ch.oddb.org
 
Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
Information professionnelle sur Duloxetin-Mepha Teva gélules gastro-résistantes:Mepha Pharma AG
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsAfficher la Heatmapimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.
Excipients: saccharose, color.: indigotine (E 132), excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélule gastro-résistante à 30 mg et 60 mg de duloxétine sous forme de chlorhydrate de duloxétine.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'une dépression.
Prévention de la récidive d'une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) (après une réponse initiale, prévention de la récurrence de nouveaux épisodes dépressifs).
Traitement de la douleur neuropathique diabétique.
Traitement du trouble de l'anxiété généralisée.

Posologie/Mode d’emploi

Dépression
Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement.
Durée du traitement: Après obtention de l'effet thérapeutique antidépresseur, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes.
Prévention de la récurrence de troubles dépressifs unipolaires
Chez les patients répondant à la duloxétine et ayant des antécédents de troubles dépressifs unipolaires répétés (≥3), un traitement à long terme à une posologie de 60-120 mg de duloxétine par jour peut être envisagé. Il s'agit généralement des mêmes doses que celles utilisées pour le traitement aigu. Le rapport bénéfice/risque de la prévention de la récurrence doit être réévalué régulièrement et il doit être pris en considération qu'il existe aussi d'autres possibilités de prévention de la récurrence d'épisodes dépressifs unipolaires. Dans une étude clinique, il a été démontré que l'efficacité persiste pour une durée de traitement allant jusqu'à 1 an. A la fin du traitement, Duloxetin-Mepha Teva devrait être arrêté sur plusieurs semaines, afin d'éviter des symptômes de sevrage.
Trouble de l'anxiété généralisée
La posologie initiale recommandée de duloxétine est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dose devrait être augmentée à 60 mg, ce qui correspond à la dose d'entretien habituelle chez la plupart des patients.
Chez les patients présentant un épisode dépressif associé, la posologie initiale et la posologie d'entretien sont de 60 mg une fois par jour (voir également les recommandations de posologie ci-dessus).
Des doses allant jusqu'à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d'emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Cependant, aucun avantage supplémentaire n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine.
Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 30 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
Durée du traitement: Après obtention de l'effet thérapeutique, il est recommandé de poursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir une détérioration des symptômes.
Les données à long terme sont limitées jusqu'à 12 mois.
En cas de traitement à long terme, le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement.
Douleur neuropathique diabétique
Les recommandations sur la posologie initiale et la posologie d'entretien de duloxétine sont de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Bien que l'efficacité et la tolérance aient été démontrées à des posologies comprises entre 60 et 120 mg de duloxétine par jour, aucun avantage supplémentaire pertinent n'a été mis en évidence pour des doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour. En outre, les doses supérieures à 60 mg de duloxétine par jour ont été moins bien tolérées.
Les patients qui ne répondent pas de manière appropriée à la dose quotidienne de 60 mg devraient faire l'objet d'une évaluation clinique. Parce que les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilité interindividuelle, certains patients pourraient tirer profit d'une posologie plus haute.
L'efficacité du traitement par duloxétine devra être évaluée après 2 mois de traitement.
Chez les patients ayant une réponse initiale insuffisante, une augmentation de l'effet obtenu au-delà de cette période est peu probable.
Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) (voir «Propriétés/Effets»).
Insuffisance hépatique
La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une affection hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min), insuffisance rénale sévère: voir «Contre-indications».
Patients âgés
Aucun ajustement posologique sur la base de l'âge seul n'est nécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s'impose chez le sujet âgé, en particulier à une posologie de 120 mg de Duloxetin-Mepha Teva par jour dans les troubles dépressifs, car on dispose de données limitées.
Enfants et adolescents
La duloxétine n'est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans.
Arrêt du traitement
Lors de l'arrêt de la duloxétine après plus d'une semaine de traitement, il est généralement recommandé de réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines avant l'arrêt définitif du traitement afin de diminuer le risque de symptômes de sevrage (voir «Effets indésirables»).
Il est généralement conseillé de diminuer la dose de moitié ou de passer à une prise alternée un jour sur deux pendant cette période. Le schéma choisi devra toutefois être adapté individuellement à la situation du patient en tenant compte, par exemple, de la durée du traitement, de la dose atteinte au moment de l'arrêt du traitement, etc.

