarone quelques mois auparavant et qui vont commencer un traitement par Daklinza en association au sofosbuvir.
Tous les patients recevant Daklinza plus sofosbuvir en association avec l'amiodarone (avec ou sans autres médicaments réduisant la fréquence cardiaque) doivent également être sensibilisés aux symptômes d'une bradycardie et d'un bloc cardiaque et informés qu'en cas de survenue de tels symptômes, ils doivent consulter immédiatement un médecin (voir aussi «Interactions» et «Effets indésirables»).
Maladie hépatique
Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité et l'efficacité pour appuyer l'utilisation de Daklinza chez des patients avec le VHC de génotype 1 et une cirrhose décompensée (Child Pugh C), et chez des patients avec le VHC de génotype 3 ou 4 et une cirrhose décompensée (Child Pugh B et C) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets: Efficacité clinique et sécurité»).
L'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection par le VHC chez des patients avec une cirrhose avancée a été prouvée dans l'étude clinique ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines), et aucun problème de sécurité particulier n'a été observé. Cependant, un taux de RVS plus faible a été observé pour les patients avec Child Pugh C par rapport aux patients avec Child Pugh A ou B.
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Dans le cas d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC chez des patients présentant une co-infection par VHB/VHC, des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés, dont certains ont conduit à une insuffisance hépatique ou au décès. La réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB résultant en une augmentation de la concentration sérique d'ADN du VHB ou en une réapparition de l'Ag HBs chez des patients précédemment négatifs pour l'Ag HBs et positifs pour l'anti-HBc. Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu des agents immunosuppresseurs ou des agents chimiothérapeutiques spécifiques. Chez ces patients, le risque de réactivation du VHB lié au traitement par des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC serait élevé. Lors de la réactivation du VHB, les tests de la fonction hépatique sont fréquemment anormaux, se traduisant par une augmentation de l'aminotransférase et/ou du taux de bilirubine.
Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l'initiation du traitement par le Daklinza. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux lignes directrices actuelles concernant la pratique clinique.
Retraitement avec Daklinza
L'efficacité de Daklinza en tant que composant d'un schéma de retraitement chez les patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de NS5A n'est pas prouvée.
Utilisation concomitante avec d'autres antiviraux à action directe contre le VHC
L'innocuité et l'efficacité de Daklinza en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez les patients avec VHC de génotype 1 ou 3, et en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine chez les patients avec VHC de génotype 4, sont prouvées. L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation de Daklinza avec d'autres antiviraux contre le VHC n'ont pas été prouvées; une utilisation de ce type ne peut donc pas être recommandée.
Grossesse et contraception
Daklinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'utilisation d'une méthode de contraception hautement efficace doit être maintenue pendant 5 semaines après la fin du traitement par Daklinza (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
Lorsque Daklinza est utilisé en association avec la ribavirine, les contre-indications et mises en garde de ce médicament sont applicables. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine; par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines de patients.
Pour des indications sur la grossesse et la contraception dans les schémas thérapeutiques à ribavirine et peg-interféron alfa, voir aussi les informations professionnelles de ces médicaments.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives à l'effet du daclatasvir sur la fertilité chez l'humain. Chez le rat, aucun effet sur le comportement reproducteur ou la fertilité n'a été observé; cependant, des effets minimaux sur certains organes reproducteurs mâles et la qualité du sperme ont été observés (voir aussi «Données précliniques»).
Co-infection à VHC/VHB
L'innocuité et l'efficacité de Daklinza dans le traitement de l'infection à VHC chez des patients co-infectés par le VHB n'ont pas été prouvées, aucune donnée n'est disponible. (Voir aussi «Mises en garde et précautions: Risque de réactivation du virus de l'hépatite B».)
Patients âgés
Les données cliniques chez des patients ≥65 ans sont limitées. Dans les études cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron et à la ribavirine, aucune différence n'a été observée en ce qui concerne le taux de réponse entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Daklinza n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales de dosage»).
Remarque pour les patients intolérants au lactose
Les comprimés pelliculés Daklinza contiennent du lactose (comprimé à 60 mg: 116 mg de lactose; comprimé à 30 mg: 58 mg de lactose). Les patients souffrant d'une intolérance héréditaire rare au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Interactions potentielles avec d'autres médicaments
Le daclatasvir est un substrat du CYP 3A4 et de la P-gp.
Les inducteurs puissants ou modérés du CYP 3A4 et de la P-gp peuvent diminuer les taux plasmatiques et l'effet thérapeutique du daclatasvir. La co-administration avec des inducteurs puissants du CYP 3A4 et de la P-gp est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»). En cas de co-administration de Daklinza avec des inducteurs modérés de CYP 3A4 et de la P-gp, une adaptation de la dose de Daklinza est recommandée (voir le «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments» ci-dessous).
Les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peuvent augmenter les taux plasmatiques du daclatasvir. La co-administration de Daklinza et d'inhibiteurs modérés et puissants du CYP 3A4 ne doit être effectuée que si c'est indispensable. Dans ce cas, lors de la co-administration de Daklinza avec certains inhibiteurs puissants du CYP 3A4, une adaptation posologique de Daklinza est recommandée (voir aussi «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments» ci-dessous).
En cas de co-administration avec des médicaments qui inhibent principalement l'activité de la P-gp (sans être en même temps des inhibiteurs puissants du CYP 3A4), une légère augmentation de l'exposition au daclatasvir est attendue.
Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, des polypeptides transporteurs d'anions organiques («Organic Anion Transporting Polypeptide», OATP) 1B1 et 1B3 et de la protéine de résistance au cancer du sein («Breast Cancer Resistance Protein», BCRP). L'administration de Daklinza peut augmenter l'exposition systémique à d'autres médicaments qui sont des substrats des P-gp, OATP 1B1/1B3 ou BCRP. Cela peut augmenter ou prolonger l'efficacité thérapeutique et les effets indésirables de ces médicaments. Des précautions sont nécessaires si le médicament a un index thérapeutique étroit (voir aussi ci-après «Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments»).
Par ailleurs, dans les études in vitro, le daclatasvir a inhibé OCT1, OCT2 et BSEP. La pertinence clinique n'a pas été étudiée dans le cadre d'études d'interaction cliniques. L'utilisation de Daklinza pourrait augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
Le daclatasvir est un très faible inducteur du CYP 3A4 et induit une diminution de 13% de l'exposition au midazolam. En l'état des connaissances actuelles, une adaptation posologique des substrats du CYP 3A4 administrés de façon concomitante avec Daklinza ne semble pas être nécessaire.
Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses des médicaments co-administrés, consulter l'information professionnelle du ou des produits respectifs.
Patients traités par un antagoniste de la vitamine K: Du fait que la fonction hépatique peut être modifiée en cas de traitement par Daklinza, il est recommandé de surveiller étroitement la valeur de l'INR (International Normalized Ratio Value).
Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments
Le Tableau 5 présente des informations issues des études d'interactions relatives au daclatasvir, incluant des recommandations cliniques pour des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives (le tableau ne contient pas toutes les interactions). Une augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par le symbole «↑» et une réduction cliniquement significative est indiquée par le symbole «↓». Un changement cliniquement non significatif est indiqué par «↔». Les rapports de moyennes géométriques, si ces données sont disponibles, sont présentés avec leurs intervalles de confiance (IC) à 90% entre parenthèses.
Sauf indication contraire, les études ont été menées chez des sujets adultes sains. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée dans la population pédiatrique.
Tableau 5: résumé des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments

# non autorisé en Suisse

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de daclatasvir chez la femme enceinte.
Les études sur le daclatasvir effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir aussi «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
Daklinza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'utilisation d'une contraception hautement efficace doit être maintenue pendant 5 semaines après la fin du traitement par Daklinza (voir aussi «Interactions: Tableau des interactions entre Daklinza et d'autres médicaments»).
Lorsque Daklinza est utilisé en association avec la ribavirine, les contre-indications et mises en garde de ce médicament sont applicables. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés dans toutes les espèces animales exposées à la ribavirine; par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines de patients.
Les patientes en âge de procréer et les patients avec des partenaires en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine et, après la fin de tous les traitements, pendant la durée indiquée dans l'information professionnelle pour la ribavirine.
Daklinza ne doit pas être administré avant l'obtention d'un test de grossesse négatif immédiatement avant le début du traitement.
Pour des indications détaillées sur la grossesse et la contraception dans les schémas thérapeutiques à ribavirine et peg-interféron alfa, voir aussi les informations professionnelles de ces médicaments.
Allaitement
On ignore si le daclatasvir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de daclatasvir et de ses métabolites dans le lait (voir aussi «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu.
Il sera demandé aux mères de ne pas allaiter si elles prennent Daklinza.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée à ce sujet.
Des sensations vertigineuses ont été rapportées lors d'un traitement par Daklinza en association au sofosbuvir.
Des sensations vertigineuses, troubles de l'attention, vision trouble et baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés pendant le traitement par Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global du daclatasvir repose sur les données de 2215 patients atteints d'infection à VHC chronique, ayant reçu un traitement par Daklinza 60 mg une fois par jour en association au sofosbuvir avec ou sans ribavirine (n = 679, données agrégées) ou en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (n = 1536, données agrégées), issues de 14 études cliniques au total.
Daklinza en association au sofosbuvir (avec ou sans ribavirine)
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (19%), céphalées (15%) et nausée (11%).
Des effets indésirables de grade 3 ont été observés chez moins de 1% des patients, et aucun patient n'a présenté d'effets indésirables de grade 4.
Quatre patients ont arrêté le traitement par Daklinza en raison d'effets indésirables; un seul de ces cas a été considéré comme lié au traitement étudié.
Daklinza en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10%) ont été: fatigue (37%), céphalées (28%), prurit (23%), insomnie (20%), syndrome grippal (22%), sécheresse cutanée (18%), nausée (20%), appétit diminué (18%), alopécie (17%), éruption cutanée (19%), asthénie (20%), irritabilité (13%), myalgie (14%), anémie (22%), pyrexie (15%), toux (11%), dyspnée (10%), neutropénie (20%), diarrhée (11%) et arthralgie (10%).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant une sévérité d'au moins de grade 3 ou plus élevé (fréquence ≥1%) ont été: neutropénie, anémie, lymphopénie et thrombocytopénie.
Le profil de sécurité du daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine était similaire à celui observé avec le peg-interféron alfa et la ribavirine seuls, y compris pour les patients avec cirrhose.
Les changements des valeurs de laboratoire chez les patients traités par Daklinza, peg-interféron alfa et ribavirine étaient comparables à ceux des patients sous placebo, peg-interféron alfa et ribavirine.
Les effets indésirables sont répertoriés dans le Tableau 6 en fonction du schéma de traitement, de la classe de système d'organes et de la fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et très rare (<1/10000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de sévérité.
Tableau 6: Effets indésirables au cours des études cliniques

