CompositionPrincipe actif: Aripiprazolum.
Excipients: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compresso.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéComprimés à 5 mg, 10 mg, 15 mg et 30 mg d'aripiprazole.
Indications/Possibilités d’emploiSchizophrénie
Aripiprazol Actavis est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents à partir de 13 ans.
Troubles bipolaires de type I
Adultes: Aripiprazol Actavis est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et pour la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez des patients ayant préalablement répondu à un traitement des épisodes maniaques par aripiprazole.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Aripiprazol Actavis peut être pris indépendamment des repas.
Schizophrénie
Adultes
La dose initiale recommandée d'Aripiprazol Actavis est de 10 ou 15 mg 1× par jour. On ne procédera pas à une augmentation de la dose avant d'avoir atteint l'état d'équilibre (au bout de 2 semaines). La dose d'entretien recommandée est de 15 mg 1× par jour.
Dans des études cliniques, Aripiprazol Actavis s'est avéré efficace à des doses de 10 à 30 mg par jour. Une efficacité accrue des doses dépassant 15 mg par jour n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
Adolescents (de 13 à 17 ans)
La dose recommandée d'Aripiprazol Actavis est de 10 mg 1× par jour, indépendamment des repas. Le traitement sera mis en route avec 2 mg/jour (avec un sirop d'aripiprazole, disponible sous un autre nom commercial) pendant deux jours. On passera ensuite à 5 mg/jour pendant deux jours, puis on augmentera la posologie jusqu'à la dose recommandée de 10 mg/jour. Si nécessaire, les augmentations supplémentaires des doses se feront par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la dose journalière maximale de 30 mg.
Dans des études cliniques, la fourchette de dose efficace d'aripiprazole était de 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue avec des doses journalières de plus de 10 mg n'a pas été démontrée, bien que certains patients puissent profiter de doses supérieures.
Episodes maniaques des troubles bipolaires de type I
Adultes
La dose initiale recommandée d'Aripiprazol Actavis est de 15 mg une fois par jour associée ou non aux agents stabilisateurs de l'humeur (voir la section «Efficacité clinique»).
En général, il est indiqué d'administrer parallèlement un tranquillisant (par exemple du groupe des benzodiazépines) au début du traitement.
Selon l'état du patient, le traitement initial aura lieu dans des conditions cliniques stationnaires. La dose maximale par jour ne doit pas excéder 30 mg.
Pour prévenir les récidives des épisodes maniaques chez des patients ayant déjà reçu de l'aripiprazole, le traitement se poursuivra à la même posologie.
Populations spéciales
Des études sur l'aripiprazole avec contrôle par placebo ont été effectuées avec un nombre trop faible de patients ≥65 ans pour que l'on puisse déterminer si ce groupe d'âge répond différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ajustements posologiques liés aux interactions: lors d'une administration concomitante d'Aripiprazol Actavis et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazol Actavis doit être augmentée.
Environ 8% des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).
Lors d'une comédication d'Aripiprazol Actavis avec un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazol Actavis se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazol Actavis (voir «Interactions»).
Enfants et adolescents: Le traitement par Aripiprazol Actavis chez les enfants de moins de 13 ans n'est pas recommandé.
Patients présentant une insuffisance hépatique: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Les données disponibles sont cependant insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère. La dose devra donc être adaptée prudemment chez ces patients. La dose maximale de 30 mg ne doit être utilisée qu'avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant une insuffisance rénale: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés: l'efficacité d'Aripiprazol Actavis dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I n'a pas été démontrée chez les patients âgés de ≥65 ans. Considérant la plus grande sensibilité de ce groupe de patients, on choisira une plus faible dose initiale si les facteurs cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
Femme/homme: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction du sexe (voir «Pharmacocinétique»).
Fumeurs: aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les fumeurs.
Contre-indicationsHypersensibilité envers le principe actif ou envers l'un des excipients de la composition (voir «Composition»).
Mises en garde et précautionsSurveillance des patients
Dans le cadre d'un traitement aux neuroleptiques, plusieurs jours ou semaines peuvent s'écouler jusqu'à une amélioration de l'état clinique du patient. Pendant cette phase, les patients doivent continuellement être surveillés étroitement.
Selon l'état du patient, le traitement initial aura lieu dans des conditions cliniques stationnaires.
