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Information professionnelle sur Voriconazol Pfizer®:Pfizer AG
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Voriconazolum.
Excipients
Comprimés pelliculés
Noyau du comprimé: lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose de sodium, povidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, lactose monohydraté, triacétate de glycérol. Colorant: dioxyde de titane (E171).
Poudre pour suspension orale
Benzoate de sodium (conservateur), saccharose (0.54 g/ml), arômes (arôme orange), silice colloïdale anhydre, dioxyde de titane (E171), gomme de xanthane, citrate de sodium, acide citrique anhydre.
Poudre pour solution pour perfusion
Sulfobutyléther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés à 50 mg et 200 mg.
Poudre pour suspension orale (suspension à 40 mg/ml de voriconazole après reconstitution avec de l'eau).
Poudre pour solution pour perfusion:
Lyophilisat contenant 200 mg de voriconazole (solution à 10 mg/ml après reconstitution).

Indications/Possibilités d’emploi

Voriconazol Pfizer (voriconazole) est un antifongique triazolé à large spectre indiqué pour le traitement des infections provoquées par les organismes sensibles, telles que:
·Traitement des aspergilloses invasives.
·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier Mises en garde et précautions, Interactions et Effets indésirables – Voriconazol Pfizer doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
·Traitement des infections à Candida (y compris C. krusei) invasives, sévères et résistantes au fluconazole.
·Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Posologie/Mode d’emploi

Remarques générales
En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir Mises en garde et précautions).
En cas de candidémie, il est recommandé de changer le cathéter veineux.
Pour garantir des concentrations optimales de voriconazole, un suivi thérapeutique des médicaments (TDM) est recommandé. La concentration de voriconazole à l'état d'équilibre doit alors être ≥1 µg/ml et ne pas dépasser une valeur maximale de 5 µg/ml. Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, il est recommandé de consulter la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.
La poursuite du traitement au-delà de 6 mois ne doit avoir lieu qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.
Voie intraveineuse
Voriconazol Pfizer doit être reconstitué et dilué (voir Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation) avant d'être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas injecter en bolus.
Il est recommandé d'administrer Voriconazol Pfizer à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.
Voriconazol Pfizer ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir Remarques particulières/Incompatibilités).
Voriconazol Pfizer peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir Remarques particulières/Incompatibilités).
Voie orale
Les comprimés pelliculés et la suspension orale de Voriconazol Pfizer doivent être pris au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
Adultes
Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée pour la forme intraveineuse, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir Efficacité clinique). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir Pharmacocinétique).
Recommandations posologiques détaillées

Voie intraveineuse

Voie orale

Patients pesant plus de 40 kg
(~ ml de suspension orale)

Patients pesant moins de 40 kg
(~ ml de suspension orale)

Dose initiale
(pendant les premières 24 h)

6 mg/kg toutes les 12 h

non recommandé

non recommandé

Dose d'entretien
(après les premières 24 h)

4 mg/kg, toutes les 12 h

200 mg (5 ml), toutes les 12 h

100 mg (2.5 ml), toutes les 12 h

En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg toutes les 12 h.
Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.
En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de la réponse clinique et mycologique du patient.
La durée de traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir Données précliniques).
Instructions spéciales pour la posologie
Patients pédiatriques
Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:

Intraveineux

Oral

Dose de charge
(pendant les premières 24 h)

9 mg/kg toutes les 12 h

Non recommandé

Dose d'entretien
(après les premières 24 h)

8 mg/kg toutes les 12 h

9 mg/kg toutes les 12 h
(dose maximale 350 mg toutes les 12 h)

Il est recommandé de commencer le traitement par voie intraveineuse. Un traitement oral ne peut être considéré uniquement après l'apparition d'une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu'une dose intraveineuse de 8 mg/kg représente une exposition au voriconazole deux fois plus élevée qu'une dose orale de 9 mg/kg.
Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement). Si le patient ne supporte pas le traitement, la dose peut être diminuée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement).
Suspension orale: la pipette d'administration étant graduée tous les 0.5 ml, la dose à administrer doit être arrondie au 20 mg (0.5 ml) suivant.
La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients pédiatriques de 2 à 12 ans ayant une malabsorption et un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec la suspension orale de Voriconazol Pfizer. La bioéquivalence entre la suspension orale et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez l'enfant. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser la suspension orale chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg.
L'utilisation chez les patients de moins de 12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.
Tous les autres adolescents (12 à 14 ans de poids ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
Posologie identique à celle de l'adulte.
Enfants de moins de 2 ans
La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir Propriétés/Effets). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
Patients en insuffisance rénale
Voie intraveineuse
Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale (clearance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, la forme orale de Voriconazol Pfizer doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation il convient d'envisager le remplacement par la forme orale (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
Voie orale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
Patients en insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une atteinte hépatique aiguë. Néanmoins, une surveillance continue de la fonction hépatique est recommandée afin de déceler toute nouvelle augmentation.
Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazol Pfizer, il est recommandé d'utiliser les doses de charge usuelles et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
Le voriconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).
Voriconazol Pfizer a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir Mises en garde et précautions).
Traitement concomitant avec d'autres médicaments
Patients sous phénytoïne
La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir Interactions). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg toutes les 12 h par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
Patients sous éfavirenz
La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir Interactions) en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir Mises en garde et précautions). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.