Anomalies de laboratoire
Lors d'études cliniques avec Daklinza en association avec du sofosbuvir avec ou sans de la ribavirine, 2% des patients présentaient une baisse du taux d'hémoglobine de grade 3. Tous ces patients ont reçu Daklinza + sofosbuvir + ribavirine. Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été observées chez 5% des patients (toutes chez des patients co-infectés par le VIH qui recevaient simultanément de l'atazanavir, chez des patients avec une cirrhose Child Pugh A, B ou C ou chez des patients suite à une transplantation hépatique).
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques: Des cas de bradycardie grave et de bloc cardiaque ont été observés lors du traitement combiné par Daklinza et sofosbuvir sous utilisation simultanée d'amiodarone (avec ou sans autres médicaments abaissant la fréquence cardiaque). Il y a eu des cas nécessitant l'implantation d'un pacemaker (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B: Après la mise sur le marché, il a été rapporté des cas de réplication augmentée du virus de l'hépatite B (VHB) pendant ou après un traitement par des antiviraux à action directe (AAD) contre le VHC. Une réactivation du VHB peut conduire à des tests anormaux de la fonction hépatique, se traduisant par une augmentation de l'aminotransférase et/ou du taux de bilirubine, et dans les cas graves à une insuffisance hépatique voire au décès (voir «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

L'expérience concernant un surdosage de daclatasvir dans les études cliniques est limitée.
Dans les études de phase I, les volontaires sains ayant reçu jusqu'à 100 mg une fois par jour jusqu'à 14 jours ou des doses uniques jusqu'à 200 mg n'ont présenté aucun effet indésirable inattendu.
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par le daclatasvir. Le traitement du surdosage du daclatasvir doit consister en la prise de mesures générales de soutien, incluant une surveillance des signes vitaux, et l'observation de l'état clinique du patient. Comme le daclatasvir présente une forte liaison aux protéines (99%) et un poids moléculaire >500, la dialyse n'est pas susceptible de réduire significativement les concentrations plasmatiques du daclatasvir.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AX14
Mécanisme d'action
Le daclatasvir est un inhibiteur pan-génotypique de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions.
Activité antivirale en culture cellulaire
Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace
(diminution de 50%, CE50) respectives de 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE50 du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a et 6a, de 0,034-19 nM pour le génotype 2a et de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.
Dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC, des interactions additives à synergiques entre le daclatasvir et les substances suivantes ont été observées: l'interféron alfa, les inhibiteurs de protéase (NS3, la protéine non structurale 3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques inhibiteurs de NS5B du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.
Aucune activité antivirale cliniquement significative n'a été observée contre une variété de virus à ARN et à ADN dont le VIH. Cela confirme que le daclatasvir inhibe de façon très spécifique et sélective le VHC.
Résistance en culture cellulaire
Des substitutions conférant une résistance des virus de génotypes 1-4 au daclatasvir ont été observées dans la région N-terminale de 100 acides aminés de la protéine NS5A dans un système de réplicons sur cellules.
Les substitutions L31V et Y93H associées à la résistance ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE50 <1 nM) aux virus de génotype 1b et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 >300 nM) et Y93H (CE50 >1000 nM). Dans le cas des virus de génotype 4a, des substitutions au niveau des acides aminés 30 et 93 (CE50 <16 nM) ont été fréquemment sélectionnées.
Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant des substitutions associées à une résistance au daclatasvir sont restés pleinement sensibles à l'interféron alfa et à des substances anti-VHC ayant d'autres mécanismes d'action, comme les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de polymérase NS5B (nucléosidiques et non nucléosidiques).
Efficacité clinique et sécurité
Dans les essais cliniques associant Daklinza au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les concentrations plasmatiques de l'ARN du VHC ont été mesurées à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2,0), à utiliser avec le système High Pure. La limite inférieure de quantification (LIQ) du test était de 25 UI/ml. La réponse virale soutenue (RVS) était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).
Daclatasvir en association au sofosbuvir
L'efficacité et l'innocuité du daclatasvir (60 mg une fois par jour) en association au sofosbuvir (400 mg une fois par jour) dans le traitement de l'infection chronique par VHC ont été évaluées dans quatre études ouvertes (AI444040, ALLY-3, ALLY-2 et ALLY-1).
Dans l'étude AI444040, 211 adultes infectés par VHC de génotype 1, 2 ou 3 et sans cirrhose ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Parmi les 167 patients infectés par un VHC de génotype 1, 126 étaient naïfs de traitement, et 41 présentaient un échec de traitement antérieur par inhibiteur de protéase (bocéprévir ou télaprévir). Tous les patients infectés par un VHC de génotype 3 (n = 18) étaient naïfs de traitement.
La durée du traitement était de 12 semaines pour les 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement et de 24 semaines pour les 85 autres patients infectés par un VHC de génotype 1 et les 18 patients infectés par un VHC de génotype 3. Chez les 211 patients, l'âge médian était de 54 ans (limites: 20 à 70); 83% étaient caucasiens, 12% étaient afro-américains, 2% étaient asiatiques, et 20% étaient hispaniques ou latino-américains. Le score moyen du FibroTest (une méthode de diagnostic non invasive validée) était de 0,460 (limites: 0,03 à 0,89). La conversion du score FibroTest au score METAVIR correspondant révèle que 35% de l'ensemble des patients (49% des patients en échec sous traitement antérieur par inhibiteur de protéase) avaient une fibrose hépatique de stade ≥F3. La plupart des patients dans cette étude (71%, y compris 98% des patients en échec sous traitement antérieur par inhibiteur de protéase) présentaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
La RVS12 a été atteinte par 99% des patients avec VHC de génotype 1 et 89% des patients avec VHC de génotype 3 (voir aussi Tableaux 7 et 8 ci-après). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que 98% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC-GT1 (1a/1b), le génotype IL28B ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels le taux d'ARN du VHC a été documenté à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,2%, indépendamment de la durée du traitement.
Chez les patients naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 1, le taux de réponse observé dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celui observé dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (voir Tableau 7).
Tableau 7: résultats du traitement: daclatasvir en association au sofosbuvir, VHC de génotype 1 dans l'étude AI444040
DCV = daclatasvir SOF = sofosbuvir RBV = ribavirine