Suicidalité
Chez les patients souffrant de troubles psychotiques ou affectifs, il existe un risque potentiel de comportement suicidaire et cela a été rapporté dans certains cas après le début ou le changement de traitement antipsychotique, également lors du traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, le traitement médicamenteux s'accompagnera d'une surveillance étroite. Afin d'éviter le risque de surdosage, on ne prescrira, dans la mesure du possible, que la plus petite quantité de comprimés Aripiprazol Actavis.
Une étude épidémiologique a montré que, sous traitement par aripiprazole, le risque de suicide chez les patients atteints de schizophrénie et de troubles bipolaires ne différait pas du risque observé chez les sujets traités par d'autres neuroleptiques.
Dyskinésies tardives
Le risque de dyskinésies tardives augmentant lors d'un traitement au long cours avec des antipsychotiques, on réduira éventuellement la dose en présence de signes et de symptômes correspondants ou on arrêtera même le traitement (voir «Effets indésirables»). Après l'arrêt du traitement, ces symptômes peuvent s'aggraver passagèrement, apparaître ou réapparaître.
Convulsions
Comme avec d'autres antipsychotiques, on utilisera Aripiprazol Actavis avec prudence en cas d'anamnèse de convulsions ou lors d'états présentant une association avec des convulsions (voir «Effets indésirables»).
Syndrome neuroleptique malin (SNM)
On a rapporté l'apparition d'un SNM, un complexe de symptômes pouvant mettre la vie du patient en danger, en relation avec la prise d'antipsychotiques y compris l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
Les manifestations cliniques d'un SNM sont: fièvre, rigidité musculaire, troubles/modifications de la conscience, signe d'instabilité du système autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, sudations, troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas d'apparition de signes et symptômes suggérant un SNM ou en cas de fièvre élevée d'origine inconnue sans autres manifestations cliniques de SNM, il faut interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazol Actavis.
Maladies cardio-vasculaires
En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole est associé à un risque d'hypotension orthostatique.
L'aripiprazole sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardio-vasculaire confirmée (anamnèse d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque ou troubles de la conduction) ou une maladie cérébro-vasculaire, ainsi que dans des conditions associées à une prédisposition à l'hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement avec des antihypertenseurs) ou lors d'hypertension (y compris les formes accélérée ou maligne).
Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés sous traitement par antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque pré-existants de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être recherchés et identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
Troubles de la conduction
Dans les études cliniques sur l'aripiprazole, l'incidence des allongements de l'intervalle QT a été similaire à celle observée sous placebo. Comme d'autres neuroleptiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT.
Altération de la fonction cognitive et motrice
Dans des études à court terme avec contrôle par placebo, une somnolence a été rapportée chez 11% des patients traités par aripiprazole et chez 6% des patients sous placebo. Chez 0,2% (5/2096) des patients traités par aripiprazole, le traitement a dû être interrompu en raison d'une somnolence. Malgré l'élévation relativement faible de la fréquence de somnolence par rapport au placebo, Aripiprazol Actavis peut aussi, comme d'autres médicaments antipsychotiques, entraîner une éventuelle altération de la capacité de jugement, de la pensée ou des facultés motrices (voir aussi le paragraphe «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence
Chez les patients âgés souffrant d'une psychose associée à la démence et traités aux neuroleptiques atypiques (y compris Aripiprazol Actavis), le risque de mortalité est accru par rapport à un placebo.
Dans trois études (portées sur 10 semaines et effectuées avec contrôle contre placebo) sur l'aripiprazole dans le traitement des patients âgés présentant une psychose associée à une démence d'Alzheimer (n=938, âge moyen 82,4 ans, patients âgés de 56 à 99 ans), le taux de décès au cours de la phase d'étude en double aveugle ou dans les 30 jours après la fin de l'étude a été de 3,5% chez les patients traités par aripiprazole et de 1,7% chez les patients ayant reçu le placebo.
Bien que les causes de décès aient été variées, il semble qu'elles ont été dans la plupart des cas de nature soit cardio-vasculaire (par exemple défaillance cardiaque, décès cardiaque soudain) ou infectieuse (par exemple pneumonie).
Des réactions cérébro-vasculaires indésirables (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris décès, se sont produits chez 1,3% des patients traités par aripiprazole en comparaison avec 0,6% des patients ayant reçu un placebo (âgés de 78 à 88 ans; âge moyen: 84 ans). Cette différence n'a pas été statistiquement significative. Les effets indésirables qui se sont manifestés sous aripiprazole avec une incidence ≥5% et à un taux au moins deux fois plus fréquent que sous placebo ont été: léthargie, somnolence et incontinence urinaire.
