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Information professionnelle sur Aripiprazol-Mepha comprimés, sirop/Aripiprazol-Mepha oro comprimés orodispersibles:Mepha Pharma AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: aripiprazolum.
Excipients:
Comprimés: lactosum monohydricum, excipiens pro compresso.
Comprimés orodispersibles: aspartamum, aromatica, excipiens pro compresso.
Sirop: propylenglycolum, macrogola, acidum phosphoricum concentratum, hypromellosum, erythritolum, sucralosum, dinatrii edetas, aqua purificata, aromatica, conserv.: natrii benzoas (E211).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés contenant 5 mg, 10 mg (avec rainure de fractionnement), 15 mg (avec rainure de fractionnement) et 30 mg (avec rainure de fractionnement) d'aripiprazole.
Comprimés orodispersibles contenant 10 mg et 15 mg d'aripiprazole.
Sirop: 1 ml contient 1 mg d'aripiprazole.

Indications/Possibilités d’emploi

Aripiprazol-Mepha est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 13 ans et plus.
Aripiprazol-Mepha est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d'épisodes maniaques chez les adultes ayant bien réagi à un traitement antérieur de leurs épisodes maniaques par l'aripiprazole.
Aripiprazol-Mepha est indiqué en monothérapie dans le traitement aigu des épisodes maniaques sévères ou mixtes des troubles bipolaires de type I chez les adolescents âgés de 13 ans ou plus.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Aripiprazol-Mepha peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Adultes
Schizophrénie: La posologie initiale recommandée d'Aripiprazol-Mepha est de 10 mg ou 15 mg par jour en une seule prise. Cette posologie ne doit pas être augmentée avant stabilisation (après 2 semaines). La posologie d'entretien recommandée est de 15 mg par jour en une seule prise.
Les études cliniques ont montré qu'Aripiprazol-Mepha était efficace à une posologie comprise entre 10 et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La posologie initiale d'Aripiprazol-Mepha est de 15 mg par jour en une seule prise.
En général, un tranquillisant (benzodiazépine, par exemple) doit accompagner le début du traitement.
En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial. La posologie journalière maximale ne doit pas dépasser 30 mg.
Afin de prévenir les récidives d'épisodes maniaques chez les patients préalablement traités par l'aripiprazole, le traitement doit être poursuivi avec la même posologie.
Adolescents (13–17 ans)
Schizophrénie: La posologie recommandée d'Aripiprazol-Mepha est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours à l'aide d'Aripiprazol-Mepha sirop, puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour. Si nécessaire, les augmentations posologiques suivantes seront administrées par paliers de 5 mg, sans toutefois dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg.
Les études cliniques ont montré que l'aripiprazole était efficace à une posologie comprise entre 10 et 30 mg par jour. Une augmentation de l'efficacité à des doses supérieures à la posologie journalière recommandée de 10 mg n'a pas été démontrée, toutefois une dose plus élevée peut s'avérer bénéfique chez certains patients.
Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: La dose cible recommandée pour l'aripiprazole est de 10 mg par jour en une seule prise au cours ou en dehors des repas. Le traitement doit commencer par une dose de 2 mg par jour pendant deux jours (Aripiprazol-Mepha 1 mg/ml, sirop), puis de 5 mg par jour pendant deux autres jours avant de passer à la dose recommandée de 10 mg par jour.
Une efficacité accrue à des doses supérieures à 10 mg par jour n'a pas été démontrée. Une posologie supérieure à 10 mg par jour n'est pas recommandée. Si une posologie supérieure à 10 mg par jour est administrée, la dose doit être augmentée progressivement par paliers de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg.
Le traitement doit durer aussi longtemps qu'il est nécessaire pour contrôler les symptômes aigus. La durée maximale prévue pour un traitement est de 4 semaines. L'efficacité du traitement au-delà de cette période n'a pas été démontrée de manière consistante (voir «Propriétés/Effets - Efficacité clinique»).
Pour cette indication, Aripiprazol-Mepha ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement des troubles bipolaires chez les adolescents. L'utilisation chez des enfants et des adolescents de moins de 13 ans n'est pas indiquée.
L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Aripiprazol-Mepha n'ont pas été démontrées pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez les enfants et les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I.
Groupes de patients particuliers
Patients âgés
Des études comparatives de l'aripiprazole contre placebo ont été réalisées sur un nombre réduit de patients âgés de 65 ans et plus pour établir si cette tranche d'âge réagissait différemment à l'aripiprazole par rapport à des patients plus jeunes (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