Contre-indications

Administration concomitante avec (voir Interactions):
·carbamazépine
·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
·préparations à base de millepertuis
·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
·rifabutine
·rifampicine
·sirolimus
Hypersensibilité connue au voriconazole ou à l'un des excipients du médicament.

Mises en garde et précautions

Système cardiovasculaire
Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
Avant de débuter un traitement par voriconazole et pendant un traitement par voriconazole, un bilan électrolytique doit être effectué et les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypocalcémie et hypomagnésémie doivent être corrigés.
Phototoxicité
Le voriconazole peut entraîner des réactions de photosensibilité et en particulier de phototoxicité. C'est pourquoi tous les patients doivent être informés d'éviter l'exposition directe au soleil et à d'autres UV (tels que des solariums) pendant le traitement par voriconazole, et de prendre des mesures de protection appropriées (telles que l'utilisation d'écrans solaires avec un indice de protection élevé et le port de vêtements couvrants). Les patients qui développent des modifications cutanées sous voriconazole, telles que des lentigines, doivent éviter toute exposition solaire et une surveillance dermatologique devra être poursuivie, même après l'arrêt de la préparation. Toutes les mesures susmentionnées sont particulièrement importantes dans le cas des enfants et des adolescents et elles doivent, en particulier dans cette population, être mises en œuvre de manière systématique. Outre des réactions de phototoxicité aiguës, d'autres modifications cutanées susceptibles d'être des signes d'une phototoxicité, telles que la chéilite, le lupus érythémateux cutané ou la pseudoporphyrie, ont également été observées.
Carcinomes épidermoïdes cutanés
L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives à l'arrêt du traitement.
On retrouve une forte augmentation du risque en particulier chez les patients transplantés sous traitement immunosuppresseur (p.ex. après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches). De plus, le risque augmente avec la dose et la durée d'utilisation du voriconazole.
Lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque, outre les facteurs de risque mentionnés, il faut également tenir compte des antécédents de tumeurs cutanées malignes et précancéreuses, ainsi que de lésions précancéreuses préexistantes.
Aussi à cause du risque de tumeurs cutanées, il faut veiller à respecter des mesures strictes de protection contre les UV lors de l'utilisation du voriconazole, et ce en particulier chez les enfants et les adolescents (voir ci-dessus).
Tous les patients suivant un traitement par voriconazole doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique afin de permettre le dépistage précoce de réactions phototoxiques et en particulier de modifications précancéreuses. Cela s'applique particulièrement en présence d'autres facteurs de risque (p.ex. une forte immunosuppression après une transplantation pulmonaire ou de cellules souches) ainsi que dès les premiers signes de phototoxicité. La nature et la fréquence de ces examens doivent alors être déterminées en fonction de l'évaluation individuelle du risque encouru par le patient.
Étant donné que le risque dépend de la durée d'utilisation, la durée du traitement par le voriconazole doit toujours être la plus courte possible, en particulier en présence d'autres facteurs de risque. En cas de survenue d'une phototoxicité aiguë, mais surtout en cas de manifestation de kératoses actiniques ou en cas de suspicion de carcinome épidermoïde, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole et le remplacement par un autre antifongique.
De plus, des cas isolés de mélanome malin ont été rapportés.
Autres réactions cutanées graves
Au cours d'essais cliniques, d'autres réactions cutanées (p.ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l'érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu si des cloques se forment ou si les lésions s'aggravent.
Yeux
Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets/Pharmacodynamique de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
Par ailleurs, des effets indésirables oculaires persistants, tels que névrite optique et œdème papillaire ont été rapportés. Le mécanisme en cause n'est pas élucidé. En cas de survenue de troubles visuels persistants sous voriconazole, un bilan ophtalmologique devrait être entrepris.
En cas de traitement prolongé (c'est à dire plus de 28 jours) les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs, devraient être surveillées.
Hépatotoxicité
Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir Effets indésirables).
Des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
Surveillance de la fonction hépatique
Au début d'un traitement par voriconazole, les paramètres de la fonction hépatique (y compris bilirubine) doivent être examinés. En cas d'anomalie des tests de la fonction hépatique, une surveillance systématique doit être effectuée au cours du traitement par Voriconazol Pfizer, afin d'éviter une aggravation des problèmes hépatiques. L'arrêt du traitement par Voriconazol Pfizer doit être envisagé lors de la survenue de symptômes compatibles avec le développement d'une hépatopathie.
Fonction rénale
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients gravement malades traités par Voriconazol Pfizer. Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale (notamment par la détermination de la créatinine sérique).
Puisque les patients sous voriconazole sont souvent traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et/ou présentent des affections concomitantes pouvant altérer la fonction rénale, il n'est pas possible de déterminer un éventuel lien de cause à effet.
Fonction pancréatique
Les patients (en particulier les enfants) présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p.ex. en raison d'une chimiothérapie antérieure ou d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction pancréatique (survenue d'une pancréatite) pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.
Système musculosquelettique
Chez des patients transplantés sous traitement prolongé de voriconazole, des cas de périostite ont été observés. Si le patient présente des douleurs squelettiques et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, il faut envisager l'arrêt du voriconazole.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions, principalement flush et nausées, ont été observées en cas d'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
Hypersensibilité aux composés azolés
Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazol Pfizer à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
Utilisation pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans.
La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant.
Interactions significatives
Ritonavir
L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir Interactions, pour des doses plus élevées voir Contre-indications).
Phénytoïne
L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir Interactions). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
Éfavirenz
En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir Interactions). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
Méthadone
En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir Interactions). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
Opiacés
En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir Interactions). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
Fluconazole
La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir Interactions). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
Évérolimus
On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir Interactions).
Lactose
Les comprimés de Voriconazol Pfizer contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant les maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.
Saccharose
La suspension orale de Voriconazol Pfizer contient du saccharose et ne doit pas être administrée aux patients atteints des maladies héréditaires rares suivantes: intolérance au fructose, déficit en saccharase-isomaltase ou malabsorption du glucose-galactose.