Contre-indications

Hypersensibilité à la duloxétine ou à l'un des excipients.
L'association de la duloxétine aux inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) comme la sélégiline est contre-indiquée (voir «Interactions»).
Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
Duloxetin-Mepha Teva ne doit pas être associé à des inhibiteurs du CYP1A2 comme la fluvoxamine, la ciprofloxacine ou l'énoxacine, car ces associations entraînent une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (voir «Interactions»).
Troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min).
L'instauration du traitement par Duloxetin-Mepha Teva est contre-indiquée chez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Utilisation en association avec d'autres antidépresseurs
La prudence s'impose en cas d'utilisation de la duloxétine en association avec d'autres antidépresseurs. En particulier, l'association de duloxétine avec les IMAO réversibles comme le moclobémide ou l'antibiotique linézolide est déconseillée. (IMAO irréversibles: voir «Contre-indications»).
Millepertuis: les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de la prise concomitante de Duloxetin-Mepha Teva et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Episodes maniaques et convulsions
La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un antécédent d'épisode maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des crises convulsives.
Glaucome à angle fermé
Parce que des cas de mydriase ont été observés et mis en rapport avec la prise de duloxétine, la prescription de duloxétine aura lieu avec prudence chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
Cardiopathies, tension artérielle et ECG
L'utilisation de la duloxétine s'accompagne d'une élévation moyenne de la pression artérielle de 1-2 mm Hg. Des cas de crise hypertensive ont été observés et mis en rapport avec la prise de duloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertension artérielle préexistante. Chez les patients présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie connue, une surveillance régulière de la pression artérielle est recommandée. La prudence est de mise chez les patients avec une maladie de base pouvant être aggravée par une élévation de la pression artérielle. La duloxétine n'a provoqué aucune modification cliniquement pertinente de la fréquence cardiaque ou de l'ECG.
Des électrocardiogrammes ont été effectués chez 1139 patients sous duloxétine et chez 777 patients sous placebo lors d'études cliniques d'une durée de 8 semaines dans les épisodes dépressifs majeurs, ainsi que chez 528 patients sous duloxétine et chez 205 patients sous placebo lors d'études cliniques durant jusqu'à 13 semaines dans les douleurs neuropathiques diabétiques. L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque – chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcB n'a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et placebo.
Troubles de la fonction rénale
Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, voir «Contre-indications». Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Idées suicidaires et comportement suicidaire
Une augmentation des idées suicidaires, de l'automutilation et du comportement suicidaire est possible sous traitement antidépresseur.
De manière générale, même lorsque des signes d'amélioration de la maladie sont visibles, ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative.
En conséquence, les patients sous traitement antidépresseur devront être étroitement surveillés à la recherche de tout signe d'aggravation de la dépression, en particulier d'un comportement suicidaire ainsi que d'une agitation et/ou une acathisie (agitation intérieure, psychomotrice), ceci principalement au début du traitement et lors d'un changement de dosage. Il conviendra également de bien surveiller les patients après chaque modification posologique ainsi que lors de l'interruption du traitement car de tels symptômes peuvent être des signes aussi bien de sevrage que de l'imminence d'une rechute.