L'efficacité de l'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Aripiprazol-Mepha n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques. En conséquence, la posologie doit être établie avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose maximale de 30 mg doit être prescrite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe du patient (voir «Pharmacocinétique»).
Fumeurs
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.
Ajustements posologiques liés aux interactions
Lors d'une administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'aripiprazole devrait être réduite (voir «Interactions»). Après l'arrêt d'administration de l'inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6, la dose d'Aripiprazol-Mepha doit être augmentée.
Environ 8% des Caucasiens sont des «métaboliseurs lents» des substrats du CYP2D6 (voir «Pharmacocinétique»).
Lors d'une co-administration d'Aripiprazol-Mepha et d'un inducteur puissant de CYP3A4, on augmentera la dose d'aripiprazole (voir «Interactions»). Les augmentations supplémentaires de la dose d'Aripiprazol-Mepha se baseront sur une appréciation clinique. Après l'arrêt de l'inducteur du CYP3A4, on réduira le dosage d'Aripiprazol-Mepha (voir «Interactions»).
L'emballage d'Aripiprazol-Mepha sirop contient un gobelet doseur (graduations de 5 ml à 30 ml) et une seringue doseuse (graduations de 0,5 ml à 5 ml par incréments de 0,5 ml).
En ce qui concerne la manipulation des comprimés orodispersibles, voir la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Surveillance des patients
Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut prendre plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.
En fonction de l'état du patient, ce dernier doit être hospitalisé pour recevoir le traitement initial.
Suicidalité
Le risque d'un comportement suicidaire est inhérent aux psychoses et aux troubles de l'humeur et, dans quelques cas, ce risque a été rapporté au début d'un traitement antipsychotique ou en cas de changement de ce dernier, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir «Effets indésirables»). Le traitement médicamenteux des patients à haut risque doit être accompagné d'une surveillance étroite. Pour minimiser le risque d'un surdosage, il convient de prescrire le nombre minimal de comprimés d'Aripiprazol-Mepha.
Une étude épidémiologique a montré que le risque de suicide chez les patients schizophrènes ou bipolaires traités par l'aripiprazole n'était pas différent de celui présenté par d'autres neuroleptiques.
Dyskinésie tardive
Étant donné que le risque de dyskinésie tardive augmente lors d'un traitement antipsychotique prolongé, il faut envisager une réduction de la dose voire l'arrêt du traitement en cas d'apparition des signes et symptômes correspondants (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir ou réapparaître après l'arrêt du traitement.
Convulsions
Comme pour d'autres antipsychotiques, Aripiprazol-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées (voir «Effets indésirables»).
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Des cas de SMN, un syndrome potentiellement mortel, ont été associés à la prise de traitements antipsychotiques, dont Aripiprazol-Mepha (voir «Effets indésirables»).
Les manifestations cliniques d'un SMN sont les suivantes: hyperthermie, rigidité musculaire, altération/variabilité de l'état de conscience, signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque), élévation de la créatine-phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. En cas de signes ou de symptômes évoquant un SMN, ou d'une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris Aripiprazol-Mepha, doivent être arrêtés.
Affections cardiovasculaires
Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole induit le risque d'hypotension orthostatique.
L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une affection cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie ou traitement par antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle (y compris les formes accélérées ou malignes).
Des cas de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque de MTEV, tous ces facteurs possibles doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l'aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir «Effets indésirables»).
Allongement de l'intervalle QT
Dans les études cliniques avec l'aripiprazole, l'incidence de l'allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d'allongement du QT.
Altération des fonctions cognitives et motrices
Dans les études à court terme contrôlées contre placebo, la somnolence est rapportée chez 11% des patients traités par l'aripiprazole contre 6% des patients recevant le placebo. Pour 0,2% (5/2096) des patients traités par l'aripiprazole, le traitement a été arrêté à cause de la somnolence. Bien que la fréquence de la somnolence ne soit relativement guère plus élevée que celle du placebo, l'aripiprazole peut, comme c'est le cas des autres antipsychotiques, altérer les facultés de jugement et de raisonnement, ou les capacités motrices (voir aussi la rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence
Augmentation de la mortalité
Le risque de mortalité par rapport au placebo est plus élevé chez les patients âgés qui présentent un état psychotique associé à une démence et qui sont généralement traités par des antipsychotiques (l'aripiprazole inclus).
Dans trois études contrôlées aripiprazole contre placebo, menées pendant 10 semaines sur des patients âgés présentant une psychose associée à la maladie d'Alzheimer (n = 938; âge moyen: 82,4 ans, intervalle: 56-99 ans), le taux de mortalité enregistré pendant la phase en double aveugle de l'étude ou dans les 30 jours suivant la fin de l'étude a été de 3,5% pour les patients sous aripiprazole et de 1,7% pour les patients sous placebo.
Bien que les décès aient des causes variées, la plupart semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite), soit d'origine infectieuse (par exemple, pneumonie).
Effets indésirables cérébrovasculaires
Les réactions cérébrovasculaires indésirables (par exemple, AVC, accident ischémique transitoire), en incluant les décès, sont apparues chez 1,3% des patients traités par aripiprazole contre 0,6% des patients sous placebo (âge moyen: 84 ans, intervalle: 78–88 ans). Cette différence n'est pas statistiquement significative. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥5% et au moins deux fois plus souvent pour l'aripiprazole que pour le placebo: léthargie, somnolence et incontinence urinaire.
L'aripiprazole n'est pas indiqué pour le traitement des psychoses associées à une démence et/ou des troubles du comportement et son utilisation n'est donc pas recommandée pour cette population spéciale.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d'hyperglycémie, parfois extrêmes et associés à une acidocétose ou un coma hyperosmolaire, avec une issue fatale pour certains, ont été rapportés chez des patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, l'aripiprazole inclus. Les études épidémiologiques indiquent un risque élevé d'effets indésirables en ce qui concerne l'hyperglycémie en cas de traitement par des principes actifs antipsychotiques atypiques.
Dans les études cliniques menées avec l'aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie.
Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris Aripiprazol-Mepha. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète.
Dysphagie
Des troubles de la motilité oesophagienne et des cas d'aspiration ont été associés à l'utilisation des traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.
Prise de poids
Une prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids ou d'une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez des patients auxquels on avait prescrit l'aripiprazole après sa commercialisation (fréquence indéterminée, voir «Effets indésirables/Expérience post-commercialisation»). Lorsqu'une prise de poids a été observée, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, de trouble thyroïdien ou d'adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative (voir «Propriétés/Effets»).
Jeu pathologique
Les patients prenant de l'aripiprazole peuvent subir une augmentation de leurs addictions – en particulier de l'addiction au jeu – et de leur incapacité à les contrôler.
Les autres comportements addictifs rapportés comprennent: hypersexualité, achats compulsifs, fringales compulsives ou hyperphagie et autres comportements impulsifs ou compulsifs. Il est important pour le médecin prescripteur de questionner le patient traité par l'aripiprazole ou la personne qui s'occupe du patient sur l'apparition ou l'intensification de comportements de jeu pathologique, d'hypersexualité, d'achats compulsifs, de fringales compulsives ou d'hyperphagie. Il faut considérer que les symptômes de troubles du contrôle des impulsions peuvent aussi être en rapport avec la maladie de base, mais on a rapporté certains cas dans lesquels les addictions ont diminué ou cessé après une réduction de la dose ou après l'arrêt d'administration du médicament.
Les troubles du contrôle des impulsions non identifiés peuvent nuire au patient ou à d'autres personnes. Envisager une réduction de la dose ou un arrêt du médicament si un patient développe les addictions susmentionnées dans le cadre du traitement par l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
Phénylcétonurie
Les comprimés orodispersibles Aripiprazol-Mepha oro contenant de l'aspartame, il convient d'en tenir compte pour les patients souffrant de phénylcétonurie. La phénylalanine est un composant de l'aspartame. Les comprimés orodispersibles Aripiprazol-Mepha oro à 10 mg ou 15 mg contiennent respectivement 3 mg et 4,5 mg d'aspartame par comprimé.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose (une maladie génétique rare), une déficience en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Aripiprazol-Mepha comprimés.

