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Information professionnelle sur Inflectra®:Pfizer PFE Switzerland GmbH
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AB02
Inflectra est un biosimilaire.
Mécanisme d'action
L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain-murin, qui se fixe au facteur de nécrose tumoral alpha humain (TNFα).
L'infliximab se lie avec une forte affinité à la fois au TNFα soluble et au TNFα transmembranaire, mais non à la lymphotoxine α (TNFβ). Les cellules exprimant un TNFα transmembranaire, peuvent être lysées après la liaison de l'infliximab, soit par le complément soit par des mécanismes effecteurs à médiation cellulaire. L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans un grand nombre de tests biologiques in vitro. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, un processus qui s'accompagne de la perte de la bioactivité du TNFα. Une différence mineure de glycosylation entre le biosimilaire et la préparation de comparaison n'a eu aucune influence sur l'efficacité clinique et la sécurité dans les études avec Inflectra. Une analyse approfondie des données in vitro indique que cette différence n'est pas significative sur le plan clinique.
Pharmacodynamique
Des concentrations élevées de TNFα ont été retrouvées dans le sérum et les fèces de patients atteints de la maladie de Crohn; elles sont corrélées à l'activité de la maladie. L'examen histologique de biopsies du colon, prélevées avant et 4 semaines après l'administration d'infliximab, a mis en évidence une nette réduction du TNFα décelable. Le traitement par infliximab de patients atteints de maladie de Crohn s'est également accompagné d'une nette réduction de la protéine C-réactive (CRP), un marqueur de l'inflammation qui est normalement élevé dans le sérum de ces patients. La numération leucocytaire périphérique n'a été que peu modifiée chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, de monocytes et de neutrophiles aient indiqué un déplacement à l'intérieur des valeurs normales. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont présenté une réponse proliférative stable aux stimuli, par rapport aux patients non traités par infliximab. Chez les patients atteints de psoriasis, le traitement par infliximab entraîne une diminution de l'inflammation épidermique ainsi qu'une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques psoriasiques.
De plus, aucune modification importante de la production de cytokines par les PBMC stimulés n'a été observée à la suite d'un traitement par infliximab. Une analyse des cellules mononucléaires de la lamina propria, prélevées lors d'une biopsie de la muqueuse intestinale, a révélé que le traitement par infliximab avait réduit le nombre de cellules exprimant le TNFα et l'interféron γ. Des études histologiques complémentaires ont apporté la preuve qu'un traitement par infliximab permet de réduire l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones intestinales touchées ainsi que la présence de marqueurs de l'inflammation sur ces sites.
Des concentrations élevées en TNFα, ont été trouvées dans les articulations de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une importante activité de la maladie. Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, une augmentation des concentrations de TNFα a aussi été retrouvée dans le liquide synovial/les tissus et les lésions cutanées psoriasiques. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par infliximab a permis de réduire l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones articulaires touchées et l'expression de molécules qui servent de médiateurs à l'adhésion cellulaire, au chimiotactisme et à la dégradation des tissus. Après le traitement par infliximab, les patients ont présenté une baisse des concentrations d'interleukine-6 (IL-6) et de CRP par rapport aux valeurs initiales. Il n'y a pas eu de diminution significative du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro, en comparaison aux cellules des patients non traités.
Efficacité clinique
Des études cliniques ont été conduites avec le biosimilaire de l'infliximab (Inflectra) auprès de patients atteints de spondylarthrite ankylosante et de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde (la description de ces études comparant le biosimilaire avec la préparation originale figure à la fin du chapitre «Efficacité clinique»).
Polyarthrite rhumatoïde
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans deux études pivots multicentriques, randomisées, en double aveugle: ATTRACT (anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) et ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). L'administration supplémentaire de doses stables d'acide folique, de corticostéroïdes oraux (≤10 mg/jour) et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens était autorisée.
Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 dans l'étude ATTRACT, ACR20/50/70 [ACR-N] dans la semaine 54 dans l'étude ASPIRE), la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration de la capacité fonctionnelle. Une réduction des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20% (ACR20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants: évaluation globale par le médecin, évaluation globale par le patient, mesure de la capacité fonctionnelle/handicap, échelle visuelle analogique de la douleur et vitesse de sédimentation des érythrocytes ou protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR20; calculé en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 autres composants de la réponse ACR.
La destruction de la structure articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) au niveau des mains et des pieds a été mesurée par la modification du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440) par rapport aux valeurs initiales. Le Health Assessment Questionnaire (HAQ; échelle 0-3) a été utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités fonctionnelles des patients jusqu'à la semaine 102 par rapport aux valeurs initiales.
L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30 (réduction des signes et symptômes), 54 (prévention de la destruction de la structure articulaire) et 102 (amélioration de la capacité fonctionnelle) dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo incluant 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement par méthotrexate. Environ 50% des patients présentaient une capacité fonctionnelle de classe III. Les patients ont reçu soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab, aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients avaient reçu une dose stable de méthotrexate (médiane: 15 mg/semaine) pendant les 6 mois précédant leur inclusion dans l'étude et cette dose devait rester constante pendant toute la durée de l'étude.
Dans la semaine 30, le pourcentage de patients ayant présenté une réduction significative des signes et symptômes a été plus élevé dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe traité par le méthotrexate seul (voir Tableau 3). Cette réponse clinique a déjà pu être constatée au bout de 2 semaines et s'est maintenue au cours des 102 semaines de traitement (p<0,001). Une amélioration du nombre d'articulations enflées et douloureuses, de l'évaluation des douleurs par le patient, de l'évaluation globale de la maladie par le médecin traitant et le patient, de la raideur matinale, de la fatigue et de la CRP a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab (p<0,05). Dans les semaines 30, 54 et 102, une meilleure réponse clinique (ACR50 et ACR70) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle.
Un ralentissement de la destruction de la structure articulaire (érosions et pincement de l'interligne articulaire) a été constaté dans tous les groupes traités par l'infliximab au bout de 54 semaines (Tableau 3). Cet effet a déjà pu être constaté au bout de 30 semaines et s'est maintenu au cours des 102 semaines (p<0,001). Au sein de la population de l'étude, 53% des patients sous infliximab contre 20% des patients du groupe contrôle n'ont pas présenté d'aggravation, laquelle était définie comme une modification ≤0 du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) à la semaine 54 par rapport aux valeurs initiales. Des résultats similaires ont été obtenus pour les scores individuels (érosions et pincement de l'interligne articulaire). Par ailleurs, l'amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ), obtenue pendant les 102 semaines, a été plus importante dans les groupes traités par l'infliximab que dans le groupe contrôle (Tableau 3) et cette amélioration a déjà été constatée à la semaine 54 (p<0,001).
Tableau 3: Résultats cliniques concernant l'ACR20, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle

Placebo

Infliximaba

(n=88)