L'aripiprazole n'est pas autorisé pour le traitement des psychoses et/ou troubles comportementaux associés à une démence, et n'est donc pas recommandé pour une utilisation chez ce groupe de patients particulier.
Hyperglycémie et diabète sucré
Une hyperglycémie, dans certains cas extrêmement prononcée et associée à une acidocétose, à un coma hyperosmolaire ou même au décès du patient, a été rapportée chez des patients traités par des substances neuroleptiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Les études épidémiologiques suggèrent la présence d'un risque accru d'effets indésirables hyperglycémiques lors d'un traitement aux neuroleptiques atypiques.
Les études cliniques sur l'aripiprazole n'ont fait ressortir aucune différence significative par rapport au placebo en ce qui concerne les taux d'incidence d'événements indésirables de type hyperglycémique (y compris diabète) et l'obtention de résultats de laboratoire anormaux quant au taux de glycémie.
Les patients traités aux agents neuroleptiques (y compris Aripiprazol Actavis) doivent être surveillés pour des signes et symptômes d'une hyperglycémie (par exemple polydipsie, polyurie, polyphagie et états de faiblesse), et les patients souffrant d'un diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré devraient être surveillés régulièrement pour détecter une éventuelle aggravation du taux de glycémie.
Dysphagie
Des troubles de la motilité œsophagienne et une aspiration ont été associés à la prise de neuroleptiques, dont Aripiprazol Actavis. L'aripiprazole ainsi que d'autres neuroleptiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie par aspiration.
Prise de poids
Chez les patients schizophrènes et les patients souffrant de manie bipolaire, une prise de poids est généralement observée en raison de comorbidités, d'un traitement aux neuroleptiques associés à une prise de poids (en tant qu'effet indésirable connu) ou d'habitudes défavorables pour la santé. Une prise de poids pourrait induire des complications sévères. Depuis la mise sur le marché, on a rapporté une prise de poids chez les patients traités par aripiprazole (fréquence non connue, voir «Effets indésirables/Expérience post-commercialisation»). Les cas observés ont généralement concerné des patients présentant des facteurs de risque significatifs tels qu'un diabète, une maladie de la glande thyroïde ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés Aripiprazol Actavis.
InteractionsCompte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation (voir aussi «Effets indésirables»).
En raison de son effet antagoniste sur les récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut renforcer l'action de certaines substances antihypertensives.
Influences possibles d'autres médicaments sur Aripiprazol Actavis
La famotidine, un antagoniste H2 et un puissant bloqueur de l'acidité gastrique, n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.
Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'AUC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax était inchangée. L'AUC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazol Actavis devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol Actavis avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'AUC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'AUC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Aripiprazol Actavis devrait être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol Actavis avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, des réductions similaires de la dose sont recommandées.
A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol Actavis devrait être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.
La dose d'Aripiprazol Actavis devrait être multipliée par deux lorsqu'Aripiprazol Actavis est co-administré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les augmentations similaires de la dose sont recommandées. Après l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol Actavis devrait être ramenée à la posologie recommandée.
Valproate et lithium
Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante avec l'aripiprazole.
Influence possible d'Aripiprazol Actavis sur d'autres médicaments
Dans des études cliniques, un dosage journalier de 10-30 mg d'aripiprazole n'a exercé aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole, warfarine) et CYP3A4 (dextrométhorphane). Par ailleurs, l'aripiprazole et l'OPC-14857 (métabolite actif de l'aripiprazole) n'ont manifesté in vitro aucun potentiel d'altération du métabolisme induit par la voie du CYP1A2. On ne doit donc pas s'attendre à ce que l'aripiprazole entraîne par le biais de ces enzymes des interactions importantes sur le plan clinique.
Lors d'une administration simultanée d'aripiprazole et de valproate ou de lithium, aucune modification cliniquement significative des concentrations de valproate ou de lithium n'a été observée.
La co-médication par l'aripiprazole (oral) à la dose quotidienne de 10-30 mg durant 14 jours chez les patients atteints de troubles bipolaires de type I n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique, à l'état d'équilibre, de 100-400 mg/jour de lamotrigine, un substrat de l'UDP-glucuronosyltransférase CYP1A4. Une adaptation de la posologie de lamotrigine n'est pas nécessaire lorsque l'on y ajoute de l'aripiprazole.