Interactions

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
En cas d'administration d'autres médicaments en association au voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).

A Interactions réciproques

B Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole

C Effet du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

contraceptifs hormonaux combinés
oméprazole
phénytoïne
rifabutine
Agents antirétroviraux

éfavirenz
indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH
NNRTI
ritonavir

Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole)
carbamazépine
millepertuis
phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action)
rifampicine

Substrats du CYP3A4
benzodiazépines
ciclosporine
alcaloïdes de l'ergot de seigle
évérolimus
méthadone
opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl)
opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone)
Principes actifs allongeant l'intervalle QTc
sirolimus
statines
tacrolimus
alcaloïdes de la pervenche

Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole)
cimétidine
fluconazole
antibiotiques macrolides

Substrats du CYP2C9
AINS
sulfonylurées
anticoagulants oraux

A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments
Agents antirétroviraux
Efavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:

Dose
voriconazole

Dose
éfavirenz

Modifications de la PC de voriconazole

Modifications de la PC d'éfavirenz

Cmax

AUC

Cmax

AUC

200 mg, toutes les 12 h

400 mg, 1× par jour

–61%

–77%

+38%

+44%

300 mg, toutes les 12 h

300 mg, 1× par jour

–36%

–55%

–14%

inchangé

400 mg, toutes les 12 h

300 mg, 1× par jour

+23%

–7%

inchangé

+17%

Par rapport à monothérapie de voriconazole, 200 mg, toutes les 12 h

Par rapport à monothérapie d'éfavirenz, 600 mg, 1× par jour

Pour les ajustements posologiques résultants, voir Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, ainsi que Mises en garde et précautions.
Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que delavirdine et névirapine (substrats du CYP3A4 et/ou inhibiteurs ou inducteurs du CPY450)
Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir Mises en garde et précautions).
Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax, la Cmin et l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ de l'indinavir.
Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que saquinavir et nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): Au cours des études in vitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450
L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée
Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCτ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue de ce médicament et du voriconazole
Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCτ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir Mises en garde et précautions).
La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir Posologie/Mode d'emploi).
Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la Cmax et de 41% l'AUCτ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
Le voriconazole a augmenté de 116% la Cmax et de 280% l'AUCτ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole. Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, pourrait également être inhibé par le voriconazole.
Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): L'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0.035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCτ, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUC. La Cmax et l'AUCτ du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas fait l'objet d'études.
B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole
L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi Contre-indications)
Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la Cmax et de 96% l'AUCτ du voriconazole.
Carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.
Interactions qui peuvent conduire à une augmentation de l'exposition au voriconazole
Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCτ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants
Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la Cmax et de 23% l'AUCτ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'effet significatif sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole.
Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole. L'effet du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudié.
C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants
Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connait le risque d'allongement du QT (tels qu'amiodarone, astémizole, quinidine, cisapride, dompéridone, halopéridol, pimozide ou terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
Sirolimus: le voriconazole a augmenté de 556% la Cmax et de 1014% l'AUCτ du sirolimus.
Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.
L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition plus importante à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite doit être instaurée et/ou une adaptation de la dose administrée doit être envisagée avec les substances suivantes
Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.
L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir Mises en garde et précautions).
Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir Mises en garde et précautions).
Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCτ de 103% (voir Mises en garde et précautions).La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCτ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCτ du tacrolimus (dose unique de 0.1 mg/kg). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la Cmax et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la Cmax et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires associés aux AINS et de la toxicité sont recommandés. Le dosage d'AINS est à adapter si nécessaire.
Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire
Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative)
Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:
Prednisolone: le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCτ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'effets significatifs sur la Cmax et l'AUCτ de la digoxine (0.25 mg une fois par jour).
Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la Cmax ni sur l'AUCτ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Voriconazol Pfizer ne doit pas être utilisé durant la grossesse, sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.
Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir Données précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de Voriconazol Pfizer chez la femme enceinte.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace au cours du traitement par Voriconazol Pfizer.
Allaitement
Le passage du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazol Pfizer.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet du voriconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Le voriconazole peut cependant provoquer des troubles visuels (tels que vision trouble, photophobie ou acuité visuelle altérée/améliorée), qui peuvent altérer l'aptitude à la conduite. Lorsque ces symptômes surviennent, les patients doivent donc éviter de conduire un véhicule ou de manipuler des machines potentiellement dangereuses. En outre, les patients doivent s'abstenir de conduire dès la tombée de la nuit pendant le traitement par Voriconazol Pfizer.