Interactions

Comme l'aripiprazole agit principalement sur le système nerveux central, la prudence est recommandée en cas d'association avec d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tel que la sédation, et de prise d'alcool (voir aussi «Effets indésirables»).
Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, l'aripiprazole peut potentialiser l'effet de certains antihypertenseurs.
Interactions médicamenteuses potentielles ayant un effet sur Aripiprazol-Mepha
La famotidine, un antagoniste des récepteurs H2 et un puissant inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, n'a pas d'effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les fumeurs.
Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6
Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (la quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la Cmax restait inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont diminué respectivement de 32% et 47%. La dose prescrite d'Aripiprazol-Mepha doit être réduite de moitié environ en cas d'administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et de quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4
Dans une étude clinique sur des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6. L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Aripiprazol-Mepha n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'Aripiprazol-Mepha doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et de kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases du VIH, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.
A l'arrêt du traitement par inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol-Mepha doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.
Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4
Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole ont diminué respectivement de 68% et 73%, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) en monothérapie. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont diminué respectivement de 69% et 71% lors de l'administration concomitante de carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole en monothérapie.
La dose d'Aripiprazol-Mepha doit être multipliée par deux en cas d'administration concomitante d'Aripiprazol-Mepha et de carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, éfavirenz, névirapine et millepertuis) sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'Aripiprazol-Mepha doit être ramenée à la posologie recommandée.
Valproate et lithium
Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole à la suite d'une administration concomitante de valproate ou de lithium et d'aripiprazole.
Syndrome sérotoninergique
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole. Des signes et symptômes évocateurs de ce syndrome peuvent survenir notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/IRSN ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole (voir «Effets indésirables»).
Effets potentiels d'Aripiprazol-Mepha sur d'autres médicaments
Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (dextrométhorphane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré in vitro de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2. Par conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions cliniquement significatives impliquant ces enzymes.
Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine à la suite d'une administration concomitante d'aripiprazole et de valproate, de lithium ou de lamotrigine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.
Dans les études chez l'animal, l'aripiprazole n'a pas eu d'effet préjudiciable sur la fertilité. Une toxicité sur le développement, notamment des effets tératogènes potentiels, a été observée: chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3-11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.
Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, l'aripiprazole ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le foetus.
Effets non tératogènes
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont l'aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage après l'accouchement (voir «Effets indésirables»). Ces symptômes peuvent être les suivants: agitation, hypertonie ou hypotonie inhabituelles, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. Ces complications variaient en termes de sévérité. Si les symptômes étaient autolimitatifs dans certains cas, d'autres cas ont nécessité une surveillance en soins intensifs ou une hospitalisation prolongée. De tels événements ont été très rarement rapportés lors d'une exposition à l'aripiprazole.
Allaitement
L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel.
Il n'existe actuellement pas de données provenant d'études contrôlées chez l'homme sur la sécurité à long terme, y compris des mesures sérielles dans le lait maternel ou une détermination des concentrations plasmatiques chez le nourrisson.
L'allaitement est donc à proscrire en cas de traitement par Aripiprazol-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme avec d'autres antipsychotiques, les patients traités par Aripiprazol-Mepha doivent être mis en garde contre la conduite de véhicules ou de machines dangereuses tant qu'ils n'ont pas la certitude que le médicament n'a pas d'effet indésirable. ll n'a pas été possible de démontrer que l'aripiprazole altère les fonctions cognitives.