Grossesse/AllaitementGrossesse
Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte.
Dans des études expérimentales chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité. Une toxicité sur le développement, y compris de possibles effets tératogènes, ont été observés: chez le rat, après des doses produisant des expositions sub-thérapeutiques à thérapeutiques (estimées sur la base des AUC) et chez le lapin, ces doses correspondant à des expositions équivalant à 3-11 fois l'AUC moyenne à l'état d'équilibre (steady state) avec la dose clinique maximale recommandée. Le dosage provoquant une toxicité maternelle était semblable à celui qui causait une toxicité sur le développement.
Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'humain et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.
Effets non tératogènes: Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (aripiprazole inclus) durant le troisième trimestre de la grossesse présentent, après l'accouchement, un risque de développer des symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes comprennent chez le nouveau-né: agitation, tonus musculaire anormalement majoré ou réduit, tremblements, somnolence, dyspnée et troubles de l'alimentation/difficultés de la prise d'aliments. Le degré de gravité de ces complications est variable. Alors que chez certains nouveau-nés, ces symptômes étaient auto-limitants, ils ont nécessité chez d'autres nouveau-nés une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements n'ont été que très rarement décrits lors d'une exposition à l'aripiprazole.
Allaitement
L'aripiprazole passe dans le lait maternel humain.
Actuellement, on manque de données humaines sur le contrôle de la sécurité à long terme, y compris de mesures en série dans le lait maternel ou du taux plasmatique chez le nourrisson.
Durant le traitement par Aripiprazol Actavis, il ne faut pas allaiter
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesComme c'est le cas lors d'un traitement avec d'autres médicaments antipsychotiques, les patients sous Aripiprazol Actavis seront également avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines dangereuses tant qu'ils ne seront pas certains que le médicament n'exerce aucun effet négatif sur ces activités. Il n'a pas été possible de démontrer qu'Aripiprazol Actavis altère la fonction cognitive.
Effets indésirablesExpériences d'études cliniques
Les effets indésirables suivants se sont manifestés plus fréquemment (≥1%) que sous placebo ou ont été considérés comme des effets indésirables possibles ayant une importance médicale (*):
Catégories d'incidence: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000).
Troubles psychiatriques
Très fréquent: insomnies (11%).
Fréquent: anxiété, nervosité.
Système nerveux
Très fréquent: céphalées (15%).
Fréquent: akathisie, vertige, sédation, tremblement, somnolence, symptômes extra-pyramidaux (p.ex. dystonie, parkinsonisme, akathisie, dyskinésie).
Occasionnel: dyskinésies tardives*, crises convulsives*.
Rare: syndrome neuroleptique malin (SNM)*.
Yeux
Fréquent: vision trouble.
Occasionnels: diplopie.
Cœur
Fréquent: tachycardie*.
Système vasculaire
Fréquent: hypotension orthostatique*.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (11%).
Fréquent: vomissement, dyspepsie, constipation, salivation accrue.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Fréquent: asthénie/fatigue.
Symptômes extra-pyramidaux
Schizophrénie: Dans une étude contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, y compris parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (27,1%) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (59,2%). Dans une étude long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20,3% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16,8% chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7% chez les patients traités par l'olanzapine.
Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: Dans une étude contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 23,5% chez les patients sous aripiprazole et de 53,3% chez les patients sous halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 26,6% chez les patients sous aripiprazole et de 17,6% chez les patients sous lithium. Dans la phase de 26 semaines de traitement d'entretien dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux a été de 18,2% sous aripiprazole versus 15,7% sous placebo.
Dystonie
Chez les personnes sensibles, les symptômes de dystonie, des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître durant les premiers jours de traitement. Les symptômes de dystonie comprennent: des crampes de la musculature de la nuque, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, des troubles de la déglutition, des difficultés respiratoires et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent apparaître pour des doses faibles, ils apparaissent plus souvent et plus fortement avec des antipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes doses. On a observé un risque plus important de dystonie aiguë chez les hommes et les patients jeunes.
Valeurs de laboratoire
Des élévations de la CPK, pour la plupart passagères et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients sous placebo.
Il n'a pas été relevé de différence médicalement importante entre les groupes de patients sous aripiprazole et placebo, pour ce qui est des modifications des paramètres de laboratoire de routine pouvant revêtir une signification clinique.