Effets indésirables

Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses œsophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains.
Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucun impact cliniquement significatif sur le profil de sécurité.
Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.
Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir Mises en garde et précautions.
Infections et infestations
Fréquent: sinusite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.
Occasionnel: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.
Rare: coagulation intravasculaire disséminée.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, angioœdème (par exemple, œdème facial, gonflement de la langue).
Rare: réaction anaphylactoïde.
Affections endocriniennes
Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie.
Rare: hyperthyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.
Occasionnel: taux de cholestérol sérique élevé.
Affections psychiatriques
Fréquent: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (14.7%).
Fréquent: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.
Occasionnel: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, œdème cérébral, troubles extrapyramidaux.
Rare: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.
Affections oculaires
Très fréquent: troubles de la vision (26.2%) - comme vision trouble, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux (photopsie), oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotome ou photophobie.
Fréquent: saignements de la rétine.
Occasionnel: diplopie, œdème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.
Rare: opacité cornéenne.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: acouphène, hypoacousie.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.
Occasionnel: tachycardie supraventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, fibrillation ventriculaire.
Rare: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension, (thrombo-)phlébite.
Occasionnel: lymphangite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements (19%), diarrhées (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).
Fréquent:constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.
Occasionnel: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).
Fréquent: ictère (dont ictère cholestatique), hépatite.
Occasionnel: hépatomégalie, cholécystite, défaillance hépatique, lithiase biliaire.
Inconnu: nécrose hépatique.
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent: éruption cutanée (12.3%).
Fréquent: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.
Occasionnel: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.
Rare: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie, psoriasis.
Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir Mises en garde et précautions), lupus érythémateux cutané.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: douleurs dorsales.
Occasionnel: arthrite.
Inconnu: périostite.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: défaillance rénale aiguë, créatinémie augmentée, hématurie.
Occasionnel: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.
Troubles généraux et réactions au site d'administration
Très fréquent: fièvre (26.2%), œdèmes périphériques (16.9%).
Fréquent: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.
Occasionnel: réactions/inflammation au point d'injection, maladie pseudogrippale.
Réactions liées à la perfusion
Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir Mises en garde et précautions).
Pédiatrie
La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total pour qui le voriconazole a été utilisé comme traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) pour des infections fongiques manifestes. En outre, les données d'un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré globalement similaire à celui des patients adultes.
Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l'adulte. De plus, des taux élevés d'enzymes hépatiques sont plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants que chez les adultes (14.2% de transaminases élevées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).

Surdosage

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, chaque fois chez des enfants qui ont reçu des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Seul un cas de photophobie d'une durée de 10 minutes a été signalé.
Il n'existe pas d'antidote connu pour le voriconazole.
Le voriconazole est hémodialysé à une clearance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clearance de 55 ml/min. En cas de surdosage, l'hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD de l'organisme.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC03
Antifongiques systémiques - dérivés triazolés
Mécanisme d'action
Le voriconazole agit principalement par inhibition de l'étape de déméthylation du 14α-stérol médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol. Le voriconazole possède une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.
Pharmacodynamie
Microbiologie
In vitro, le voriconazole possède une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole ainsi que les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans). Il possède également une activité fongicide in vitro contre toutes les espèces d'Aspergillus testées. En outre, le voriconazole possède une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes rares tels que Scedosporium ou Fusarium.
L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir Efficacité clinique) a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C.dubliniensis, C, insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) comprennent des cas isolés d'infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. dont P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La croissance de la plupart des souches était inhibée à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0.05 à 2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.
Avant de débuter le traitement, des échantillons doivent être obtenus pour une culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie) doivent être pratiqués afin d'isoler et identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire ne soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être adapté en conséquence.
Chez l'être humain, les espèces pathogènes les plus fréquentes de Candida (telles que C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei) ont normalement une CMI du voriconazole inférieure à 1 mg/l.
L'activité in vitro du voriconazole sur les espèces Candida n'est cependant pas uniforme. Pour C. glabrata particulièrement, les CMI du voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d'identifier précisément la souche de Candida.
Valeurs critiques EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)
Espèces Candida: les standards d'interprétation du voriconazole pour les espèces Candida ne sont valables que pour les tests pratiqués selon la méthode de référence EUCAST de microdilution en bouillon destinés à évaluer la CMI et lus après 24 h.