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ.
Pour un patient naïf de traitement, les données de la semaine 12 et de la semaine 24 après la fin du traitement n'étaient pas disponibles.
Dans l'étude ALLY-3, l'administration de l'association daclatasvir/sofosbuvir a été évaluée pendant 12 semaines chez 152 adultes avec une infection à VHC de génotype 3. 101 patients étaient naïfs de traitement et 51 patients avaient connu un échec thérapeutique sous un traitement antiviral antérieur.
L'âge médian était de 55 ans (limites 24 à 73), 90% des patients étaient caucasiens; 4% étaient afro-américains; 5% étaient asiatiques, et 16% étaient hispaniques ou latino-américains.
La plupart des patients (71%) avaient une charge virale élevée à l'inclusion (ARN du VHC ≥800'000 UI/ml). 21% des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61%) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.
La RVS12 a été atteinte par 90% des patients naïfs de traitement et 86% des patients à traitement antérieur. La réponse était rapide (la charge virale à 4 semaines a montré que plus de 95% des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL28B. Le taux de RVS12 était inférieur chez les patients avec une cirrhose ou un polymorphisme NS5A-Y93H (initial); voir Tableau 8 et «Résistance dans les études cliniques».
Tableau 8: résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir pendant 12 semaines, patients infectés par le VHC de génotype 3* dans l'étude ALLY-3

* Tous les patients avaient une infection à VHC de génotype 3a.
** Le traitement antérieur chez la plupart des patients était à base d'interféron, mais 7 patients ont reçu du sofosbuvir + ribavirine et 2 patients avaient été traités par un inhibiteur de cyclophiline.
*** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ. Voir section suivante «Résistance dans les études cliniques» pour les taux de RVS en présence ou absence d'un polymorphisme initial.
‡ La détermination de la cirrhose a été réalisée par biopsie du foie (METAVIR F4) chez 14 patients, FibroScan >14,6 kPa chez 11 patients ou le score du FibroTest ≥0,75 et le ratio aspartate aminotransférase (AST): plaquettes (AST to platelet ratio index, APRI) >2 chez 7 patients. Chez 11 patients, le statut de cirrhose manquait ou n'était pas concluant (score FibroTest >0,48 à <0,75 ou APRI >1 à ≤2).
‡‡ L'analyse contient des patients avec des données de séquence NS5A disponibles au début du traitement (initial).
‡‡‡ La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
L'étude ALLY-2 a examiné l'administration de l'association de daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines chez 153 adultes atteints d'une hépatite C chronique avec une co-infection par le VIH; 101 patients n'avaient pas eu de traitement antérieur du VHC, et 52 patients n'avaient pas présenté de réponse au traitement antérieur du VHC. Les patients avec une infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 remplissaient les critères d'inclusion dans l'étude, y compris les patients avec cirrhose compensée (Child Pugh A). La dose de daclatasvir a été adaptée en fonction des antirétroviraux concomitants. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 9.
Tableau 9: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ALLY-2

La RVS12 était atteinte chez 97% des patients (149/153) traités durant 12 semaines par daclatasvir et sofosbuvir dans l'étude ALLY-2. Le taux de RVS était >94% pour tous les schémas de traitement d'association d'antirétroviraux (cART), y compris les traitements à base des inhibiteurs de protéases boostés (PI-boostés), de NNRTIs et des inhibiteurs de l'intégrase (Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI).
Les taux de RVS étaient comparables indépendamment de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe, du génotype IL28B ou du taux initial d'ARN du VHC. Les taux de réponse en fonction du traitement préalable figurent dans le Tableau 10.
Tableau 10: Taux de réponse, daclatasvir en association avec sofosbuvir pendant 12 semaines chez des patients avec co-infection VHC/VIH dans l'étude ALLY-2