Patients pédiatriques
Schizophrénie chez les adolescents à partir de 13 ans
Dans une étude clinique de courte durée, contrôlée contre placebo et portant sur 302 adolescents schizophréniques (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient comparables à ceux observés chez l'adulte, à l'exception des effets indésirables suivants qui survenaient plus souvent chez l'adolescent traité par aripiprazole que chez l'adulte traité par aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): Somnolence/sédation et symptômes extrapyramidaux ont été très fréquemment rapportés (≥10%). On a fréquemment rapporté une sensation de sécheresse buccale et un appétit accru (≥1%, <10%).
Expérience post-commercialisation
Egalement pendant la phase d'observation post-commercialisation, les effets indésirables ci-dessous ont été signalés (les incidences de ces effets indésirables sont inconnues; elles ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles).
Circulation sanguine et lymphatique
Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Système immunitaire
Réactions allergiques (p.ex. réactions anaphylactiques, angio-œdème incluant l'œdème de la langue et de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée ou spasme laryngé).
Troubles endocriniens
Hyperglycémie, diabète sucré, diabète acido-cétosique, coma diabétique hyperosmolaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids, perte de poids, hyponatriémie, anorexie.
Troubles psychiatriques
Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»), dépression.
Système nerveux
Troubles d'élocution, crise grand mal, troubles de l'attention, léthargie.
Cœur
Allongement de l'espace QT, arythmies ventriculaires, mort subite inexpliquée, arrêt cardiaque, torsades de pointe, bradycardie.
Troubles vasculaires
Syncope, hypertension, incidents thrombo-emboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
Organes respiratoires
Pneumonie par aspiration, spasme oropharyngé.
Troubles gastro-intestinaux
Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, gêne au niveau de l'abdomen, gêne au niveau de l'estomac, diarrhée, bouche sèche.
Troubles hépato-biliaires
Hépatite, ictère, augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de γ-glutamyltransférase (γGT).
Troubles cutanés
Hyperhidrose, réaction d'hypersensibilité à la lumière, alopécie.
Troubles musculo-squelettiques
Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.
Troubles rénaux et urinaires
Rétention urinaire, incontinence urinaire.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Troubles moteurs extrapyramidaux et/ou de sevrage chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»).
Organes de reproduction et sein
Priapisme.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Douleurs thoraciques, troubles de la régulation thermique (p.ex. hypothermie, pyrexie), œdèmes périphériques, douleurs.
Analyses de laboratoire
Augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, fluctuations glycémiques, taux accru d'hémoglobine glycosylée.
SurdosageDans les études cliniques et depuis la commercialisation, on a observé des surdosages accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à environ 1260 mg chez des patients adultes sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical comprenaient une léthargie, une augmentation de la tension artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et des vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Dans aucun des cas, ces surdosages pouvant aller jusqu'à 195 mg d'aripiprazole seul, conduirent au décès chez des enfants. Les signes et symptômes potentiellement importants du point de vue médical qui ont été rapportés comprenaient une somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients hospitalisés on n'a observé aucun effet clinique significatif en ce qui concerne les signes vitaux ou les valeurs de laboratoire ou de l'ECG.
Traitement d'un surdosage d'Aripiprazol Actavis
Un surdosage sera traité de façon symptomatique et inclura des mesures de soutien telles que le maintien du libre passage de l'air dans les voies respiratoires, l'apport d'oxygène et la respiration artificielle. On tiendra compte de l'effet possible d'autres médicaments. En conséquence, une surveillance cardiovasculaire sera immédiatement instaurée et l'on mettra en place une surveillance électrocardiographique continue, afin de déceler d'éventuelles arythmies. Après chaque cas de suspicion ou de présence d'un surdosage, une étroite surveillance médicale est indiquée jusqu'à ce que le patient se soit rétabli.
Charbon actif: L'administration de 50 g de charbon actif 1 heure après l'aripiprazole a diminué l'AUC de l'aripiprazole de 51% et la Cmax de 41%. Cela indique que le charbon actif peut être efficace en cas de surdosage.
Hémodialyse: Aucune donnée d'expérience lors de surdosage. L'aripiprazole n'étant pas éliminé de manière intacte par les reins et manifestant de plus une forte liaison aux protéines, il est improbable que l'hémodialyse soit une mesure prometteuse.