Espèces de Candida

Valeurs critiques de sensibilité des CMI (mg/l)

≤S (Sensible)

>R (Résistant)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Données insuffisantes

Candida krusei3

Données insuffisantes

Autres Candida spp.4

Données insuffisantes

1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.
2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C.glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C.tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI élevées
3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei.
4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.

L'efficacité clinique n'est toutefois pas toujours corrélée aux CMI.
Espèces d'Aspergillus
Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:
·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l
Pour le moment, il n'existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d'autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:
·Aspergillus flavus: 2 mg/l
·Aspergillus nidulans: 1 mg/l
·Aspergillus niger: 2 mg/l
·Aspergillus terreus: 2 mg/l
Efficacité clinique
Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
Cette étude a confirmé les résultats positifs d'une étude prospective antérieure chez des sujets présentant des facteurs de risque et un pronostic défavorable, y compris une réaction du greffon contre l'hôte et surtout des infections cérébrales.
Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
Infections graves, invasives à Candida – efficacité chez les patients non neutropéniques
L'efficacité du voriconazole administré en première intention dans le traitement de la candidémie a été étudiée dans une étude réalisée en ouvert et comparant le voriconazole à un schéma thérapeutique comportant l'amphotéricine B suivie de fluconazole. Dans cette étude, 370 patients non neutropéniques, présentant une candidémie documentée (hémoculture positive et signes cliniques d'infection) ont été inclus dans l'étude et 248 d'entre eux ont été traités par le voriconazole. Les patients de l'étude étaient gravement malades; au début de l'étude, environ 50% d'entre eux se trouvaient aux soins intensifs et 40% des patients ont été ventilés. La durée moyenne du traitement dans les deux groupes de traitements était de 15 jours. Le succès thérapeutique (disparition ou amélioration de tous les symptômes cliniques d'infection, négativité des hémocultures pour Candida, absence de mise en évidence de Candida dans les tissus infectés) a été observé 12 semaines après la fin du traitement chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.
Dans cette évaluation, les patients qui 12 semaines après la fin du traitement n'ont pas fait l'objet d'un examen ont été considérés comme étant des échecs du traitement. Dans le cadre d'une seconde analyse comparant les taux de réponse au moment pertinent et au plus tard au moment nécessaire à l'évaluation de chaque patient (fin de traitement ou 2, 6 ou encore 12 semaines après la fin du traitement), le taux de réponse au voriconazole s'élevait à 65% et celui du schéma thérapeutique comportant amphotéricine B suivie de fluconazole était de 71%.
Infections réfractaires graves à Candida
L'étude a inclus 55 patients présentant des infections réfractaires graves à Candida (y compris candidémie ainsi qu'infections disséminées et autres infections invasives à Candida), qui n'avaient pas répondu à un traitement antimycotique antérieur, avant tout par fluconazole. Un succès thérapeutique a été obtenu chez 24 patients (15 rémissions complètes et 9 partielles). Dans le cas d'infections par différentes espèces de Candida résistantes au fluconazole, qui n'appartenaient pas au groupe albicans, un succès thérapeutique a été obtenu pour 3/3 infections à C. krusei (rémissions complètes) et pour 6/8 infections à C. glabrata (5 rémissions complètes, 1 partielle). Les données relatives à l'efficacité clinique ont été confirmées par un nombre limité de tests de sensibilité.
Autres infestations sévères dues à des champignons rares
Le voriconazole s'est révélé efficace contre les champignons pathogènes rares suivants:
Scedosporium spp. – Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive au voriconazole a été signalée chez 1 patient sur 3 souffrant d'infections dues à plus d'un organisme dont Scedosporium spp.
Fusarium spp. – Sept patients (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusienne et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients atteints d'une fusariose présentaient simultanément une infection causée par plusieurs pathogènes. Deux d'entre eux ont pu être traités avec succès.