3 mg/kg toutes les 8 semaines (n=86)

3 mg/kg toutes les 4 semaines (n=86)

10 mg/kg toutes les 8 semaines (n=87)

10 mg/kg toutes les 4 semaines (n=81)

Total infliximab (n=340)

ACR20 dans la semaine 30

Patients Évalués

88

86

86

87

81

340

Patients avec réponse (%)b

18 (20%)

43 (50%)

43 (50%)

45 (52%)

47 (58%)

178 (52%)

Score total de Sharp (modifié par van der Heijde). Variations par rapport aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 54b

Patients évalués

64

71

71

77

66

285

Moyenne ± DS

7,0 ±10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

Médiane

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

Intervalle interquartile

(0,5, 9,9)

(-1,5, 3,0)

(-2,5, 3,0)

(-1,5, 2,0)

(-3,0, 1,5)

(-1,8, 2,0)

Patient sans aggravation (%)b

13 (20%)

34 (48%)

35 (49%)

37 (48%)

44 (67%)

150 (53%)

Variations du HAQ par rapport aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 102b,c

Patients évalués

88

86

85

87

81

339

Moyenne ± DS

0,3 ± 0,4

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,5 ± 0,4

Médiane

0,1

0,3

0,3

0,4

0,3

0,4

Intervalle interquartile

(0,0, 0,4)

(0,1, 0,6)

(0,1, 0,7)

(0,2, 0,9)

(0,1, 0,5)

(0,1, 0,7)

a Tous les patients (placebo et infliximab) ont reçu simultanément du méthotrexate et de l'acide folique, certains aussi des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
b p<0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs contrôle.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire Disability Index; plus les valeurs sont élevées, moins l'incapacité fonctionnelle est importante.
L'étude ASPIRE a examiné la réponse après 54 semaines chez 1004 patients naïfs au méthotrexate atteints de polyarthrite rhumatoïde active au stade précoce (durée de la maladie ≤3 ans). Les patients randomisés avaient un âge moyen de 51 ans, une durée médiane de la maladie de 0,6 ans et un nombre médian d'articulations enflées et douloureuses respectivement de 19 et 31. Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisation de la dose à 20 mg/semaine jusqu'à la semaine 8) et soit un placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab dans les semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Les résultats après 54 semaines de traitement sont indiqués dans le Tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, les deux posologies d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une amélioration des signes et symptômes (mesurée par la proportion de patients qui ont eu une réponse ACR20, 50 et 70) statistiquement supérieure à celle obtenue avec le méthotrexate seul. Dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate, 15% des patients ont obtenu une meilleure réponse clinique, contre 8% des patients traités par le méthotrexate seul (p=0,003).
Dans l'étude ASPIRE, plus de 90% des patients ont eu au moins deux radiographies interprétables. Une inhibition de la progression de la destruction de la structure articulaire a été constatée au bout de 30 et 54 semaines dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate, en comparaison au groupe traité par méthotrexate seul. Le traitement par infliximab + méthotrexate a stoppé la progression de la maladie articulaire chez plus de patients que le méthotrexate seul: 97% versus 86%. Le pourcentage de patients chez lesquels l'absence d'érosions a pu être maintenue, a été statistiquement plus élevé dans les groupes traités par infliximab + méthotrexate que dans le groupe traité par le méthotrexate seul: 79% versus 57%. Moins de patients (48%) ont développé des érosions au niveau des articulations jusque-là épargnées, dans les groupes sous infliximab + méthotrexate que dans le groupe sous méthotrexate seul (59%).
Les deux groupes traités par infliximab ont présenté, au cours des 54 semaines, une amélioration du score HAQ moyen (Health Assessment Questionnaire) statistiquement supérieure à celle du groupe traité par méthotrexate seul par rapport aux valeurs initiales; 0,7 pour infliximab + méthotrexate versus 0,6 pour le méthotrexate seul (p<0,001). Aucune aggravation du score cumulé SF-36 n'est apparue pour la composante mentale.
Tableau 4: Action sur l'ACRn, la destruction articulaire et la capacité fonctionnelle après 54 semaines (ASPIRE)

Placebo + MTX

Infliximab + MTX

3 mg/kg

6 mg/kg

combiné

Nombre de patients randomisés

282

359

363

722

Amélioration de l'ACR en %

Moyenne ± DSa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Variations du score total de Sharp (modifié par van der Heijde) par rapport aux valeurs initialesb

Moyenne ± DSa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Médiane

0,43

0,00

0,00

0,00

Amélioration du HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période moyenne allant de la semaine 30 à la semaine 54c