* La plupart des patients préalablement traités pour le VHC ont reçu un traitement à base d'interféron avec ou sans traitement complémentaire par NS3/4 PI. Trois patients ont reçu du sofosbuvir + de la ribavirine.
** Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si le taux d'ARN du VHC disponible à la prochaine mesure était <LIQ.
*** La cirrhose a été déterminée par une biopsie du foie, un résultat FibroScan >14,6 kPa ou un FibroTest ≥0,75 et un APRI (aspartate-aminotransferase (ASAT): indice platelet Ratio) >2. Le statut cirrhotique n'a pas été déterminé chez 5 patients.
‡‡ Une rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi après un taux d'ARN du VHC non détectable à la fin du traitement.
Un troisième bras de traitement de l'étude ALLY-2 incluait 50 patients naïfs de traitement du VHC et co-infectés par le VIH ayant reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 8 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion de ces 50 patients étaient globalement comparables avec celles des patients ayant été traités pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude.
La RVS chez des patients traités pendant 8 semaines était de 76% (38/50) pour l'ensemble des patients et de 77% (34/44) pour des patients non-cirrhotiques.
Dans l'étude ALLY-1, l'administration pendant 12 semaines d'une association de daclatasvir, sofosbuvir et ribavirine a été examinée chez 113 adultes atteints d'hépatite C chronique et cirrhose de grade Child Pugh A, B ou C (n = 60) ou une récidive du VHC après transplantation hépatique (n = 53). Les patients avec infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 pouvaient être inclus dans l'étude. Les patients ont reçu 60 mg de daclatasvir une fois par jour, 400 mg de sofosbuvir une fois par jour et de la ribavirine (dose initiale de 600 mg) pendant 12 semaines, et ils ont été surveillés pendant 24 semaines après le traitement. Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 11.
Tableau 11: Données démographiques et caractéristiques principales de la maladie dans l'étude ALLY-1

La RVS12 a été atteinte chez 83% (50/60) des patients de la cohorte cirrhotique et chez 94% (50/53) des patients de la cohorte post-transplantation hépatique (Tableau 12). La RVS était comparable, indépendamment de l'âge, de l'appartenance ethnique, du sexe, du génotype IL28B ou du taux initial d'ARN du VHC. Dans le groupe cirrhotique, 4 patients atteints de carcinome hépatocellulaire ont subi une transplantation hépatique entre 1 et 71 jours suivant le traitement; 3 des 4 patients ont prolongé le traitement pendant 12 semaines après la transplantation hépatique et pour 1 patient qui avait été traité pendant 23 jours avant la transplantation, le traitement n'a pas été prolongé. Les 4 patients ont atteint la RVS12.
Tableau 12: Taux de réponse, daclatasvir en association avec sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines; patients avec cirrhose ou récidive du VHC après une transplantation hépatique dans l'étude ALLY-1

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si le taux d'ARN du VHC disponible à la prochaine mesure était <LIQ.
** Chez les patients avec le VHC de génotype 1, 10/11 (91%) des patients avec Child-Pugh A, 22/24 (92%) des patients avec Child-Pugh B et 5/10 (50%) des patients avec Child-Pugh C ont obtenu une RVS.
‡ Une rechute a été définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi après un taux d'ARN du VHC non détectable à la fin du traitement.
Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
L'étude de phase 3 randomisée en double aveugle AI444042 a évalué l'efficacité et l'innocuité du daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV) pour le traitement d'une infection chronique à VHC de génotype 4 chez des adultes naïfs de traitement avec une maladie hépatique compensée (y compris cirrhose).
Les patients ont reçu daclatasvir 60 mg une fois par jour (n = 82) ou un placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n’avaient pas atteint aux semaines 4 et 12 des taux d’ARN du VHC indétectables ainsi que tous ceux du groupe placebo ont été ensuite traités pendant 24 semaines par pegIFN/RBV. L’âge médian des patients était de 49 ans (limites: 20 à 71); 77% étaient caucasiens, 19% étaient afro-américains, et 4% étaient hispaniques ou latino-américains. 10% des patients avaient une cirrhose compensée et 75% des patients avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC. Les résultats de l’étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 13. La réponse au traitement était rapide (à la semaine 4, 91% des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC <LIQ). Les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients avec le génotype IL28B CC que chez ceux à génotypes non CC; ils étaient supérieurs chez les patients avec une charge de VHC (à l’inclusion) inférieure à 800'000 U.I./ml. Dans tous les sous-groupes, les taux de RVS12 étaient plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez ceux traités par placebo.
Tableau 13: résultats du traitement: daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 4 dans l'étude AI444042
DCV = daclatasvir pegIFN/RBV = peg-interféron alfa/ribavirine