La plupart des patients traités par voriconazole en raison des infections rares décrites ci-dessus s'étaient montrés intolérants ou réfractaires à un traitement antimycosique antérieur.
Durée du traitement
Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Population pédiatrique
Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques souffrant d'une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose œsophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 est de 64.3% dans le cas d'une aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Dans le cas d'une candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) en cas de candidose œsophagienne.
Carcinomes épidermoïdes cutanés
Une étude observationnelle menée après la mise sur le marché du voriconazole auprès de 900 receveurs d'une transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire a porté sur l'éventuel lien entre l'utilisation du voriconazole et la survenue de carcinomes épidermoïdes (SCC) cutanés. Près de la moitié des participants ont été recrutés en Europe (en particulier en Allemagne et aux Pays-Bas). 472 des patients inclus avaient reçu au moins une dose de voriconazole (généralement 200 mg) dans le cadre d'un traitement prophylactique d'infections fongiques invasives ou pour le traitement d'une infection fongique invasive déjà manifeste. Certains patients ont alors (pendant une partie de la période d'observation) également été traités par d'autres antifongiques azolés (en particulier le posaconazole, le fluconazole et l'itraconazole). 428 patients n'avaient pas reçu de traitement prophylactique ou de traitement par un antifongique azolé ou avaient exclusivement été traités par un autre antifongique azolé que le voriconazole. Afin de tenir également compte du changement de traitement et de la période sans exposition à des antifongiques azolés, l'exposition a été analysée en variable dépendante du temps et divisée en quatre catégories: 1: exposition exclusivement au voriconazole, 2: exposition exclusivement à d'autres antifongiques azolés, 3: exposition tant au voriconazole qu'à d'autres antifongiques azolés 4: aucune exposition à des antifongiques azolés. Dans le cadre des analyses, on a par ailleurs essayé de tenir compte du plus grand nombre de facteurs de confusion potentiels possible, (p.ex. type d'immunosuppresseurs administrés, nombre d'épisodes de rejet ou de neutropénie, degré de latitude en tant que marqueur de l'exposition solaire).
Au total, 55 patients ont développé un SCC au cours de la période d'observation avec une durée médiane de 3.3 ans entre le moment de la transplantation pulmonaire et le diagnostic de SCC. Le risque de SCC cutané en cas d'exposition exclusivement au voriconazole était statistiquement plus élevé que chez les patients sans aucune exposition au voriconazole, avec un Hazard Ratio (HR) de 2.39 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1.31-4.37). En revanche, chez les patients exclusivement traités par d'autres antifongiques azolés pendant la période d'observation, le risque n'était pas augmenté par rapport aux patients non exposés (HR 0.80; IC à 95% 0.26-2.49).
Les données ont par ailleurs mis en évidence un rapport statistiquement significatif entre le risque de SCC et la dose ainsi que la durée d'utilisation du voriconazole. Dans le cas d'une durée d'administration cumulée >6 mois, le risque de SCC cutané était plus que triplé par rapport aux patients non exposés (HR 3.52; IC à 95% 1.59-7.79).
Plusieurs autres études observationnelles publiées, menées chacune auprès de jusqu'à environ 500 patients après une transplantation pulmonaire, cardiopulmonaire ou de cellules souches hématologiques, ont mis en évidence des résultats comparables concernant un risque accru de SCC cutané lors de l'utilisation du voriconazole.
Pharmacodynamique de sécurité
Intervalle QT
Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
Dans la période post-marketing, un allongement de l'intervalle QTc à 525 ms a été observé à doses élevées de voriconazole.
Fonction rétinienne
Dans une étude avec des volontaires sains pour évaluer l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une baisse de l'amplitude de la réponse à l'électrorétinogramme (ERG). Les modifications de l'ERG ne se sont pas amplifiées au cours des 29 jours de traitement et se sont complètement résolues après arrêt du voriconazole.
Au cours des études cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, franges de couleurs).