Effets indésirables

Expérience provenant d'études cliniques
Dans des études contrôlées versus placebo, les effets indésirables les plus souvent rapportés chez les patients ayant pris de l'aripiprazole par voie orale étaient des insomnies, des maux de tête et des nausées.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥1%) que sous placebo, ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs (*).
Ils sont classés par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence décroissante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
Affections endocriniennes
Occasionnel: hyperprolactinémie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: insomnie (11%).
Fréquent: anxiété, agitation.
Occasionnel: hypersexualité.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalée (15%).
Fréquent: akathisie, étourdissements, sédation, tremblements, somnolence, symptômes extrapyramidaux (par exemple dystonie, parkinsonisme, dyskinésie).
Occasionnel: dyskinésie tardive*, crise de convulsions*.
Rare: syndrome malin des neuroleptiques (SMN)*.
Affections oculaires
Fréquent: vision floue.
Occasionnel: vue double.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie*.
Affections vasculaires
Fréquent: syndrome de tachycardie orthostatique posturale*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: hoquet.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (11%).
Fréquent: vomissements, dyspepsie, constipation, hypersalivation.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Symptômes extra-pyramidaux (EPS)
Schizophrénie: dans une étude clinique contrôlée à long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par aripiprazole (27.1%) comparativement aux patients traités par halopéridol (59.2%). Dans une étude clinique à long terme de 26 semaines, contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 20.3% chez les patients traités par aripiprazole et de 13.1% chez les patients recevant le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée à long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 16.8% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients traités par olanzapine.
Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23.5% chez les patients traités par aripiprazole et de 53.3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26.6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17.6% chez les patients traités par lithium. Pendant la phase d'entretien de 26 semaines de l'étude clinique contrôlée contre placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18.2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15.7% chez les patients du groupe placebo.
Dystonie
Des symptômes de dystonie, à savoir des contractions musculaires anormales et prolongées, peuvent apparaître chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et/ou protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, leur fréquence d'apparition et leur intensité sont plus grandes avec des antipsychotiques de première génération très puissants et à plus fortes doses. Un risque plus élevé de dystonie aiguë a été observé chez des hommes et des groupes plus jeunes.
Prolactine
Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été toutes deux observées sous aripiprazole. Le taux de prolactine a été évalué pour toutes les doses d'aripiprazole dans tous les essais (n = 28242). L'incidence d'hyperprolactinémie ou d'augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole (0.3%) était similaire à celle observée sous placebo (0.2%). L'incidence d'hypoprolactinémie ou de diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par l'aripiprazole était de 0.4% contre 0.02% chez les patients recevant le placebo.
Valeurs de laboratoire
Des élévations des CPK, généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5% des patients traités par aripiprazole et chez 2,0% des patients recevant le placebo.
Aucune différence clinique notable n'a été observée entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo en ce qui concerne d'éventuelles variations cliniquement significatives des paramètres biologiques contrôlés en routine.
Enfants et adolescents
Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus
Dans une étude clinique à court terme contrôlée contre placebo et impliquant 302 adolescents schizophrènes (âge: 13–17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo): la somnolence/sédation et les symptômes extrapyramidaux ont été très fréquents (≥10%). Sécheresse de la bouche et augmentation de l'appétit ont été fréquemment rapportés (≥1%, <10%).
Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus
La fréquence et la nature des effets indésirables chez des adolescents présentant des épisodes maniaques ou mixtes d'un trouble bipolaire de type I et traités par 10 mg d'aripiprazole par jour, ont généralement été similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents: somnolence (17,8%), fatigue (11,7%) et akathisie (12,1%) ont été très fréquemment rapportés (≥1/10) et une dyskinésie a été fréquente (≥1/100, <1/10).
Par rapport aux adultes, les effets indésirables les plus fréquents avec 30 mg d'aripiprazole par jour ont été les suivants:
Très fréquent (≥1/10): trouble extrapyramidal (28,8%), somnolence (20,3%) akathisie (16,9%).
Fréquent (≥1/100): dystonie, troubles gastriques, augmentation de la fréquence cardiaque et troubles de l'attention.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. La fréquence de ces effets n'est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques (par exemple, réactions anaphylactiques, oedème de Quincke comprenant oedème de la langue et oedème de la face, prurit, urticaire, éruption cutanée).
Affections endocriniennes
Diabète acidocétosique, coma hyperosmolaire diabétique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids, perte de poids, hyponatrémie, anorexie, hyperglycémie, diabète sucré.
Affections psychiatriques
Agitation, nervosité, idées suicidaires, tentatives de suicide, suicide (voir «Mises en garde et précautions»), dépression, agressivité, trouble du contrôle des impulsions (p.ex. jeu pathologique, achats compulsifs, crises de fringale ou hyperphagie).
Affections du système nerveux
Troubles de l'élocution, crise grand mal, syndrome sérotoninergique, troubles de l'attention, léthargie.
Affections cardiaques
Allongement du QT, arythmie ventriculaire, mort subite de cause inconnue, arrêt cardiaque, torsades de pointes, bradycardie.
Affections vasculaires
Syncope, hypertension, évènements thromboemboliques veineux (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), voir «Mises en garde et précautions».
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumonie de déglutition, spasme oropharyngé, spasme laryngé.
Affections gastro-intestinales
Pancréatite, dysphagie, salivation accrue, maux de ventre, troubles gastriques, diarrhée, sécheresse de la bouche.
Affections hépatobiliaires
Hépatite, ictère, élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de la γ-glutamyltransférase (γ-GT).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hyperhidrose, réaction de photosensibilité, alopécie.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Myalgie, rhabdomyolyse, raideur.
Affections du rein et des voies urinaires
Rétention urinaire, incontinence urinaire.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage chez les nouveau-nés (voir «Grossesse/Allaitement»).
Affections des organes de reproduction et du sein
Priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Douleurs thoraciques, trouble de la régulation de la température (par exemple hypothermie, fièvre), oedème périphérique, douleurs.
Investigations
Augmentation des CPK, augmentation de la glycémie, variation de la glycémie, augmentation de l'hémoglobine glycosylée.