Moyenne ± DSd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

a p<0,001, pour tous les groupes traités par infliximab vs contrôle.
b Plus les valeurs sont élevées, plus la destruction articulaire est importante.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire; plus les valeurs sont élevées, moins l'incapacité fonctionnelle est importante.
d p=0,030 et <0,001 pour groupes traités par 3 mg/kg et 6 mg/kg vs placebo + MTX.
Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de sécurité randomisée, multicentrique, en double-aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de l'étude (groupe 2, n= 329), la dose pouvait être augmentée de 3 jusqu'à 9 mg/kg, par paliers de 1,5 mg/kg, chez les patients qui avaient une réponse inadéquate. La majorité (67%) de ces patients n'ont pas nécessité d'ajustement de la dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de la dose, 80% ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64%) n'ont eu besoin que d'un ajustement de 1,5 mg/kg.
Arthrite psoriasique
L'efficacité et la sécurité de l'infliximab ont été étudiées dans une étude multicentrique en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 104 patients atteints d'arthrite psoriasique active, polyarticulaire. Pendant la phase en double aveugle de 16 semaines, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients par groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont alors reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines, jusqu'à la semaine 46.
Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR); 65% des patients traités par l'infliximab ont obtenu une amélioration d'au moins 20% (ACR20) à la semaine 16, contre 10% des patients sous placebo. (p<0,01). La réponse a été comparable et indépendante de l'utilisation concomitante ou non de méthotrexate. L'amélioration (ACR20 et 50) a déjà été constatée à partir de la semaine 2 et s'est maintenue jusqu'à la semaine 50 (ACR20, 50 et 70). Une réduction des paramètres de l'activité périphérique de la maladie qui sont caractéristiques de l'arthrite psoriasique (par ex. nombre d'articulations enflées, dactylite et présence d'une enthésopathie) a été constatée chez les patients traités par l'infliximab. Les patients traités par l'infliximab ont présenté une amélioration de la capacité fonctionnelle, évaluée à l'aide du Health Assessment Questionaire (HAQ) (modification moyenne de 0,6 jusqu'à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale vs 0 chez les patients sous placebo).
Spondylarthrite ankylosante/Maladie de Bechterew
L'étude pivot était une étude multicentrique, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, qui a examiné les effets de l'infliximab chez 70 patients atteints d'une forme active et sévère de spondylarthrite ankylosante. Pendant la phase en double aveugle de 3 mois, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab, soit un placebo, aux semaines 0, 2 et 6 (35 patients dans chaque groupe). Dès la 12ème semaine, les patients initialement sous placebo ont été mis sous infliximab et tous les patients ont ensuite reçu 5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à la 54ème semaine. Les résultats de cette étude ont été identiques à ceux trouvés dans 8 autres essais initiés par les investigateurs chez 169 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante en phase active.
Le traitement par infliximab a entraîné une amélioration des signes et des symptômes selon l'indice d'activité Bath Ankylosing Spondylitis Disease (BASDAI), 57% des patients traités par infliximab ayant présenté une réduction d'au moins 50% du score BASDAI par rapport aux valeurs initiales, contre 9% dans le groupe placebo (p<0,01). Une amélioration a déjà pu être observée dès la 2ème semaine de traitement et s'est maintenue jusqu'à la 54ème semaine. La capacité fonctionnelle physique a été évaluée à l'aide de l'indice fonctionnel Bath Ankylosing Spondylitis (BASFI) et du SF-36, par rapport au groupe placebo. Les patients sous infliximab ont présenté à la 12ème semaine une amélioration significativement plus marquée du BASFI et du score cumulé du SF-36 pour la composante physique. Ces effets bénéfiques se sont maintenus jusqu'à la 54ème semaine.
Maladie de Crohn chez le patient adulte (≥18 ans)
La sécurité et l'efficacité de doses uniques et répétées d'infliximab ont fait l'objet de deux études randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients atteints d'une maladie de Crohn d'activité modérée à sévère (indice d'activité de la maladie [CDAI] ≥220≤440) et n'ayant pas suffisamment répondu aux traitements conventionnels antérieurs. L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 92% des patients ont continué à les prendre.
Lors d'une étude chez 108 patients ayant utilisé une dose unique, 22 des 27 patients (81%) traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab ont obtenu une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥70 points) (p<0,001), contre 4 des 25 patients (16%) du groupe placebo. A la semaine 4 également, 13 des 27 patients (48%) sous infliximab ont obtenu une rémission clinique (CDAI <150), contre 1 des 25 sujets (4%) sous placebo.
Dans l'étude clinique ayant utilisé des doses répétées, 573 patients ont reçu 5 mg/kg à la semaine 0, puis ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement. Les patients du groupe placebo en entretien ont reçu un placebo aux semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. Le groupe à la dose d'entretien de 5 mg/kg a reçu 5 mg/kg de substance active dans les semaines 2 et 6, puis toutes les 8 semaines, et le groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg a reçu 5 mg/kg dans les semaines 2 et 6, puis 10 mg/kg toutes les 8 semaines. Les patients qui présentaient une réponse au traitement dans la 2ème semaine, ont été randomisés et évalués séparément des patients n'ayant pas répondu.
Dans la deuxième semaine, 58% (335/573) des patients ont présenté une réponse clinique (diminution du CDAI de ≥25% et de ≥70 points). La proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la 30ème semaine a été significativement plus élevée dans les groupes recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg, (respectivement 39% et 45%) que dans le groupe recevant le placebo en entretien (21%). La durée jusqu'à l'affaiblissement de la réponse au traitement a été significativement plus longue chez les patients sous doses d'entretien d'infliximab que chez ceux du groupe placebo (p<0,001). La durée médiane jusqu'à la perte de réponse a été de 46 semaines dans les groupes réunis recevant le traitement d'entretien par l'infliximab, versus 19 semaines dans le groupe recevant le placebo en entretien. Les patients qui avaient initialement présenté une réponse clinique, puis l'avaient ensuite perdue, ont pu passer à un traitement épisodique d'infliximab utilisant 5 mg/kg de plus que la dose qu'ils avaient reçue au moment de la randomisation. 89% des patients (50/56) ayant cessé de répondre à la dose d'entretien de 5 mg/kg d'infliximab administrée toutes les 8 semaines, ont ensuite répondu à une perfusion de 10 mg/kg d'infliximab. A la 30ème semaine, une amélioration significative de la qualité de vie a été mise en évidence chez les patients sous infliximab par les scores spécifiques de la maladie, l'Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) et le SF-36 (p<0,001). Chez les patients sous corticostéroïdes au début de l'étude, les taux de rémission clinique sans corticostéroïdes à la 30ème semaine étaient de 31% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 5 mg/kg et de 37% dans le groupe recevant la dose d'entretien de 10 mg/kg, contre 11% dans le groupe placebo (p=0,001 pour les deux groupes sous traitement d'entretien de 5 mg/kg et 10 mg/kg). La dose médiane de corticostéroïdes pris à l'entrée dans l'étude (20 mg/jour) est passée, à la 30ème semaine, à 10 mg/jour dans le groupe placebo et à 0 mg/jour dans les deux groupes réunis ayant reçu l'infliximab en entretien, ce qui indiquait qu'au moins 50% des patients traités par l'infliximab ont pu interrompre leur corticothérapie. A la 10ème semaine, le taux de guérison de la muqueuse intestinale était significativement plus élevé chez les patients des groupes infliximab réunis (31%) que chez ceux sous placebo (0%, p=0,010). Les résultats à la 54ème semaine étaient comparables.
L'infliximab, avec ou sans AZA, a été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée activement (SONIC), menée auprès de 508 patients adultes atteints de maladie de Crohn modérée à sévère (CDAI ≥220≤450) n'ayant pas suivi de prétraitement par des biomédicaments ni des immunosuppresseurs, la durée médiane de maladie étant de 2,3 ans. Au début de l'étude, 27,4% des patients étaient traités avec des corticostéroïdes systémiques, 14,2% avec du budésonide et 54,3% avec le 5-ASA. Les patients ont été randomisés dans les groupes AZA en monothérapie, infliximab en monothérapie ou traitement associé d'infliximab et d'AZA. L'infliximab a été administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines. L'AZA a été administrée quotidiennement à la dose de 2,5 mg/kg par jour.
Le critère primaire de l'étude était une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26, définie comme des patients en rémission clinique (CDAI <150), qui n'avaient pas pris de corticostéroïdes systémiques oraux pendant au moins 3 semaines (prednisone ou équivalent) ou du budésonide >6 mg/jour. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.
La proportion de patients présentant une guérison de la muqueuse à la semaine 26 était significativement plus élevée dans les groupes de traitement avec infliximab + AZA (43,9%, p<0,001) et infliximab en monothérapie (30,1%, p=0,023) que dans le groupe sous AZA en monothérapie (16,5%).
Tableau 5: Étude SONIC: Proportion de patients présentant une rémission clinique sans stéroïdes à la semaine 26