* Les patients avec des données manquantes à la semaine 12 (suivi) après la fin du traitement ont été considérés comme répondeurs si leur prochain taux d'ARN du VHC disponible était <LIQ.
** Le statut de la cirrhose n'a pas été documenté chez 4 patients du groupe daclatasvir plus pegIFN/RBV.
*** L'échec virologique pendant le traitement comprend le rebond virologique (augmentation confirmée de la charge virale supérieure à 1 log10 par rapport à la valeur initiale ou tout titre d'ARN du VHC >LIQ après une indétectabilité confirmée pendant le traitement), les patients qui présentaient les critères d'arrêt de traitement pour futilité définis par le protocole et les patients avec des taux de VHC manquants ou avec des taux de VHC détectables à la fin du traitement. La rechute était définie comme un taux d'ARN du VHC ≥LIQ confirmé durant le suivi chez des patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement.
Données d'efficacité à long terme
Une étude de suivi en cours a fourni des données limitées sur la durabilité de la réponse jusqu'à 3 ans après un traitement par daclatasvir. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir et sofosbuvir (avec ou sans ribavirine) avec une durée médiane de suivi de 15 mois après RVS12, aucune rechute n'a été observée. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir + pegIFN/RBV avec une durée médiane de suivi de 22 mois après RVS12, une rechute a été observée chez 1% des patients.
Résistance dans les études cliniques
Daclatasvir en association au sofosbuvir:
Fréquence des variants associés à une résistance NS5A (RAV) au début de l'étude (à l'inclusion):
Dans les études cliniques sur le daclatasvir plus sofosbuvir ± ribavirine, des NS5A-RAV ont souvent été observés au début de l'étude: environ 11% en cas d'infection avec le VHC de génotype 1 (GT1a: M28, Q30, L31 ou Y93; GT1b: L31 ou Y93), 50% en cas d'infection avec le VHC de génotype 2 (L31M), 8% en cas d'infection avec le VHC de génotype 3 (Y93H) et 71% en cas d'infection avec le VHC de génotype 4 (L28M ou L30R).
Influence des NS5A-RAV au début de l'étude sur les taux de guérison:
En raison des données limitées disponibles à ce jour, il n'apparaît pas clairement s'il existe ou non, un risque de diminution de la réponse pour certains sous-groupes de patients avec NS5A RAV au début du traitement et traités par daclatasvir + sofosbuvir:
Les NS5A-RAV au début de l'étude décrites plus haut en 28, 30, 31 ou 93 n'avaient pas d'influence substantielle sur les taux de guérison de patients infectés par le VHC génotype 1b, 2 ou 4 et traités par sofosbuvir + daclatasvir ± ribavirine. Pour les patients infectés par le VHC de génotype 1a ou 3, la RVS était dépendante du statut cirrhotique.
Polymorphismes du NS5A du génotype 1a: Chez les patients cirrhotique infectés par le VHC de génotype 1a, la présence d'un polymorphisme NS5A M28T, L31M ou Y93N était associé, dans les études ALLY-1 et ALLY-2, à une efficacité réduite de daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine durant 12 semaines. Six des 54 patients (11%) avec cirrhose présentaient un des polymorphismes NS5A spécifiques suivants au début du traitement: M28V/T (n = 2), Q30R (n = 1), L31M (n = 2) et Y93N (n = 1); deux patients avec M28V ou Q30R ont atteint la RVS12, tandis que 4 patients avec M28T, L31M ou Y93N n'ont pas atteint la RVS. Sur 176 patients sans cirrhose traités dans les études AI444040, ALLY-1 et ALLY-2 avec daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines, 19 (11%) présentaient un ou plusieurs des polymorphismes NS5A spécifiques suivants au début du traitement: M28T/V (n = 9), Q30H/L/R (n = 7), L31M (n = 2) et Y93C/H/S (n = 5); tous les patients sans cirrhose avec ces polymorphismes NS5A au début du traitement ont atteint la RVS12.
Polymorphismes du NS5A du génotype 3: Dans l'étude ALLY-3 dans laquelle des sujets infectés par le VHC de génotype 3 ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir pendant 12 semaines, la présence de NS5A-Y93H au début du traitement était associée à un taux RVS12 réduit (54% [7/13]). Dans une analyse groupée incluant 192 patients enrôlés dans les études AI444040, ALLY-1, -2 et -3, infectés par le VHC de génotype 3, traités pendant 12 ou 24 semaines et pour lesquels des données des séquences de nucléotides étaient disponibles au début du traitement, les virus de 8% (16/192) des patients présentaient un polymorphisme NS5A-Y93H. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 traités pendant 12 semaines par sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine, aucun polymorphisme Y93H n'était présent au début du traitement, et il n'est donc pas possible d'évaluer les résultats en termes de RVS.
Développement de la résistance:
Dans une analyse groupée de 629 patients ayant reçu daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 ou 24 semaines avec ou sans ribavirine dans les études de phases 2 et 3, 34 patients remplissaient les critères pour une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt précoce de l'étude et d'un taux d'ARN du VHC de plus de 1000 UI/ml. Les nouveaux variants observés qui sont associés à une résistance NS5A sont énumérés dans le Tableau 14.
Tableau 14: Résumé des nouvelles substitutions VHC NS5A observées durant le traitement ou durant la période de suivi chez des patients infectés par le VHC de génotype 1-3 et qui n'ont pas atteint RVS12