Surdosage

Signes et symptômes
Dans les études cliniques et après la commercialisation, des surdosages, accidentels ou intentionnels avec l'aripiprazole seul, à des doses allant jusqu'à 1260 mg, ont été rapportés chez des patients adultes, sans conséquence létale. Les signes et symptômes potentiellement importants incluaient léthargie, élévation de la pression artérielle, somnolence, tachycardie, nausées et vomissements. De plus, des cas de surdosage accidentels ont été rapportés chez des enfants. Aucun de ces cas de surdosage avec de l'aripiprazole en monothérapie, à des doses allant jusqu'à 195 mg, n'a entraîné le décès d'un enfant. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés incluaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux. En ce qui concerne les patients hospitalisés, il n'a été rapporté aucun effet clinique significatif relatif aux signes vitaux, aux analyses biologiques ou à un ECG.
Traitement d'un surdosage
Un surdosage requiert une prise en charge symptomatique et des mesures d'assistance des fonctions vitales, comme la perméabilité des voies respiratoires, l'oxygénation et la ventilation. Il faut tenir compte de l'effet possible d'autres médicaments. Par conséquent, il convient d'instaurer immédiatement une surveillance cardiovasculaire, et un monitorage électrocardiographique continu doit être mis en place pour détecter les arythmies éventuelles. Après tout surdosage confirmé ou suspecté, une surveillance médicale étroite est indiquée jusqu'à la guérison du patient.
L'administration de 50 g de charbon activé une heure après l'administration d'aripiprazole a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41% et l'ASC d'environ 51%, ce qui suggère que le charbon activé peut être efficace en cas de surdosage.
Hémodialyse
Il n'existe pas de données relatives au surdosage. Puisque l'aripiprazole est éliminé tel quel par voie rénale et qu'il est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l'hémodialyse ait un effet.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AX12
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'action d'Aripiprazol-Mepha sur la schizophrénie et les troubles bipolaires de type I repose essentiellement sur l'aripiprazole. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments traitant efficacement la schizophrénie et les troubles bipolaires de type, son mécanisme d'action précis ne peut pas être clairement établi. À ce jour, son efficacité serait due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT1a et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2a.
L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotoninergiques 5-HT1a et 5-HT2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotoninergiques 5-HT2c et 5-HT7, α1-adrénergiques et histaminiques H1. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
Dans des modèles animaux, l'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes d'hypoactivité dopaminergique.
Chez l'homme: Dans une étude de tomographie par émission de positrons chez des volontaire sains, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride (un ligand du récepteur D2) au niveau du noyau caudé et du putamen.
Efficacité clinique
Adultes
Schizophrénie: Dans 3 études contrôlées contre placebo menées pendant 46 semaines sur 1228 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus prononcée des symptômes négatifs et positifs que le placebo.
L'aripiprazole parvient à maintenir le succès thérapeutique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement bien répondu au traitement.
Dans une étude comparative de 52 semaines avec l'halopéridol, une amélioration significative et prononcée des symptômes négatifs ainsi qu'une amélioration comparable des symptômes positifs ont été observées avec l'aripiprazole.
Dans une étude de 26 semaines, contrôlée contre placebo, menée avec des patients stables souffrant de schizophrénie chronique, le groupe aripiprazole a présenté une continuité du succès thérapeutique significativement meilleure.
Dans une étude multinationale de 52 semaines en double aveugle sur la schizophrénie aiguë, contrôlée contre halopéridol, incluant 1278 patients souffrant de symptômes dépressifs de gravité variable (valeur moyenne initiale de 12,6 sur l'échelle de la dépression de Montgomery-Asberg), une amélioration significative et prononcée des symptômes dépressifs a été observée chez les patients sous aripiprazole.
Dans une étude multinationale de 26 semaines en double aveugle sur la schizophrénie (314 patients), contrôlée contre olanzapine, un gain pondéral ≥7% par rapport au poids initial est apparu chez un nombre significativement plus faible de personnes sous aripiprazole que chez les patients sous olanzapine.
Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans trois études de 3 semaines, contrôlées contre placebo, auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve d'une efficacité supérieure à celle du placebo pour la réduction des symptômes maniaques sur trois semaines. Ces études ont inclus des patients avec ou sans symptômes psychotiques, et avec ou sans cyclicité rapide.
Dans une étude de 3 semaines, contrôlée versus placebo, avec administration d'une dose fixe en monothérapie chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole n'a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.
Dans deux études de 12 semaines, contrôlées contre placebo et contre traitement actif auprès de patients subissant un épisode maniaque ou mixte avec ou sans symptômes psychotiques dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, l'aripiprazole a fait preuve à trois semaines d'une efficacité supérieure à celle du placebo. Après 12 semaines, l'aripiprazole avait maintenu son efficacité de façon comparable au lithium et à l'halopéridol. De même, après 12 semaines, l'aripiprazole avait atteint un taux de rémission des symptômes comparables à celui du lithium et de l'halopéridol.
Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole dans le cadre d'une phase de stabilisation avant la randomisation, l'aripiprazole s'est montré supérieur au placebo dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques, mais non dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs. 161 patients (aripiprazole n = 78, placebo n = 83) ont été randomisés et 67 patients (aripiprazole n = 39, placebo n = 28) ont complété la phase de 26 semaines.
Enfants et adolescents
Schizophrénie: Dans une étude contrôlée contre placebo, réalisée sur 6 semaines auprès de 302 adolescents schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a enregistré de manière statistiquement significative une amélioration plus prononcée des symptômes psychotiques que le placebo.
Épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I: Dans une étude de 4 semaines, contrôlée contre placebo, incluant 296 enfants et adolescents (10-17 ans) qui remplissaient les critères DSM-IV d'un trouble bipolaire de type I avec épisode maniaque ou mixte aigu (avec ou sans symptômes psychotiques) et présentaient une valeur initiale Y-MRS ≥20 points, l'aripiprazole a été supérieur au placebo en termes de réduction du score Y-MRS sur 4 semaines (critère d'évaluation principal de l'efficacité):

 

N

Semaine 4
Modification moyenne de la valeur Y-MRS (LOCF##)

N

Semaine 4
Modification moyenne de la valeur Y-MRS (OC#)