AZA en monothérapie

Infliximab en monothérapie

Traitement associé infliximab + AZA

Semaine 26

Tous les patients randomisés

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)
(p=0,006)*

56,8% (96/169)
(p<0,001)*

* Les valeurs p représentent chaque groupe de traitement avec infliximab versus AZA en monothérapie.
Des tendances similaires concernant la rémission clinique sans stéroïdes ont été constatées à la semaine 50. En outre, la qualité de vie évaluée selon l'IBDQ s'est améliorée sous infliximab.
La sécurité et l'efficacité du produit ont également été étudiées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et réalisée auprès de 94 patients atteints de maladie de Crohn fistulisée et dont les fistules existaient depuis au moins 3 mois. 31 de ces patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93% des patients avaient reçu auparavant un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
L'administration concomitante de doses constantes de médicaments conventionnels était autorisée et 83% des patients ont continué à recevoir au moins l'un d'entre eux. Les patients ont reçu 3 fois, aux semaines 0, 2 et 6, une dose d'infliximab ou de placebo. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant 26 semaines. Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients présentant une réponse clinique sans augmentation du traitement concomitant ni intervention chirurgicale.
La réponse clinique était définie comme une réduction ≥50% du nombre de fistules sécrétant sous une légère pression par rapport au nombre initial de fistules et ce, au minimum à 2 examens consécutifs (à 4 semaines d'intervalle).
Une réponse clinique a été obtenue chez 68% (21/31) des patients traités par une dose de 5 mg/kg d'infliximab, contre 26% (8/31) des patients ayant reçu un placebo (p=0,002). Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la réponse clinique a été de 2 semaines pour le groupe de patients traités par l'infliximab. La durée moyenne de la réponse a été de 12 semaines. De plus, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55% des patients traités par l'infliximab et chez 13% des patients ayant reçu un placebo (p=0,001).
Maladie de Crohn chez l'enfant (de 6 à 17 ans)
Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux thérapies conventionnelles, ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35% recevaient également des corticoïdes à l'inclusion). Les patients chez lesquels l'investigateur a constaté une réponse clinique à la semaine 10, ont été randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle de dose plus court (toutes les 8 semaines) était autorisé. Trente-deux (32) enfants évaluables ont changé d'intervalle posologique (9 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). Vingt-quatre de ces patients (75,0%) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.
La proportion de sujets présentant une réponse clinique dans la semaine 10 était de 88,4% (99/112). La proportion de sujets ayant atteint une rémission clinique dans la semaine 10 était de 58,9% (66/112).
Dans la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6%, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines (35,3%, 18/51; p=0,013). A la semaine 54, les résultats étaient respectivement de 55,8% (29/52) et 23,5% (12/51) dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines (p<0,001).
Les données concernant les fistules ont été recueillies à l'aide des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules à l'inclusion, respectivement 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) et 68,2% (15/22) avaient une guérison des fistules aux semaines 10, 30 et 54, tous groupes de traitement 8 et 12 semaines confondus.
De plus, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la qualité de vie et de la taille ainsi qu'une réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l'inclusion, ont été observées.
Colite ulcéreuse chez l'adulte (≥18 ans)
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo (ACT 1 et ACT 2) chez des sujets adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, sous score endoscopique ≥2), et ayant répondu de manière insuffisante à un traitement conventionnel (corticostéroïdes oraux, aminosalicylate et/ou immunomodulateurs [6-MP, AZA]). L'administration concomitante par voie orale de doses constantes d'aminosalicylate, de corticostéroïdes et/ou de médicaments immunomodulateurs était autorisée. Dans les deux études, les patients ont été assignés par randomisation soit au groupe placebo, soit au groupe à 5 mg/kg d'infliximab. Les perfusions ont été effectuées aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et, dans l'étude ACT 1, également aux semaines 30, 38 et 46. Une réduction des corticostéroïdes était autorisée après la semaine 8. Les résultats aux semaines 8 et 30 sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6: Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la guérison de la muqueuse aux semaines 8 et 30. Données combinées provenant des études ACT 1 et ACT 2

Placebo

Infliximab 5 mg/kg

Patients randomisés

244

242

Proportion de patients présentant une réponse clinique et une réponse clinique persistante

Réponse clinique à la semaine 8ª

33,2%

66,9%

Réponse clinique à la semaine 30a

27,9%

49,6%

Réponse durable (réponse clinique à la semaine 8 et à la semaine 30)ª

19,3%

45,0%

Proportion de patients présentant une rémission clinique et une rémission persistante

Rémission clinique à la semaine 8ª

10,2%

36,4%

Rémission clinique à la semaine 30a

13,1%

29,8%

Rémission durable (en rémission à la semaine 8 et à la semaine 30)ª

5,3%

19,0%

Proportion de patients présentant une guérison de la muqueuse

Guérison de la muqueuse à la semaine 8ª

32,4%

61,2%

Guérison de la muqueuse à la semaine 30ª

27,5%

48,3%

ª p<0,001, pour chaque groupe traité par infliximab vs. placebo.
L'efficacité de l'infliximab a été étudiée dans l'étude ACT 1 jusqu'à la semaine 54 incluse. A la semaine 54, 45,5% des patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg présentaient une réponse clinique, contre 19,8% dans le groupe de traitement placebo (p<0,001). Une rémission clinique et une cicatrisation de la muqueuse étaient plus fréquemment observées à la semaine 54 chez les patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que chez ceux du groupe placebo (34,7% contre 16,5%, p=0,001 et 45,5% contre 18,2%, p<0,001). La proportion de patients en réponse durable et en rémission durable à la semaine 54 était supérieure dans le groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg à celle du groupe placebo (38,8% contre 14,0%, p<0,001 et 19,8% contre 6,6%, p=0,002).
L'infliximab a augmenté la qualité de vie et a montré une amélioration statistique et clinique significative aussi bien de l'IBDQ (un critère spécifique à la maladie) que de la forme abrégée du questionnaire générique SF-36 à 36 questions.
Les données combinées issues des études ACT 1 et ACT 2 portant sur la période allant du début de l'étude à la semaine 30 comprise ont indiqué que le nombre moyen d'hospitalisations était inférieur dans le groupe à 5 mg/kg d'infliximab à celui du groupe placebo (8 hospitalisations pour 100 patients, contre 18 pour 100, p=0,008).
Dans l'étude ACT 1, une plus forte proportion de patients du groupe de traitement par infliximab 5 mg/kg que de patients du groupe placebo se trouvaient en mesure de suspendre le traitement par des corticostéroïdes tout en maintenant la rémission clinique, à la semaine 30 (24,3% contre 10,1%, p=0,030) comme à la semaine 54 (25,7% contre 8,9%, p=0,006).
Les patients ayant poursuivi le traitement jusqu'à la semaine 46 (ACT 1) ou 22 (ACT 2) et subi les examens jusqu'à la semaine 54 (ACT 1) ou 30 (ACT 2) ont pu être inclus dans les études d'extension correspondantes. Les études d'extension ont montré que pendant la phase d'extension:
·le bénéfice clinique a été maintenu sur la base du score PGA et un traitement aux corticostéroïdes a pu être évité;
·l'amélioration de la qualité de vie en rapport avec la santé a été maintenue sur la base de l'IBDQ et du SF-36;
·l'infliximab a été généralement bien toléré, conformément au profil de sécurité connu.
L'incidence cumulée de colectomies dans les 54 semaines qui ont suivi la première perfusion d'infliximab dans l'étude ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions a été enregistrée et un aperçu en est présenté dans le Tableau 7.
Tableau 7: Incidence de colectomies dans les 54 semaines suivant la première perfusion d'infliximab