Cette surveillance concerne également tout particulièrement les patients ayant déjà commis des tentatives de suicide ou ayant des idées suicidaires en début de traitement. L'attention des patients et des personnes qui s'occupent d'eux devra être attirée sur le fait que des idées/comportements suicidaires peuvent apparaître durant un traitement antidépresseur et qu'il y a urgence dans de tels cas, à contacter un médecin ou à prendre immédiatement un avis médical.
Les médecins devraient encourager leurs patients à parler à tout moment avec eux de l'apparition de pensées ou de sentiments dépressifs.
La duloxétine n'est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans. Des analyses d'études poolées menées en psychiatrie pédiatrique sur l'utilisation des antidépresseurs montrent une augmentation des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires chez les enfants et adolescents (<25 ans) traités par rapport à ceux sous placebo. Jusqu'à présent, aucune relation de causalité avec la duloxétine n'a été prouvée.
Intolérance au saccharose
Les gélules gastro-résistantes de Duloxetin-Mepha Teva contiennent du saccharose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou une intolérance au sucrose-isomaltose, ne doivent pas prendre ce médicament.
Acathisie
Ne pas augmenter la posologie lors de l'apparition d'une acathisie pendant les premières semaines de traitement.
Saignements
Des cas de saignements tels qu'ecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales, ont été observés et mis en rapport avec les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) et les IRSN (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/norépinéphrine), y compris la duloxétine.
La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (p.ex. les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou l'acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients prédisposés aux saignements.
Hyponatrémie
Des cas d'hyponatrémie (certains avec des taux de sodium sérique inférieur à 110 mmol/l) ont été rarement rapportés lors de l'utilisation de la duloxétine. Dans la majorité des cas ils ont eu lieu chez le sujet âgé, et en particulier en association avec des antécédents récents d'altération de la balance hydrique ou des conditions prédisposant à une altération de la balance hydrique.
L'hyponatrémie peut présenter des signes et symptômes non-spécifiques tels que vertiges, faiblesse, nausées, vomissements, confusion, somnolence et léthargie. Dans des cas plus graves, les signes et symptômes ont inclus syncopes, chutes et convulsions.
La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d'hyponatrémie, comme par ex. les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques. L'hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).
Hépatite/élévation des enzymes hépatiques
Des cas d'atteinte hépatique, incluant des élévations prononcées des enzymes hépatiques (>10 fois la limite supérieure de la norme), des hépatites et des ictères, ont été rapportés sous traitement par duloxétine (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus au cours du premier mois de traitement. L'atteinte hépatique était principalement de type hépatocellulaire. La duloxétine ne devrait pas être utilisée chez les patients ayant une maladie hépatique ou qui sont traités par d'autres médicaments pouvant provoquer des atteintes hépatiques (voir «Contre-indications»).
Syndrome sérotoninergique: voir «Interactions».
La duloxétine est utilisée dans des indications différentes (dépression, trouble de l'anxiété généralisée, traitement de la douleur neuropathique diabétique, incontinence urinaire de stress). La prise additionnelle de duloxétine dans plusieurs indications en même temps doit être évitée.