Propriétés/EffetsCode ATC: N05AX12
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'action d'Aripiprazol Actavis dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose en premier lieu sur l'aripiprazole. Comme pour d'autres médicaments actifs dans la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I, le mécanisme d'action exact n'est pas entièrement clarifié avec certitude. A l'heure actuelle, l'effet est essentiellement attribué à la combinaison d'une activité d'agoniste partiel sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5HT1a et d'une activité d'antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2a.
In vitro, l'aripiprazole a manifesté une haute affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et D3 et pour les récepteurs de la sérotonine 5HT1a et 5HT2a ainsi qu'une affinité modérée pour le récepteur de la dopamine D4, de la sérotonine 5HT2c et 5HT7, pour le récepteur α1-adrénergique et pour le récepteur de l'histamine H1. En outre, l'aripiprazole a manifesté une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et s'est avéré dénué d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec d'autres récepteurs que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains des autres effets cliniques de l'aripiprazole.
Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a manifesté des propriétés antagonistes lors d'hyperactivité dopaminergique et agonistes lors d'hypoactivité dopaminergique.
Chez l'homme: Lors de l'administration d'aripiprazole à des dosages de 0,5 à 30 mg 1× par jour pendant 2 semaines à des volontaires sains, la tomographie par émission de positrons a montré une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand spécifique du récepteur D2, dans le noyau caudé et le putamen.
Efficacité clinique
Schizophrénie
Adultes
Dans 3 études contrôlées par placebo, effectuées sur 4-6 semaines auprès de 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a entraîné une amélioration statistiquement significative et prononcée des symptômes positifs et négatifs par rapport au placebo.
Aripiprazol Actavis est efficace afin de maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
Dans une étude de 52 semaines où l'halopéridol servait de contrôle, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs et une amélioration similaire des symptômes positifs ont été observées.
Dans une étude de 26 semaines avec contrôle par placebo, effectuée auprès de patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe de l'aripiprazole a présenté de manière significative un meilleur succès thérapeutique sur la durée.
Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, dans laquelle l'halopéridol a servi de contrôle, effectuée auprès de 1278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale 12.6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée sous aripiprazole.
Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), dans laquelle l'olanzapine a servi de contrôle, une prise pondérale ≥7% par rapport au poids initial est apparue chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
Adolescents
Dans une étude contrôlée contre placebo, réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophréniques présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a permis une amélioration plus prononcée de manière statistiquement significative des symptômes psychotiques que le placebo.
Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I
Adultes
Dans trois études de 3 semaines, effectuées avec contrôle contre placebo auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes de manie sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, ainsi qu'avec ou sans cycle rapide.
Dans une étude de 3 semaines sur la monothérapie à posologie fixe, effectuée avec contrôle contre placebo auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole n'a pas fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo.
Dans deux études de 12 semaines, effectuées avec contrôle contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Au bout de 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, au bout de 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux comparable de rémissions des symptômes par rapport au lithium et à l'halopéridol.
Dans une étude de 6 semaines, effectuée avec contrôle contre placebo avec des patients souffrant de troubles bipolaires I (avec ou sans symptômes psychotiques) ayant présenté une réponse insuffisante au lithium ou au valproate en monothérapie pendent 2 semaines (malgré une concentration sérique thérapeutique), l'ajout d'un traitement complémentaire à l'aripiprazole a permis une meilleure réduction des symptômes de manie en comparaison avec le lithium seul ou le valproate seul.
Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n=78, placebo n=83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n=39, placebo n=28) sont arrivés jusqu'au bout de la phase de 26 semaines.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les taux plasmatiques maximaux d'aripiprazole sont atteints dans les 3-5 heures qui suivent l'administration. La biodisponibilité absolue de la formule en comprimés s'élève, après administration orale, à 87%. La biodisponibilité de l'aripiprazole n'est pas influencée par l'ingestion simultanée d'un repas.
Distribution
L'aripiprazole est distribué à l'ensemble du corps avec un volume de distribution apparent de 4,9 l/kg. A des concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine.
Des concentrations stationnaires (steady state) d'aripiprazole sont obtenues en l'espace de 2 semaines. En cas d'utilisation répétée, l'on peut prédire une accumulation de l'aripiprazole. A l'état d'équilibre (steady state), la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose.
La disponibilité de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ne varie pas au cours de la journée.