10 mg d'aripiprazole

65

-13,9*

53

-14,9*

30 mg d'aripiprazole

59

-16,8**

45

-17,9*

Placebo

58

-10,1

41

-11,1

* p<0,05 et ** p<0,001 comparés au placebo
# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation
Une phase d'entretien de cette étude, d'une durée de 26 semaines, réalisée en double aveugle et contrôlée contre placebo, a étudié le maintien de l'efficacité.
Il est plus difficile d'interpréter les données relatives à l'efficacité issues de cette phase de l'étude en raison des modifications apportées au schéma expérimental et du départ de certains participants à l'étude.
Après 12 semaines de traitement, l'efficacité pouvait être établie comme suit:

 

N

Semaine 12
Modification moyenne de la valeur Y-MRS (LOCF##)

N

Semaine 12
Modification moyenne de la valeur Y-MRS (OC#)

10 mg d'aripiprazole

65

-15,6*

34

-21,4

30 mg d'aripiprazole

59

-16,8**

25

-20,5

Placebo

58

-9,7

13

-21,5

* p<0,05 et ** p<0,001 comparés au placebo
# Observed Cases; ## Last Observation Carried Forward-Imputation
La somnolence, la fatigue, les troubles extrapyramidaux et l'akathisie ont été les effets indésirables les plus fréquents dans les données totalisées des groupes de traitement de 10 mg et 30 mg avec une fréquence supérieure à celle du placebo pendant les 4 premières semaines de traitement (voir «Effets indésirables»).
Les effets indésirables suivants ont montré une relation dose-effet: trouble extrapyramidal (fréquence: à 10 mg: 9,1%, à 30 mg: 28,8% et avec le placebo: 1,7%) et akathisie (fréquence: à 10 mg: 12,1%, à 30 mg: 20,3% et avec le placebo: 1,7%).
La modification moyenne du poids corporel chez les adolescents participant à l'étude, après 4, 12 ou 30 semaines, a été de 0,7 kg, 2,4 kg ou 5,8 kg sous aripiprazole et de 0,7 kg, 0,2 kg ou 2,3 kg sous placebo.

Pharmacocinétique

Comprimés d'aripiprazole
Absorption
Les pics plasmatiques de l'aripiprazole sont atteints dans les 3 à 5 heures suivant son administration. La biodisponibilité absolue du comprimé après administration orale est de 87%. La prise de l'aripiprazole pendant un repas n'a aucune incidence sur sa biodisponibilité.
Distribution
L'aripiprazole est distribué dans tout l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.
Les concentrations de l'aripiprazole à l'état d'équilibre ont été atteintes en l'espace de 2 semaines. L'accumulation d'aripiprazole est prévisible en cas d'utilisation répétée. À l'état d'équilibre, la pharmacocinétique de l'aripiprazole est proportionnelle à la dose.
La disponibilité de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 ne varie pas au cours de la journée.
L'activité de ce métabolite principal présent dans le plasma humain a été établie in vitro ainsi que dans les expérimentations animales.
Métabolisme
L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-désalkylation.
Des études in vitro ont montré que les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-désalkylation étant catalysée par le CYP3A4.
L'aripiprazole est l'entité principale du médicament dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le déshydro-aripiprazole représentait environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.
Élimination
Environ 8% de la population blanche n'a pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Ils sont classés dans la catégorie des «métaboliseurs lents», tandis que le pourcentage restant fait partie des «métaboliseurs rapides». Par rapport aux métaboliseurs rapides, les métaboliseurs présentent une augmentation d'environ 80% de leur exposition à l'aripiprazole et une réduction d'environ 30% de l'exposition au métabolite actif. Par conséquent, l'exposition des métaboliseurs lents à la fraction active totale d'une dose d'aripiprazole administrée est approximativement de 60% supérieure à celle des métaboliseurs rapides.
La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents. L'aripiprazole n'a pas de rôle inhibiteur ou inducteur de la métabolisation du substrat du CYP2D6.
Après administration orale unique de 14C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18% ont été retrouvés inchangés dans les selles.
La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg et elle est principalement hépatique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Adolescents (13–17 ans)
La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans est similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.
Insuffisants rénaux
Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et de l'OPC-14857 sont comparables chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les sujets sains jeunes en ce qui concerne l'exposition (ASC).
Insuffisants hépatiques
Une étude administrant une dose unique (15 mg d'aripiprazole) chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (classes A, B, et C du score de Child-Pugh) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et de l'OPC-14857.
Personnes âgées
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été établi lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.
Tabagisme et origine ethnique
L'analyse de population n'a pas révélé de différence cliniquement significative liée à l'origine ethnique ou d'effet lié au tabac sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
Sexe
La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains et chez les patients schizophrènes, qu'ils soient de sexe masculin ou de sexe féminin.