Interactions

Comme la duloxétine se lie fortement aux protéines plasmatiques, l'administration de duloxétine à des patients qui prennent déjà un autre médicament également fortement lié aux protéines plasmatiques (par ex. anticoagulants oraux, digitoxine), peut conduire à des variations de la concentration plasmatique qui peuvent à leur tour provoquer des réactions indésirables.
Médicaments agissant sur le SNC: le risque lié à l'association de la duloxétine avec d'autres médicaments agissant sur le SNC n'a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits ci-dessous. En conséquence, la prudence s'impose en cas d'association de la duloxétine avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par ex. benzodiazépines, morphinomimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO): en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) irréversibles, ni administrée durant les 14 jours qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitement par la duloxétine avant d'initier un traitement par inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications»).
Le risque de syndrome sérotoninergique est plus faible avec les IMAO réversibles (par ex. moclobémide ou l'antibiotique linézolide). Toutefois, l'association de la duloxétine avec les IMAO réversibles n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome sérotoninergique: de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients traités par des ISRS en association avec des médicaments sérotoninergiques. La prudence s'impose si la duloxétine est administrée en même temps que des antidépresseurs sérotoninergiques comme les ISRS, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, le millepertuis (Hypericum perforatum), le lithium, la venlafaxine ou les triptans, le tramadol et le tryptophane.
Effets de la duloxétine sur d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP1A2: une étude clinique a montré que la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'était pas modifiée de manière cliniquement significative lors de l'administration simultanée de duloxétine (60 mg deux fois par jour).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6: l'administration simultanée de duloxétine et de toltérodine (2 mg deux fois par jour) augmente de 71% l'aire sous la courbe (AUC) à l'état l'équilibre de la toltérodine mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n'est donc pas justifiée. L'AUC de la désipramine (50 mg) a été multipliée par trois sous duloxétine. La prudence s'impose si la duloxétine est co-administrée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (par ex. nortriptyline, amitriptyline, imipramine, phénothiazines, propafénone), d'autant plus s'ils présentent un index thérapeutique étroit.
Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens: les résultats d'études in vitro montrent que la duloxétine n'est pas un inducteur de l'activité catalytique du CYP3A. Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été conduite in vivo.
Effets des autres médicaments sur la duloxétine
Antiacides et anti-H2: l'administration simultanée de la duloxétine et d'anti-acides à base de sels d'aluminium et de magnésium, ou l'association de duloxétine et de famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur la vitesse ou l'ampleur de l'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg. A l'état d'équilibre, la duloxétine n'a aucun effet sur la cinétique du lorazépam et le lorazépam n'a aucun effet sur la cinétique de la duloxétine. L'association de duloxétine et de lorazépam, comparée au lorazépam seul, a provoqué une sédation plus prononcée.
Inhibiteurs du CYP1A2: parce que le CYP1A2 est impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation concomitante de la duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 conduit vraisemblablement à des concentrations plus élevées de duloxétine. La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué la clairance plasmatique apparente de la duloxétine de 77% environ et a multiplié l'AUC d'un facteur 6. En conséquence, la duloxétine ne doit pas être administrée en association avec les inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir «Contre-indications»).
Inducteurs du CYP1A2: comme pour quelques autres médicaments psychiatriques, on sait que les fumeurs peuvent montrer des concentrations plasmatiques plus basses. Les études pharmacocinétiques de population ont montré que l'exposition à la duloxétine était réduite de moitié environ chez les fumeurs par rapport à celle des non-fumeurs.
Inhibiteurs du CYP2D6: parce que le CYP2D6 est impliqué dans la métabolisation de la duloxétine, l'utilisation concomitante de la duloxétine et des inhibiteurs puissants du CYP2D6 peut conduire à des concentrations plus élevées de duloxétine. Ainsi, la paroxétine (20 mg une fois par jour) a augmenté la concentration de la duloxétine (40 mg une fois par jour) de 60%.
Warfarine: lors de l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine, une augmentation des valeurs de la coagulation (INR) a été observée. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains, l'administration concomitante de duloxétine et de warfarine n'a pas entraîné, à l'état d'équilibre, de modification cliniquement significative de l'INR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S. Aucune étude n'a été faite avec les dérivés coumariniques disponibles en Suisse.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la duloxétine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction en cas de toxicité maternelle pour des taux d'exposition systémique (AUC) de duloxétine inférieurs à l'exposition maximale en clinique (voir «Données précliniques»).
Le risque potentiel chez l'être humain n'est pas connu.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine peu de temps avant la fin de la grossesse. Les symptômes de sevrage observés chez les nouveau-nés dont la mère a pris de la duloxétine, comprennent hypotension, tremblements, agitation, difficultés à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas ont eu lieu à la naissance ou dans les jours suivants la naissance.
La duloxétine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
Allaitement
La duloxétine passe dans le lait maternel. La quantité absorbée par un nourrisson par kg de poids corporel représente 0,14% environ de la dose prise par la mère. Parce qu'aucune information n'existe sur la tolérance de la duloxétine chez le nourrisson et l'enfant, l'administration de la duloxétine pendant l'allaitement n'est pas recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les études contrôlées menées avec la duloxétine n'ont montré aucune altération des performances psychomotrices, des fonctions cognitives ou de la mémoire. Toutefois, un effet sédatif ou des vertiges peuvent accompagner la prise de la duloxétine. Il convient donc de demander aux patients de faire preuve de prudence dans la conduite d'un véhicule et l'utilisation de machines dangereuses.