L'activité de ce principal métabolite présent dans le plasma humain a été démontrée aussi bien in vitro que dans des essais chez l'animal.
Métabolisme
L'aripiprazole est principalement métabolisé dans le foie, essentiellement par 3 voies de biotransformation: déshydrogénation, hydroxylation et N-désalkylation.
Des études in vitro ont montré que la déshydrogénation et l'hydroxylation de l'aripiprazole se font par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6, alors que la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4.
L'aripiprazole représente la composante principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre (steady state), la proportion d'OPC-14857 s'est élevée à environ 39% de l'AUC de l'aripiprazole dans le plasma.
Elimination
La capacité de métaboliser les substrats du CYP2D6 manque à environ 8% des Caucasiens. Ces personnes sont qualifiées de «métaboliseurs lents» (ML), tandis que les autres sont des «métaboliseurs rapides» (MR). Chez les ML, l'exposition à l'aripiprazole est accrue de 80% et l'exposition au métabolite actif est réduite de 30% en comparaison avec les MR. Ceci entraîne en comparaison avec les MR une exposition accrue de 60% à l'ensemble des substances actives provenant d'une dose d'aripiprazole administrée.
La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les MR et de 146 heures chez les ML. Le métabolisme de substrats du CYP2D6 n'est ni inhibé, ni induit par l'aripiprazole.
Après administration orale d'une dose unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été détectée dans l'urine et 60% dans les selles. Moins de 1% de l'aripiprazole a été éliminé de manière inchangée dans l'urine et environ 18% dans les selles.
La clairance du corps entier de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et se fait principalement à travers le foie.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Adolescents (13-17 ans): Après correction des différences relatives au poids corporel, la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez des patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans était comparable à celle observée chez des sujets adultes.
Insuffisance rénale: Les propriétés pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ont été comparables, en ce qui concerne l'exposition (AUC), chez des patients souffrant d'une affection rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez de jeunes volontaires sains.
Insuffisance hépatique: Une étude avec administration d'une dose unique (15 mg d'aripiprazole) à des volontaires souffrants de cirrhose hépatique de gravité variable (classification de Child-Pugh A, B et C) n'a pas révélé d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
Personnes âgées: La pharmacocinétique de l'aripiprazole chez l'adulte sain âgé et jeune n'a pas été différente. De même, il n'a pas été relevé d'effets dépendant de l'âge dans une étude pharmacocinétique chez des patients schizophrènes.
Populations spéciales: Une analyse par populations n'a révélé aucune indication de différences significatives en fonction de l'appartenance ethnique ni d'un effet de la consommation de tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Femme/homme: Tant chez les volontaires en bonne santé que chez les patients schizophréniques, la pharmacocinétique de l'aripiprazole n'a pas présenté de différence entre l'homme et la femme.
Données précliniquesDes études sur les canaux potassiques ont suggéré un potentiel d'allongement de QT; l'IC50 a été de 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été effectués sur des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques et que, par conséquent, chez l'homme, une faible concentration d'aripiprazole libre va se former.
Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité lors d'administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme. Des effets significatifs sur le plan toxicologique n'ont été relevés qu'à un dosage ou une exposition dépassant largement le dosage ou l'exposition maximale recommandée chez l'homme, ce qui n'a qu'une importance limitée voire aucune importance dans l'utilisation clinique.
A un dosage de 20-60 mg/kg/jour (6,5-19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25-125 mg/kg/jour (16-81× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire de conjugués sulfatés provenant de métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
Le métabolisme pré-systémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations dans la bile humaine de ces conjugués sulfatés pour une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1-0,9× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 0,5-5× la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 3× la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence du carcinome corticosurrénalien et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés était augmentée lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10× la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'AUC et 19,5× la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes.
Dans une étude à doses multiples réalisée sur de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez des animaux adultes. On a pu cependant remarquer que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC n'étaient pas complètement réversibles durant la phase de récupération et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers tests («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
L'aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d'aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.
Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d'un mécanisme qui n'a pas de pertinence pour l'homme.
Remarques particulièresConservation
Ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver en dessous de 30 °C dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation65428 (Swissmedic).
PrésentationAripiprazol Actavis 5 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
Aripiprazol Actavis 10 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
Aripiprazol Actavis 15 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
Aripiprazol Actavis 30 mg: Emballages de 30 comprimés [B]
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationMars 2015.
|