Placebo

Infliximab

5 mg/kg

10 mg/kg

Données combinées

Patients randomisés

244

242

242

484

Patients avec colectomie en l'espace de 54 semaines

36 (16,5%)*

28a (12,2%)*

18b (7,9%)*

46c (10,1%)*

* Pourcentages basés sur les estimations de Kaplan-Meier
a p=0,166 pour le traitement par infliximab vs placebo
b p=0,007 pour le traitement par infliximab vs placebo
c p=0,015 pour le groupe combiné sous infliximab vs placebo
L'analyse des données cumulées des études ACT 1 et ACT 2 et de leurs extensions, portant sur la période allant du début de l'étude jusqu'à la semaine 54 incluse, a montré une réduction statistiquement significative des hospitalisations dues à la colite ulcéreuse (p=0,003) et des interventions chirurgicales dues à la colite ulcéreuse (colectomie, sigmoïdoscopie, coloscopie, iléostomie) (p=0,026) dans le groupe combiné des patients traités par infliximab, en comparaison avec les patients sous placebo.
Colite ulcéreuse chez l'enfant (6 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab ont été examinées dans une étude clinique ouverte, multicentrique, randomisée (étude C0168T72), avec groupes parallèles, menée auprès de 60 patients âgés de 6 à 17 ans (âge médian de 14,5 ans). Ces patients présentaient une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec un sous-score endoscopique ≥2) et n'avaient présenté qu'une réponse insuffisante à un traitement conventionnel. Au début de l'étude, 53% des patients étaient traités aux immunomodulateurs (6-MP, AZA et/ou MTX) et 62% recevaient des corticostéroïdes. L'arrêt de l'administration des immunomodulateurs et la réduction de la dose de corticostéroïdes étaient autorisés après la semaine 0.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par l'infliximab 5 mg/kg les semaines 0, 2 et 6. Les patients n'ayant pas répondu à l'infliximab à 8 semaines (n=15) n'ont plus reçu le traitement de l'étude mais sont restés inclus dans le suivi. Au cours de la 8ème semaine, 45 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 ou toutes les 12 semaines.
Le pourcentage de patients ayant présenté une réponse clinique à 8 semaines était de 73,3% (44/60). La réponse clinique à 8 semaines était comparable entre les patients avec et sans traitement immunomodulateur complémentaire au début de l'étude. Le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique à 8 semaines était de 40% (24/60) d'après le score Mayo et de 33,3% (17/51) d'après le score PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index). Le pourcentage de patients ayant obtenu une guérison de la muqueuse était de 68,3% (41/60) à 8 semaines.
À 54 semaines, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique d'après le score PUCAI était de 38% (8/21) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines, par rapport à 18% (4/22) dans le groupe traité toutes les 12 semaines. Parmi les patients initialement traités aux corticostéroïdes, une rémission clinique sans prise de corticostéroïdes a été obtenue à 54 semaines chez 38,5% (5/13) des patients du groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines, par rapport à 0% (0/13) des patients recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines.
Cette étude a inclus plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans (45/60 versus 15/60). Bien que le nombre de patients de chaque sous-groupe soit trop faible pour permettre des affirmations définitives sur l'influence de l'âge, aucune différence en fonction de l'âge n'a été observée en termes d'efficacité clinique.
Il n'existe pas de données sur le traitement dépassant une durée d'un an chez les enfants et les adolescents.
Psoriasis
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée au cours de trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle: SPIRIT, EXPRESS et EXPRESS II. Les patients étaient atteints de psoriasis en plaques (surface corporelle atteinte ou BSA [Body Surface Area] ≥10% et score PASI [Psoriasis Area and Severity Index] ≥12). Le critère d'évaluation principal dans les trois études était le pourcentage des patients qui présentaient à la semaine 10 une amélioration ≥75% du score PASI par rapport à la valeur initiale. Les patients qui présentaient une amélioration ≥90% du score PASI par rapport à la valeur initiale ont été classés comme «forts répondeurs».
Dans l'étude SPIRIT, on a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients présentant un psoriasis en plaques qui avaient préalablement reçu une PUVA thérapie ou un traitement par voie systémique. Les patients ont reçu 3 ou 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. Les patients dont le score à l'échelle PGA était ≥3 ont eu la possibilité de recevoir une perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Au début de l'étude SPIRIT, la surface corporelle atteinte de psoriasis (BSA) des patients était en moyenne de 27%, et le score PASI moyen de 18,9. Le score à l'échelle PGA était estimé chez 62,2% des patients comme «modéré» et chez 24,9% d'entre eux comme «net» ou «sévère». 81,5% des patients avaient été préalablement traités par PUVA, méthotrexate, cyclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI75) à la semaine 10 par rapport à la valeur initiale atteignait 79,8% dans le groupe infliximab combiné, 71,7% dans le groupe recevant 3 mg/kg d'infliximab, 87,9% dans le groupe recevant 5 mg/kg d'infliximab et 5,9% dans le groupe placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons entre l'infliximab et le placebo). À la semaine 10, une proportion significativement plus importante de patients qui avaient été traités par infliximab présentaient une réponse nette (≥90% d'amélioration du score PASI comparé au score initial) par rapport aux patients traités par le placebo (2%), et ceci précisément aussi bien dans le groupe combiné (51,5%), que dans les groupes individuels (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). Dans le groupe recevant 3 mg/kg, 60,6% des patients ont obtenu une réponse jusqu'à la semaine 14 comprise, et dans le groupe sous 5 mg/kg, 75,3% des patients jusqu'à la semaine 18 comprise. A la semaine 26, donc 20 semaines après la dernière dose d'induction, 30% des patients du groupe sous 5 mg/kg et 13,8% du groupe sous 3 mg/kg étaient des répondeurs selon le score PASI75, ce qui atteste des besoins en traitement d'entretien.
La qualité de vie appliquée à la santé a été évaluée à l'aide de l'indice DLQI (Dermatology Life Quality Index). La valeur moyenne de l'indice DLQI au début de l'étude atteignait 12. La modification moyenne comparativement à la valeur initiale, de la DLQI à la semaine 10 était de - 8,0 pour le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab, et respectivement de -10,0 pour le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab contre 0,0 dans le groupe placebo (p<0,001 pour toutes les comparaisons entre l'infliximab et le placebo). Ceci indique une nette amélioration de la qualité de vie pour les patients traités par l'infliximab.
Dans l'étude EXPRESS, l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab a été recherchée chez 378 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 5 mg/kg d'infliximab ou le placebo aux semaines 0, 2 et 6, suivis par un traitement d'entretien comportant des perfusions à 8 semaines d'intervalle jusqu'à la semaine 22 comprise dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 comprise dans le groupe infliximab. Le groupe placebo a changé de traitement à la semaine 24 pour un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi par un traitement d'entretien (5 mg/kg).
Au début de l'étude EXPRESS, la valeur moyenne du BSA était de 29%, et le score moyen PASI de 21,1; le score PGA était considéré chez la plupart (89,9%) des patients comme «modéré», «net» ou «sévère». 71,4% des patients avaient été préalablement traités par PUVA thérapie, méthotrexate, cyclosporine ou acitrétine. La proportion de patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale du score PASI ≥75% (PASI75) à la semaine 10 atteignait 80,4% dans le groupe infliximab contre 2,6% dans le groupe placebo (p<0,001). La durée moyenne jusqu'à ce que soit atteint un score PASI75 était de 2 à 6 semaines. L'amélioration du score PASI, était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. Une réponse nette (PASI90) à la semaine 10 a été atteinte par 57,1% des patients du groupe infliximab et par 1,3% des patients du groupe placebo. La réponse s'est maintenue jusqu'à la semaine 24 comprise, donc pendant la période de contrôle sous placebo. Les taux de réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise sont détaillés dans le Tableau 8.
Tableau 8: Résumé de la réponse PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS

Placebo → infliximab 5 mg/kg
(à la semaine 24)

Infliximab 5 mg/kg

Valeur de p

Semaine 2

n

77

298

≥90% d'amélioration

0 (0,0%)

3 (1,0%)

≥75% d'amélioration

0 (0,0%)

16 (5,4%)

≥50% d'amélioration

3 (3,9%)

106 (35,6%)

Semaine 6

n

77

295

≥90% d'amélioration

1 (1,3%)

94 (31,9%)

≥75% d'amélioration

4 (5,2%)

184 (62,4%)

≥50% d'amélioration

6 (7,8%)

264 (89,5%)

Semaine 10

n

77

301

≥90% d'amélioration

1 (1,3%)

172 (57,1%)

<0,001

≥75% d'amélioration

2 (2,6%)

242 (80,4%)

<0,001

≥50% d'amélioration

6 (7,8%)

274 (91,0%)

Semaine 24

n

77

276

≥90% d'amélioration

1 (1,3%)

161 (58,3%)

<0,001

≥75% d'amélioration

3 (3,9%)

227 (82,2%)

<0,001

≥50% d'amélioration

5 (6,5%)

248 (89,9%)

Semaine 50

n

68

281

≥90% d'amélioration

34 (50,0%)

127 (45,2%)

≥75% d'amélioration

52 (76,5%)

170 (60,5%)

≥50% d'amélioration

61 (89,7%)

193 (68,7%)

À la semaine 10, un score à l'échelle PGA correspondant à une atteinte minime ou à aucune atteinte était obtenu par 82,9% des patients sous infliximab comparés à 3,9% des patients sous placebo (p<0,001). Les scores mesurés à l'échelle PGA aux semaines 6, 10, 24 et 50 figurent au Tableau 9.
Tableau 9: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS

Placebo → infliximab 5 mg/kg
(à la semaine 24)

Infliximab 5 mg/kg

Valeur de p

Semaine 2

n

77

298

PGA aucune atteinte (0) ou atteinte minime (1)

3 (3,9%)

59 (19,8%)

PGA aucune atteinte (0), atteinte minime (1), ou atteinte légère (2)

9 (11,7%)

208 (69,8%)

Semaine 6

n

77

295

PGA aucune atteinte (0) ou atteinte minime (1)

2 (2,6%)

205 (69,5%)

PGA aucune atteinte (0), atteinte minime (1), ou atteinte légère (2)

16 (20,8%)

272 (92,2%)

Semaine 10

n

77

292

PGA aucune atteinte (0) ou atteinte minime (1)

3 (3,9%)

242 (82,9%)

<0,001

PGA aucune atteinte (0), atteinte minime (1), ou atteinte légère (2)

14 (18,2%)

275 (94,2%)

<0,001

Semaine 24

n

77

276

PGA aucune atteinte (0) ou atteinte minime (1)

2 (2,6%)

203 (73,6%)

<0,001

PGA aucune atteinte (0), atteinte minime (1), ou atteinte légère (2)

15 (19,5%)

246 (89,1%)

<0,001

Semaine 50

n

68

281

PGA aucune atteinte (0) ou atteinte minime (1)

46 (67,6%)

149 (53,0%)

PGA aucune atteinte (0), atteinte minime (1), ou atteinte légère (2)

59 (86,8%)

189 (67,3%)