* Les données de suivi ne sont pas disponibles pour un patient.
** Un patient considéré comme étant en échec au protocole (non-RVS) a atteint une RVS.
*** NS5A RAV ont été contrôlés aux niveaux des acides aminés 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, et 93.
La substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir a été observée chez un seul patient infecté par le VHC de génotype 3 qui n'a pas atteint RVS12.
Aucune donnée n'est disponible sur la persistance des substitutions associées à une résistance au daclatasvir au-delà de 6 mois après l'arrêt du traitement chez les patients traités par daclatasvir et sofosbuvir avec ou sans ribavirine. Chez les patients traités par d'autres schémas de traitement à base de daclatasvir, il a été observé que de nouvelles substitutions associées à une résistance au daclatasvir persistaient pendant deux ans et plus après l'arrêt du traitement.
Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine:
Des polymorphismes dans la NS5A présents avant l'initiation du traitement, et connus pour entraîner une perte de sensibilité in vitro au daclatasvir (génotype 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; génotype 1b: L31M, Y93C/H; génotype 4: L28M, L30R, M31V) ont été détectés chez 9/125 (7%) des patients naïfs de traitement infectés avec un virus de génotype 1a, 8/50 (16%) avec un virus de génotype 1b et 57/94 (61%) avec un virus de génotype 4. La plupart des patients (5/9 [56%] avec un virus de génotype 1a, 6/8 [75%] avec un virus de génotype 1b et 52/57 [91%] avec un virus de génotype 4) portant ces NS5A-RAV avant le traitement ont atteint une RVS.
Chez 210 patients (153 avec un virus de génotype 1a et 57 avec un virus de génotype 1b), soit naïfs de traitement soit antérieurement non répondeurs ayant connu un échec thérapeutique, des variants NS5A associés à une résistance se sont généralement développés (139/153 avec un virus de génotype 1a et 49/57 avec un virus de génotype 1b). Les variants NS5A les plus fréquemment détectés incluaient Q30E ou Q30R en association au L31M. La majorité des patients avec un virus de génotype 1a en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés à la position Q30 (127/139 [91%]), et la majorité des patients avec un virus de génotype 1b en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés à la position L31 (37/49) [76%]) et/ou Y93H (34/49) [69%]). Ces variants NS5A ont été détectés ensemble chez 36/49 (74%) des patients en échec de traitement et sont apparus ensemble (25/36 [69%] des patients porteurs de variants L31M/V-Y93H) ou si l'un apparaissait, l'autre était pré-existant (11/36 [31%] des patients).
Chez 133 (103 avec un virus de génotype 1a et 30 de génotype 1b) patients naïfs de traitement et non répondeurs à un traitement antérieur n'ayant pas obtenu de RVS24 et surveillés pendant 48 semaines après traitement, des variants NS5A associés à une résistance chez des virus de génotype 1a et 1b ont généralement persisté. Un remplacement par une séquence de type sauvage a été détecté chez 2/133 (2%; 2/103 patients avec un virus de génotype 1a et 0/30 patients avec un virus de génotype 1b) des patients en échec virologique.
Études cliniques pour l'examen de l'intervalle QT
L'effet du daclatasvir 60 mg et 180 mg sur l'intervalle QTc a été examiné dans le cadre d'une étude QT randomisée, partiellement aveugle, contrôlée contre placebo, à contrôle positif, chez 56 sujets sains. Des doses uniques de 60 mg ou 180 mg de daclatasvir n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc après correction au moyen de la méthode de Fridericia (QTcF). Il n'y avait aucune relation significative entre des concentrations plasmatiques élevées de daclatasvir et un changement de l'intervalle QTc. Il est admis qu'une dose de daclatasvir de 180 mg correspond aux concentrations plasmatiques les plus élevées qu'on peut attendre dans le cadre clinique.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du daclatasvir ont été étudiées chez des sujets sains adultes et chez des patients avec une infection chronique à VHC. Après des doses orales multiples de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des patients naïfs de traitement avec infection chronique à VHC de génotype 1, la moyenne géométrique (coefficient de variation %) pour la Cmax de daclatasvir était de 1534 (58) ng/ml, pour l'ASC0-24h de 14122 (70) ng•h/ml et pour la Cmin de 232 (83) ng/ml.
Absorption
Le daclatasvir administré en comprimé a été rapidement absorbé après des doses orales multiples, avec des concentrations plasmatiques maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration.
L'augmentation des Cmax, ASC et Cmin de daclatasvir était légèrement disproportionnée vers le haut par rapport à la dose. Un équilibre a été atteint après 4 jours d'administration une fois par jour. À la dose de 60 mg, l'exposition au daclatasvir était similaire entre les volontaires sains et les sujets infectés par le VHC.
Les études in vitro et in vivo ont montré que le daclatasvir est un substrat de la Pgp. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimé est de 67%.
Effet de la nourriture sur l'absorption orale: Chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC du daclatasvir ont diminué de 28% et 23% comparativement à l'administration à jeun, lorsqu'un comprimé de daclatasvir 60 mg était ingéré après un repas riche en lipides. L'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas léger n'a pas induit de diminution de l'exposition au daclatasvir.
Distribution
À l'équilibre, la liaison du daclatasvir aux protéines chez les sujets infectés par le VHC était d'environ 99% et indépendante de la dose selon les doses étudiées (1 mg à 100 mg). Chez les sujets ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg, suivi d'une dose de 100 µg [13C, 15N]-daclatasvir par voie intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre était d'environ 47 l.
Métabolisme
Les études in vitro et in vivo indiquent que le daclatasvir est un substrat du CYP 3A, l'isoenzyme CYP 3A4 étant la principale isoforme de CYP responsable du métabolisme. Aucun métabolite ne circulait à des taux supérieurs à 5% de la concentration du produit parent.
Élimination
Après l'administration de doses orales uniques de 14C-daclatasvir chez des sujets sains, 88% de la radioactivité totale ont été excrétés dans les fèces (53% en tant que substance inchangée, le reste sous forme de métabolites) et 6,6% dans l'urine (principalement sous forme de substance inchangée). Après l'administration de doses multiples de daclatasvir chez des sujets infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale du daclatasvir était comprise entre 12 et 15 heures. Chez les sujets ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose de 100 µg de [13C, 15N]-daclatasvir par voie intraveineuse, la clairance totale était de 4,24 l/h.
Propriétés en tant qu'inhibiteur
Le daclatasvir est un inhibiteur de la P-gp, du OATP 1B1, du OATP 1B3 et de la BCRP. In vitro, le daclatasvir est un inhibiteur des transporteurs rénaux («renal uptake transporter») OAT 1 et 3 («Organic Anion Transporter», transporteurs d'anions organiques) et OCT 1 et 2 («Organic Cation Transporter», transporteurs de cations organiques) et du transporteur hépatique BSEP. Un effet sur les propriétés pharmacocinétiques des substrats de ces transporteurs n'a pas fait l'objet d'un examen clinique.
In vitro, le daclatasvir n'a pas inhibé (IC50 >40 µM) les enzymes du CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale: La pharmacocinétique du daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et souffrant d'une insuffisance rénale (voir Tableau 15 et «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 15: rapport des moyennes géométriques de l'ASC estimée du daclatasvir non lié chez des sujets avec insuffisance rénale par rapport aux sujets à fonction rénale normale