Données précliniques

Les analyses portant sur les canaux potassiques indiquent la possibilité d'un allongement du segment QT; CI50 égale à 117,9 ng/ml. Les essais in vitro ont été réalisés avec des cultures sans sérum. Il faut tenir compte du fait que l'aripiprazole se lie fortement aux protéines plasmatiques, ce qui entraîne la formation d'une faible concentration libre chez l'homme.
Les données précliniques sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique.
À une posologie de 20-60 mg/kg/jour (6,5 à 19,5× la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), une toxicité cortico-surrénalienne dose-dépendante a été observée chez le rat après 104 semaines (accumulation du pigment lipofuscine et/ou perte cellulaire parenchymateuse).
Une cholélithiase s'est manifestée chez des singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg/kg/jour (16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée, calculée en mg/m2 de surface corporelle), en raison de l'élimination biliaire des sulfoconjugués provenant des métabolites hydroxylés de l'aripiprazole.
Le métabolisme présystémique de l'aripiprazole étant nettement plus faible chez l'homme que chez le singe, les concentrations de ces sulfoconjugués dans la bile humaine à une dose journalière de 30 mg n'ont pas dépassé 6% de celles relevées chez le singe et se sont situées bien au-dessous de leurs valeurs limites de solubilité in vitro (6%).
Dans des études de carcinogénicité, l'aripiprazole n'a provoqué aucune tumeur chez la souris mâle ou le rat mâle. Chez la souris femelle, l'incidence des adénomes hypophysaires, des adénocarcinomes et des adénocanthomes de la glande mammaire a été augmentée après administration orale de 3 à 30 mg/kg/jour (0,1 à 0,9 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 0,5 à 5 fois la dose en mg/m2 de surface corporelle). Chez la rate, l'incidence des fibro-adénomes de la glande mammaire après administration orale de 10 mg/kg/jour (0,1 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 3 fois la dose humaine maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle) a augmenté. De même, l'incidence des carcinomes corticosurrénaliens et des adénomes/carcinomes corticosurrénaliens combinés a augmenté lors d'une administration orale de 60 mg/kg (10 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur l'ASC et 19,5 fois la dose maximale recommandée calculée en mg/m2 de surface corporelle).
Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes chiens, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes.
Dans une étude où des doses multiples étaient administrées à de jeunes rats, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Il est cependant apparu que l'exposition des jeunes animaux était plus élevée que celle des animaux adultes, que les effets sur le SNC pendant la phase de récupération n'étaient pas entièrement réversibles et que la maturation sexuelle était retardée chez les jeunes rats.
Le potentiel de mutagénicité de l'aripiprazole a été évalué dans divers essais («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» sur des cellules de lymphome de souris, «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules pulmonaires de hamster chinois (CHL), «in vivo micronucleus assay» chez la souris, «unscheduled DNA synthesis assay» chez le rat).
L'aripiprazole et un métabolite (2,3-DCPP) se sont révélés positifs dans le «in vitro chromosomal aberration assay» sur des cellules CHL. Le métabolite 2,3-DCPP a augmenté le nombre d'aberrations dans le «in vitro assay» sur des cellules CHL sans activation métabolique.
Le «in vivo micronucleus assay» chez la souris a donné un résultat positif; ces résultats ont été produits par le biais d'un mécanisme qui n'a pas de pertinence pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aripiprazol-Mepha sirop ne doit pas être dilué avec d'autres liquides ni mélangé à des aliments avant son administration.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Aripiprazol-Mepha sirop: le délai d'utilisation après la première ouverture du flacon est de 6 mois.
Remarques concernant le stockage
Comprimés/Comprimés orodispersibles: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de la portée des enfants.
Sirop: Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur. Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation des comprimés orodispersibles
Le comprimé orodispersible ne doit être prélevé du blister qu'immédiatement avant la prise. Le comprimé orodispersible peut être pressé à travers la feuille du blister. Prendre le comprimé orodispersible avec la main sèche et le mettre sur la langue.
Le comprimé se dissout rapidement dans la salive. Il peut être avalé avec ou sans liquide. Le comprimé orodispersible peut aussi être dissous dans un verre d'eau avant de boire la suspension ainsi obtenue. Il est déconseillé d'essayer de couper le comprimé.

Numéro d’autorisation

65471, 65478, 66977 (Swissmedic).

Présentation

Aripiprazol-Mepha, comprimés à 5 mg: boîtes de 28, 56 et 98 comprimés [B]
Aripiprazol-Mepha, comprimés à 10 mg (sécables): boites de 28, 56 et 98 comprimés [B]
Aripiprazol-Mepha, comprimés à 15 mg (sécables): boites de 28, 56 et 98 comprimés [B]
Aripiprazol-Mepha, comprimés à 30 mg (sécables): boites de 28, 56 et 98 comprimés [B]
Aripiprazol-Mepha oro, comprimés orodispersibles à 10 mg: boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles [B]
Aripiprazol-Mepha oro, comprimés orodispersibles à 15 mg: boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles [B]
Aripiprazol-Mepha 1 mg/ml sirop: emballages de 150 ml par flacon [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2017.
Numéro de version interne: 2.1

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