Au début de l'étude, les valeurs moyennes pour l'indice DLQI atteignaient 12,5 et elles étaient respectivement de 45,6 pour les composantes corporelles, et de 45,7 pour les composantes mentales du SF-36. Sur la base des résultats aussi bien des scores mesurés à l'indice DLQI, que de ceux du SF-36, la qualité de vie aux semaines 10 et 24 montre une amélioration significative comparativement au placebo.
Le score NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), un indice de la gravité de l'atteinte de l'ongle par le psoriasis, atteignait 4 en moyenne au début de l'étude, et le nombre moyen d'ongles atteints de psoriasis était de 10. Les patients traités par l'infliximab ont montré pour ce qui concerne le score NAPSI, une nette amélioration de l'atteinte des ongles par rapport au score initial, après comparaison avec les patients traités par le placebo ainsi qu'une diminution du nombre des ongles atteints.
EXPRESS II a comparé au placebo deux schémas posologiques de traitement d'induction par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), suivis de deux schémas posologiques de traitement d'entretien par l'infliximab (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) chez 835 patients atteints de psoriasis en plaques, qui étaient candidats à une PUVA thérapie ou à un traitement systémique. Les patients ont reçu 3 mg/kg ou 5 mg/kg d'infliximab ou encore le placebo en perfusion aux semaines 0, 2 et 6. À la semaine 14, les patients ont été randomisés en deux groupes de traitement par l'infliximab dans le cadre d'un traitement d'entretien (toutes les 8 semaines ou selon les besoins) jusqu'à la semaine 46. Le groupe placebo a été changé de traitement à la semaine 16 vers un traitement d'induction par l'infliximab (5 mg/kg), suivi d'un traitement d'entretien par l'infliximab toutes les 8 semaines (5 mg/kg).
La proportion des patients présentant une amélioration du score PASI ≥75% (PASI75) à la semaine 10 comparativement à la valeur initiale, était significativement plus importante dans les deux groupes traités par l'infliximab que dans le groupe placebo (75,5% dans le groupe 5 mg/kg ou 70,3% dans le groupe 3 mg/kg contre 1,9% dans le groupe placebo, à chaque fois p<0,001). À la semaine 6, un score PASI50 ou PASI75 a été atteint respectivement par 87,8% ou 56,4% des patients du groupe de traitement par l'infliximab 5 mg/kg. Dans le groupe traité par 3 mg/kg d'infliximab respectivement 78,2% et 48,4% des patients ont atteint un score PASI50 ou PASI75. Les taux de réponse au score PASI aux semaines 6 et 10 figurent au Tableau 10. À la semaine 10, les composants individuels du score PASI (étendue, épaisseur, desquamation, rougeur) concouraient en proportion similaire à l'amélioration totale liée au traitement mesurée par ce score. À la semaine 10, l'amélioration du score PASI était présente de manière constante dans les sous-groupes définis sur la base des paramètres démographiques, des caractéristiques cliniques de la maladie et des antécédents de traitement du psoriasis. L'efficacité était constante pour ce qui concerne les sous-populations présentant un score PASI ≥20 et <20 ainsi qu'une atteinte mesurée par la surface corporelle (BSA) comprise entre ≥30% et <30%. L'infliximab est donc efficace tant chez les patients présentant un psoriasis en plaques d'intensité modérée que sévère. Une réponse nette (PASI90) à la semaine 10 était atteinte par 45,2% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg d'infliximab et par 37,1% de ceux recevant 3 mg/kg d'infliximab, comparativement à 0,5% des patients dans le groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). La réponse était maintenue à la semaine 26 comprise. Les taux de réponse mesurée par le score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise pour les patients randomisés dans la semaine 14 sont rapportés au Tableau 11.
Tableau 10: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II

Placebo

Infliximab

3 mg/kg

5 mg/kg

Groupes combinés

Semaine 6

n

202

312

312

624

≥90% d'amélioration

0 (0,0%)

65 (20,8%)

85 (27,2%)

150 (24,0%)

≥75% d'amélioration

5 (2,5%)

151 (48,4%)

176 (56,4%)

327 (52,4%)

≥50% d'amélioration

11 (5,4%)

244 (78,2%)

274 (87,8%)

518 (83,0%)

Semaine 10

n

208

313

314

627

≥90% d'amélioration

1 (0,5%)

116 (37,1%)

142 (45,2%)

258 (41,1%)

≥75% d'amélioration

4 (1,9%)

220 (70,3%)

237 (75,5%)

457 (72,9%)

≥50% d'amélioration

17 (8,2%)

270 (86,3%)

291 (92,7%)

561 (89,5%)

Tableau 11: Résumé de la réponse au score PASI jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II

Infliximab

3 mg/kg toutes les 8 semaines

3 mg/kg selon les besoins

5 mg/kg toutes les 8 semaines

5 mg/kg selon les besoins

Semaine 26

n

141

138

141

144

≥90% d'amélioration

47 (33,3%)

28 (20,3%)

79 (56,0%)

34 (23,6%)

≥75% d'amélioration

91 (64,5%)

58 (42,0%)

110 (78,0%)

83 (57,6%)

≥50% d'amélioration

120 (85,1%)

93 (67,4%)

126 (89,4%)

126 (87,5%)

Semaine 50

n

128

126

134

134

≥90% d'amélioration

32 (25,0%)

12 (9,5%)

46 (34,3%)

14 (10,4%)

≥75% d'amélioration

56 (43,8%)

32 (25,4%)

73 (54,5%)

51 (38,1%)

≥50% d'amélioration

71 (55,5%)

75 (59,5%)

97 (72,4%)

99 (73,9%)

À la semaine 10, respectivement 76,0% et 69,8% des patients dans le groupe traité par 5 mg/kg ou par 3 mg/kg d'infliximab présentaient soit un score PGA minime soit aucune atteinte, comparativement à 1,0% des patients du groupe placebo (à chaque fois: p<0,001). Les scores PGA aux semaines 6 et 10 et aux semaines 26 et 50 figurent dans les Tableaux 12 et 13.
Tableau 12: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 10 comprise, EXPRESS II

Placebo

Infliximab

3 mg/kg

5 mg/kg

Groupes combinés

Semaine 6

n

202

312

312

624

PGA aucune atteinte (1) ou atteinte minime (2)

3 (1,5%)

148 (47,4%)

184 (59,0%)

332 (53,2%)

PGA aucune atteinte (1), atteinte minime (2), ou atteinte légère (3)

14 (6,9%)

251 (80,4%)

269 (86,2%)

520 (83,3%)

Semaine 10

n

200

311

308

619

PGA aucune atteinte (1) ou atteinte minime (2)

2 (1,0%)

217 (69,8%)

234 (76,0%)

451 (72,9%)

PGA aucune atteinte (1), atteinte minime (2), ou atteinte légère (3)

15 (7,5%)

265 (85,2%)

287 (93,2%)

552 (89,2%)

Tableau 13: Résumé des scores PGA jusqu'à la semaine 50 comprise, EXPRESS II

Infliximab

3 mg/kg toutes les 8 semaines

3 mg/kg selon les besoins

5 mg/kg toutes les 8 semaines

5 mg/kg selon les besoins

Semaine 26

n

141

138

141

144

PGA aucune atteinte (1) ou atteinte minime (2)

90 (63,8%)

54 (39,1%)

112 (79,4%)

82 (56,9%)

PGA aucune atteinte (1), atteinte minime (2), ou atteinte légère (3)

118 (83,7%)

89 (64,5%)

125 (88,7%)

120 (83,3%)

Semaine 50

n

128

126

134

133

PGA aucune atteinte (1) ou atteinte minime (2)

60 (46,9%)

40 (31,7%)

78 (58,2%)

56 (42,1%)

PGA aucune atteinte (1), atteinte minime (2), ou atteinte légère (3)

77 (60,2%)

70 (55,6%)

98 (73,1%)

92 (69,2%)