Pharmacocinétique

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUCτ en moyenne par 2.5 environ.
La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.
Il n'y a pas de différence significative des propriétés pharmacocinétiques du voriconazole entre les patients et les volontaires sains.
Absorption
Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85-90% (fourchette comprise environ entre 60-100%). Une bioéquivalence entre les comprimés pelliculés à 200 mg et la suspension orale à 40 mg/ml a pu être démontrée.
La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCτ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la Cmax et l'AUC de la suspension orale respectivement de 58% et 37%.
L'absorption du voriconazole n'est pas influencée par les changements du pH gastrique.
État d'équilibre
Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
Distribution
Le volume de distribution du voriconazole à l'état d'équilibre s'élève à environ 2-4.6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 58%.
Au cours du programme compassionnel, la totalité des échantillons de liquide céphalorachidien de 8 patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.
Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle important dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. On admet que 15-20% des populations asiatiques métabolisent lentement les substrats du CYP2C19 (métaboliseurs lents). Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises montrent que les métaboliseurs homozygotes lents ont, en moyenne, une exposition (AUCτ) au voriconazole 4 fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne 2 fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.
Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Puisque ce métabolite n'a qu'une activité antifongique minime, il ne contribue probablement pas à l'efficacité globale du voriconazole.
Élimination
Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique; moins de 2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines.
Environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l'urine après administration répétée de voriconazole radiomarqué. La majeure partie (>94%) de la radioactivité totale est excrétée au cours des 96 premières heures suivant l'administration.
La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
Rapports entre paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (fourchette interquartile: 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (fourchette interquartile: 2027 à 6302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des données issues des essais cliniques ont permis d'établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole, les anomalies de la fonction hépatique et les troubles visuels.
Pharmacocinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCτ) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
La dose d'entretien par voie intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport à celle de l'adulte est due à leur plus grande capacité d'élimination hépatique en raison d'un volume proportionnellement plus important du foie par rapport à leur masse corporelle.
Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir Posologie/Mode d'emploi).
Patients âgés
Une relation entre les concentrations plasmatiques et l'âge a été observée. Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCτ des hommes âgés en bonne santé (≥65 ans) étaient respectivement de 61% et 86% supérieures aux valeurs observées chez les hommes jeunes (18-45 ans). Aucune différence significative entre la Cmax et l'AUCτn'a été constatée entre les femmes âgées (≥65 ans) en bonne santé et les femmes jeunes (18-45 ans) en bonne santé.
Dans les études cliniques aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction de l'âge. Le profil de tolérance du voriconazole était semblable chez les patients jeunes et âgés.
Genre
Dans une étude utilisant des doses orales répétées, la Cmax et l'AUCτ des femmes jeunes en bonne santé étaient respectivement de 83% et 113% supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et en bonne santé. Dans la même étude, aucune différence significative de la Cmax et de l'AUCτ n'a été observée entre les femmes âgées et les hommes âgés en bonne santé (≥65 ans).
Dans les études cliniques, aucune adaptation posologique n'a été effectuée en fonction du sexe. Le profil de tolérance et le taux plasmatique étaient semblables chez les hommes et femmes. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
Insuffisance rénale
Dans une étude utilisant une dose orale unique (200 mg) au cours de laquelle on a évalué la pharmacocinétique du voriconazole chez des sujets ayant une insuffisance rénale de grades divers (jusqu'à une clearance de la créatinine <20 ml/min) par rapport à celle de volontaires ayant une fonction rénale normale, l'insuffisance rénale n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du voriconazole. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était semblable chez les sujets présentant, à des degrés divers, une insuffisance rénale.
Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n'élimine pas suffisamment de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.
Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (créatininémie >2.5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux SBECD. La SBECD est hémodialysé à une clearance de 55 ml/min.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l'AUCτ était supérieure de 233% à celle mesurée chez des patients à fonction hépatique normale. La liaison du voriconazole aux protéines plasmatiques n'était pas modifiée par l'insuffisance hépatique.
Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCτ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).

Données précliniques

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l'organe cible. Comme avec d'autres antifongiques, une hépatotoxicité a été observée avec des taux plasmatiques similaires à ceux obtenus à des doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a également induit des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'être humain.
Au cours des études de reproduction, le voriconazole a été tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des concentrations aussi atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et le temps de contraction de l'utérus et induit une dystocie avec mort de la mère ainsi qu'une diminution du taux de survie périnatale chez les jeunes, à des concentrations inférieures à celles atteintes chez l'être humain à des posologies thérapeutiques. Les effets sur le déroulement de la mise bas ont été probablement contrôlés par des mécanismes spécifiques, dont une diminution du taux d'œstradiol, et correspondent aux effets également observés avec les autres antimycotiques azolés.
Aux concentrations comparables à celles atteintes chez l'homme à des posologies thérapeutiques, l'administration de voriconazole n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats mâles et femelles.
Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets observés au cours des études de toxicité à doses répétées ont été une vacuolisation de l'épithélium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test GPMT (Guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d'hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de reproduction pour la SBECD n'ont révélé aucun risque spécifique chez l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée sur la SBECD. Une impureté présente dans la SBECD s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur. Cette impureté, qui a été décelée à une concentration maximale de 1 ppm, doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène pour l'être humain. A la lumière de ces données, la durée d'un traitement i.v. ne doit pas excéder six mois.

Remarques particulières

Incompatibilités
Poudre pour solution pour perfusion
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres produits que ceux spécifiés dans la Remarques concernant la manipulation.
Produit sanguins et solutions concentrées d'électrolytes
Voriconazol Pfizer ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées.
Solutions non concentrées d'électrolytes
Voriconazol Pfizer peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées.
Alimentation parentérale
Voriconazol Pfizer peut être administré simultanément à une alimentation parentérale complète. La perfusion de Voriconazol Pfizer doit cependant être administrée par une voie séparée. En cas d'administration par un cathéter à plusieurs voies, l'alimentation parentérale doit se faire par une voie différente de celle utilisée pour Voriconazol Pfizer.
Voriconazol Pfizer ne doit pas être dilué dans une solution de bicarbonate de sodium à 4.2%. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.
Suspension orale
La poudre pour suspension de Voriconazol Pfizer et la suspension orale reconstituée à 40 mg/ml ne doivent pas être mélangées à d'autres médicaments. Il n'est pas prévu de diluer davantage la suspension avec de l'eau ou d'autres liquides.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver hors de portée des enfants.
Précautions particulières de conservation
Poudre pour solution pour perfusion
Avant reconstitution, conserver à température ambiante (15-30 °C).
Voriconazol Pfizer est une substance lyophilisée stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h, à une température de 2-8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température de 2-8 °C.
Comprimés pelliculés
Conserver à température ambiante (15-30 °C).
Poudre pour suspension orale
Avant la reconstitution, conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Après reconstitution ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler. Garder le récipient bien fermé.
La suspension doit être jetée 14 jours après sa reconstitution.
Remarques concernant la manipulation
Poudre pour solution pour perfusion
Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19.0 ml d'eau. Rejeter et éliminer toute ampoule qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
Pour l'administration, ajouter ensuite le volume nécessaire de solution concentrée reconstituée à une solution de perfusion compatible (voir liste ci-dessous), qui produira la solution finale de voriconazole contenant 0.5 à 5 mg/ml.
Volume de solution concentrée de Voriconazol Pfizer (10 mg/ml) nécessaire