* Hémodialyse nécessaire
Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et grave (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC du daclatasvir total (principe actif libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques; pour le daclatasvir libre, la réduction de l'ASC était toutefois moins importante que celle de la Cmax (voir Tableau 16 et «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 16: rapport des moyennes géométriques de l'ASC et de la Cmax du daclatasvir total et non lié chez des sujets avec insuffisance hépatique par rapport aux sujets à fonction hépatique normale

Patients âgés: L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir.
Enfants et adolescents: La pharmacocinétique du daclatasvir chez les enfants et adolescents n'a pas été étudiée.
Sexe: L'analyse de la pharmacocinétique de population a montré que le sexe était une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente du daclatasvir (CL/F). Les sujets de sexe féminin avaient une CL/F légèrement inférieure, mais l'importance de cet effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement significative.
Origine ethnique: Dans une analyse de la pharmacocinétique de population des données provenant des études cliniques, l'origine ethnique (catégorie «autres» = personnes d'origine ni caucasienne, ni afro-américaine, ni asiatique et catégorie «personnes d'origine afro-américaine») a été identifiée comme une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente (CL/F) et du volume apparent de distribution (VcF) du daclatasvir; l'exposition était légèrement supérieure à celle des personnes d'origine caucasienne, mais l'importance de cet effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement significative.

Données précliniques

Toxicologie
Dans les études de toxicité avec des doses répétées chez l'animal, des effets hépatiques (hypertrophie/hyperplasie des cellules de Kupffer, infiltrats de cellules mononucléées et hyperplasie du canal biliaire) et des effets sur les glandes surrénales (modification de la vacuolisation cytoplasmique et hypertrophie/hyperplasie corticosurrénale) ont été observés à une exposition similaire ou légèrement supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez les chiens, une hypocellularité de la moelle osseuse en corrélation avec des changements pathologiques cliniques avait été observée à des expositions 9 fois supérieures à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Aucun de ces effets n'a été observé chez l'humain.
Carcinogenèse et mutagenèse
Le daclatasvir n'a pas été carcinogène chez la souris ou le rat à des expositions atteignant respectivement 8 ou 4 fois l'exposition clinique humaine (ASC). Aucun signe montrant une activité mutagène ou clastogène n'a été observé dans les tests de mutagenèse in vitro (Ames), les essais de mutations dans les cellules d'ovaires de hamster chinois ou dans une étude de micronoyau in vivo après administration orale chez le rat.
Fertilité
Le daclatasvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez les rates à toutes les doses testées. Chez les femelles, la plus forte valeur (ASC) sans effet était 18 fois supérieure à l'exposition clinique (ASC) chez l'humain. Chez le rat mâle, les effets sur la fertilité ont été limités à une diminution des poids de la prostate/des vésicules séminales, et une augmentation minime de spermatozoïdes dysmorphiques à une dose de 200 mg/kg/jour. Cependant, aucun de ces résultats n'a affecté la fertilité ou le nombre d'embryons viables engendrés. L'ASC correspondant à cette dose chez l'animal mâle s'élève à 19 fois l'exposition clinique (ASC). À 50 mg/kg/jour, aucun effet sur la fertilité des rats mâles n'a été observé, ce qui correspond à 3,4 fois l'exposition clinique.
Développement embryofœtal
Le daclatasvir s'est révélé embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des expositions ≥4 fois (rat) et ≥16 fois (lapin) celle chez l'humain (ASC).
La toxicité sur le développement consistait en une augmentation de la létalité embryofœtale, une diminution du poids fœtal, et une augmentation de l'incidence des malformations et des variations fœtales. Chez les rats, les malformations ont touché en particulier le cerveau, le crâne, les yeux, les oreilles, le nez, la lèvre, le palais ou les membres et chez les lapins, les côtes et le système cardiovasculaire.
La toxicité maternelle incluant une mortalité, des avortements, des réactions cliniques indésirables, une diminution du poids corporel et une diminution de la prise alimentaire a été notée chez les deux espèces à des expositions 25 fois (rat) et 72 fois (lapin) l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.
Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, on n'a observé ni toxicité maternelle ni toxicité embryofœtale à des doses atteignant jusqu'à 50 mg/kg/jour (associées à des valeurs d'ASC correspondant à 2 fois l'exposition clinique humaine). À la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), la toxicité maternelle comprenait la mortalité et la dystocie. La toxicité sur le développement incluait de légères diminutions de la viabilité de la descendance pendant les périodes péri- et néonatales, ainsi que des diminutions du poids de naissance persistant à l'âge adulte. L'ASC associée à cette dose est de 4 fois l'exposition clinique humaine (ASC).
Excrétion dans le lait maternel
Le daclatasvir a été excrété dans le lait maternel des rates allaitantes à des concentrations correspondant à 1,7 à 2 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Précautions particulières de conservation
À conserver dans l'emballage original, à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65332 (Swissmedic).

Présentation

Daklinza 30 mg: emballage de 28 comprimés pelliculés, en blisters à dose unique A
Daklinza 60 mg, emballage de 28 comprimés pelliculés, en blisters à dose unique A

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.