Dans les groupes de traitements combinés par l'infliximab (3 mg/kg et 5 mg/kg), la valeur médiane de l'indice DLQI au début de l'étude était de 12,0 ainsi que de 49,4 pour la composante corporelle et de 49,7 pour la composante mentale du SF-36. Sur la base des résultats, mesurés aussi bien par l'indice DLQI que par SF-36, la qualité de vie à la semaine 10 montre une amélioration significative comparativement au placebo.
Etudes cliniques d'efficacité et de sécurité d'Inflectra
Polyarthrite rhumatoïde
La sécurité et l'efficacité d'Inflectra par comparaison avec la préparation de référence d'infliximab ont été évaluées dans une étude de phase 3 prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique et avec groupes parallèles intitulée PLANETRA. Cette étude portait sur l'emploi adjuvant d'une dose stable de MTX (comprise entre 12,5 et 25 mg/semaine administrée par voie orale ou parentérale) et d'acide folique (≥5 mg/semaine, administré par voie orale) chez des patients présentant une PR active ne répondant pas de manière adéquate au MTX sur au moins 3 mois.
L'objectif principal de cette étude était la mise en évidence d'une équivalence thérapeutique entre Inflectra et la préparation de référence d'infliximab selon la réponse ACR20 au bout de 30 semaines. Un patient était défini comme répondeur s'il présentait une amélioration d'au moins 20% (ACR20) du nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, ainsi que trois des cinq critères suivants: (1) évaluation de la douleur par le patient (EVA), (2) évaluation globale par le patient du statut de la maladie (EVA), (3) évaluation globale par le médecin investigateur du statut de la maladie (EVA), (4) estimation de la limitation physique au moyen (score HAQ, (5) concentration sérique de la CRP ou VS. Les critères d'évaluation secondaires portaient sur l'efficacité au long cours, la pharmacocinétique, la pharmacodynamie et la tolérance générale d'Inflectra comparativement à préparation de référence de l'infliximab jusqu'à la semaine 54.
Dans cette étude, 606 patients ont été randomisés pour recevoir soit 3 mg/kg d'Inflectra (n=302), soit 3 mg/kg du produit de référence de l'infliximab (n=304) aux semaines 0, 2 et 6 et ensuite toutes les 8 semaines (semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54).
Dans la population constituée par tous les patients randomisés, la proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 était similaire dans les groupes de traitement par Inflectra et par la préparation de référence d'infliximab (184 patients [60,9%] et 178 patients [58,6%], respectivement). L'IC à 95% de l'estimation de la différence entre les traitements était entièrement contenu dans la plage d'équivalence choisie au préalable entre -15% et 15% (IC à 95%: -0,06; 0,10), ce qui indique une équivalence thérapeutique entre les deux préparations testées. Les résultats obtenus dans la population PP étayaient les résultats obtenus dans l'ensemble de la population randomisée (voir Tableau 14).
Tableau 14: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ACR20 à la semaine 30 (méthode binomiale exacte) dans l'étude PLANETRA - Populations per protocole

Groupe de traitement

Répondeurs
n/N (%)

Estimation de la différence de traitement1

IC à 95% de la différence de traitement2

Population de tous les patients randomisés

Inflectra 3 mg/kg

184/302 (60,9)

0,02

(-0,06; 0,10)

Préparation de référence de l'infliximab 3 mg/kg

178/304 (58.6)

Population PP

Inflectra 3 mg/kg

180/246 (73,2)

0,04

(-0,04; 0,12)

Préparation de référence de l'infliximab 3 mg/kg

174/250 (69,6)

1 Estimation de la différence de proportions entre les 2 groupes de traitement (Inflectra –préparation de référence de l'infliximab) en utilisant le test binomial exact.
2 Une équivalence thérapeutique était supposée si l'IC à 95% de la différence de proportions entre les 2 groupes de traitement était entièrement contenu dans la plage comprise entre -15% et +15%.
ACR20: définition d'une amélioration de 20% selon les critères de l'American College of Rheumatology, IC: intervalle de confiance, PP: per protocole, N: nombre de sujets dans la population, n: nombre de sujets présentant l'événement, (%): n/N*100.
L'équivalence de l'ACR20 à la semaine 30 était en outre étayée par des résultats comparables entre les deux groupes de traitement, incluant l'ACR20 aux semaines 14 et 54 et le score DAS28 aux semaines 14, 30 et 54 (incluant les analyses de sensibilité sur l'impact des données manquantes), l'ACR50, l'ACR70, l'ACR hybride, les scores EULAR et SF-36 et d'autres variables secondaires d'efficacité évaluées tout au long des 54 semaines de l'étude PLANETRA.
Spondylarthrite ankylosante
L'étude pharmacocinétique pivot (PLANETAS) était une étude de phase 1 prospective, randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec groupes parallèles, conçue pour évaluer la comparabilité pharmacocinétique et la sécurité de doses répétées d'Inflectra par comparaison avec la préparation de référence à l'infliximab chez des patients atteints de SpA (score BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index] ≥4 sur une échelle comprise entre 0 et 10).
L'objectif principal de cette étude était de démontrer une pharmacocinétique comparable à l'état d'équilibre en termes d'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur un intervalle posologique (ASCτ) et de concentration sérique maximale observée à l'état d'équilibre (Cmax,éq) entre Inflectra et la préparation de référence de l'infliximab chez des patients présentant une SpA active jusqu'à la semaine 30. L'objectif secondaire de cette étude était d'évaluer l'efficacité au long cours, la pharmacocinétique et la sécurité générale d'Inflectra par comparaison avec la préparation de référence à l'infliximab jusqu'à la semaine 54.
Dans cette étude, 250 patients ont été randomisés pour recevoir soit 5 mg/kg d'Inflectra (n=125), soit 5 mg/kg de la préparation de référence à l'infliximab (n=125) aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines (semaines 14, 22, 30, 38, 46 et 54).
Concernant les résultats pharmacocinétiques de ces études, nous renvoyons au chapitre «Pharmacocinétique». Une proportion grossièrement similaire de patients ont obtenu une réponse clinique selon les critères ASAS 20 et ASAS 40 aux semaines 14, 30 et 54 dans les deux groupes de traitement. Il n'a pas été observé de différences statistiquement significatives.
Tableau 15: Proportion de patients obtenant une réponse clinique selon les critères ASAS 20 à la semaine 30 dans l'étude PLANETAS – Population de tous les patients randomisés

Groupe de traitement

Répondeurs
n/N' (%)

Odds ratio1

IC à 95% de l'odds ratio

Inflectra 5 mg/kg

79/112 (70,5)

0,91

0,51; 1,62

Préparation de référence de l'infliximab 5 mg/kg

84/116 (72.4)

Test de qualité de l'ajustement (valeur p 0,854)2

1 Odds ratio estimé en utilisant un modèle de régression logistique avec le traitement comme effet fixe et la région et le score BASDAI à l'inclusion comme covariables. Un odds ratio supérieur à 1 plaidait en faveur d'une plus forte probabilité d'un avantage associé à Inflectra (5 mg/kg).
2 Valeur p calculée au moyen du test de Hosmer Lemeshow pour la qualité de l'ajustement du modèle de régression logistique. Le test était significatif au niveau de 5%.
N': nombre de sujets ayant une évaluation, n: nombre de sujets présentant l'événement. (%)=n/N×100
ASAS 20: échelle d'amélioration de 20% de la SpondyloArthritis International Society, IC: intervalle de confiance.

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