Poids corporel
(kg)

Volume de solution concentrée de Voriconazol Pfizer (10 mg/ml) nécessaire pour obtenir la dose à déterminée en fonction du poids corporel

3 mg/kg
(nombre d'ampoules)

4 mg/kg
(nombre d'ampoules)

6 mg/kg
(nombre d'ampoules)

8 mg/kg
(nombre d'ampoules)

9 mg/kg
(nombre d'ampoules)

10

-

4.0 ml (1)

-

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

15

-

6.0 ml (1)

-

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

20

-

8.0 ml (1)

-

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

25

-

10.0 ml (1)

-

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

30

9.0 ml (1)

12 ml (1)

18 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

35

10.5 ml (1)

14 ml (1)

21 ml (2)

28.0 ml (2)

31.5 ml (2)

40

12.0 ml (1)

16 ml (1)

24 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

45

13.5 ml (1)

18 ml (1)

27 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

50

15.0 ml (1)

20 ml (1)

30 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

55

16.5 ml (1)

22 ml (2)

33 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

60

18.0 ml (1)

24 ml (2)

36 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

65

19.5 ml (1)

26 ml (2)

39 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

70

21.0 ml (2)

28 ml (2)

42 ml (3)

-

-

75

22.5 ml (2)

30 ml (2)

45 ml (3)

-

-

80

24.0 ml (2)

32 ml (2)

48 ml (3)

-

-

85

25.5 ml (2)

34 ml (2)

51 ml (3)

-

-

90

27.0 ml (2)

36 ml (2)

54 ml (3)

-

-

95

28.5 ml (2)

38 ml (2)

57 ml (3)

-

-

100

30.0 ml (2)

40 ml (2)

60 ml (3)

-

-

La solution concentrée reconstituée peut être diluée au moyen de:
·Solution pour perfusion à 9 mg/ml (0.9%) de chlorure de sodium
·Solution Ringer-lactate pour perfusion intraveineuse
·Solution Ringer-lactate avec solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
·Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse
·Solution de glucose 5% pour perfusion intraveineuse
·Solution de glucose 5% dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse
·Solution de chlorure de sodium 0.45% pour perfusion intraveineuse
·Solution de glucose 5% et de chlorure de sodium 0.9% pour perfusion intraveineuse
On ne dispose que de peu d'information à propos de la compatibilité de Voriconazol Pfizer avec des solvants de dilution autres que ceux mentionnés ci-dessus (voir Incompatibilités).
Poudre pour suspension orale
1.Tapoter légèrement le flacon pour désagréger la poudre.
2.A l'aide du gobelet gradué, mesurer 23 ml d'eau (jusqu'au repère). Ajouter l'eau dans le flacon. Mesurer à nouveau 23 ml d'eau avec le gobelet gradué et les ajouter dans le flacon. Le volume utile final de la suspension est de 70 ml.
3.Agiter fortement le flacon fermé pendant environ 1 min.
4.Retirer la fermeture de sécurité enfant. Presser l'adaptateur dans le col du flacon.
5.Revisser la fermeture.
6.Inscrire la date de péremption de la suspension reconstituée sur l'étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).
Avant chaque prélèvement, agiter fortement le flacon contenant la suspension reconstituée pendant environ 10 sec.
La suspension orale reconstituée de Voriconazol Pfizer ne doit être administrée qu'avec la pipette d'administration orale contenue dans chaque emballage. Pour des instructions d'emploi plus détaillées, consulter la notice d'emballage.

Numéro d’autorisation

65770 Voriconazol Pfizer 200 mg, poudre pour solution pour perfusion (Swissmedic).
65772 Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés (Swissmedic).
65771 Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension orale (Swissmedic).

Présentation

Voriconazol Pfizer 200 mg de poudre pour solution pour perfusion
1 ampoule de 30 ml par emballage [A]
Voriconazol Pfizer comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés 50 mg (en emballage préformé): 56 [A]
Comprimés pelliculés 200 mg (en emballage préformé): 28 [A]
Voriconazol Pfizer 40 mg/ml, poudre pour suspension orale
1 flacon contient 45 g de poudre pour suspension (70 ml), avec une seringue doseuse et un gobelet gradué [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Mai 2017.
LLD V006

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