Effets indésirables

Les effets indésirables cités sont issus de notifications spontanées et d'études cliniques contrôlées contre placebo (incluant au total 9454 patients, dont 5703 sous duloxétine et 3751 sous placebo) conduites dans les troubles dépressifs, le trouble de l'anxiété généralisée et les douleurs neuropathiques.
Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la duloxétine étaient céphalées, nausées, bouche sèche et somnolence. Toutefois, la majorité des effets indésirables était d'intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement. Ils se sont généralement estompés, également avec la poursuite du traitement.
Définition des fréquences: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% et <10%), occasionnel (≥0,1% et <1%), rare (≥0,01% et <0,1%), très rare (<0,01%).
Infections et infestations
Occasionnel: laryngite.
Troubles du système immunitaire
Rare: réactions anaphylactiques1, réactions d'hypersensibilité.
Troubles endocriniennes
Rare: hypothyroïdie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: diminution de l'appétit, perte de poids.
Occasionnel: prise de poids, hyperglycémie (notamment chez les patients diabétiques)
Rare: déshydratation, hyponatrémie, SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique)1.
Troubles psychiatriques
Fréquent: insomnie, anxiété, diminution de la libido, dysorgasmie, agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).
Occasionnel: idées suicidaires2 (durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt, voir «Mises en garde et précautions»), troubles du sommeil, bruxisme, confusion mentale, apathie.
Rare: comportements suicidaires2 (durant le traitement par la duloxétine ou peu après son arrêt, voir «Mises en garde et précautions»), manie, hallucinations, agressivité et colère (en particulier au début et aussi après l'arrêt du traitement).
Troubles du système nerveux
Très fréquent: céphalées (13,7%), somnolence (10,0%).
Fréquent: vertiges, léthargie, tremblements, paresthésies.
Occasionnel: myoclonies, acathisie2, nervosité, troubles de l'attention, troubles du goût, dyskinésie, mauvaise qualité de sommeil, restlesslegs syndrome, troubles de la marche.
Rare: syndrome sérotoninergique1, convulsions (rapportées aussi après l'arrêt du traitement), symptômes extrapyramidaux1, agitation psychomotrice1.
Troubles oculaires
Fréquent: vision floue.
Occasionnel: mydriase, déficience visuelle, sécheresse oculaire.
Rare: glaucome.
Troubles de l'oreille et du conduit auditif
Fréquent: tinnitus (aussi rapportés après l'arrêt du traitement).
Occasionnel: vertiges, otalgies.
Troubles cardiaques
Fréquent: palpitations cardiaques.
Occasionnel: tachycardie, arythmies supraventriculaires, principalement à type de fibrillation auriculaire.
Troubles vasculaires
Fréquent: augmentation de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»), flush.
Occasionnel: hypertension2 (voir «Mises en garde et précautions»), froideur des extrémités, hypotension orthostatique et syncope, notamment au début du traitement.
Rare: crise hypertensive1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Fréquent: douleurs oropharyngées, bâillements.
Occasionnel: sensation d'obstruction dans la gorge.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausée (23,0%), sécheresse buccale (12,7%).
Fréquent: constipation, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, flatulences.
Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales2, éructations, gastro-entérite, gastrite, dysphagie.
Rare: stomatite, halitose, hématochézie.
Très rare: colite microscopique.
Troubles hépato-biliaires
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline), hépatite (voir «Mises en garde et précautions»), atteinte hépatique aiguë.
Rare: ictère et insuffisance hépatique1.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: hypersudation, éruption cutanée, prurit.
Occasionnel: sueurs nocturnes, urticaire, dermatite de contact, photosensibilité de la peau, sueurs froides, augmentation de la tendance aux hématomes.
Rare: angioedème et syndrome de Stevens-Johnson1.
Très rare: ecchymoses, vasculite cutanée (parfois associée à une atteinte systémique).
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquent: douleurs musculo-squelettiques, spasmes musculaires.
Occasionnel: rigidité musculaire, myoclonies.
Rare: contractures des muscles masticateurs.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: dysurie, mictions fréquentes.
Occasionnel: nycturie, retard mictionnel, rétention urinaire, polyurie, baisse du débit urinaire.
Rare: odeur anormale de l'urine.
Affections des organes de reproduction et des seins
Fréquent: dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation, éjaculation retardée.
Occasionnel: dysfonctionnement sexuel, douleurs testiculaires, hémorragies gynécologiques, troubles de la menstruation.
Rare: symptômes ménopausiques, galactorrhée, hyperprolactinémie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent: fatigue, chutes (plus fréquentes chez les personnes âgées ≥65 ans).
Occasionnel: douleurs thoraciques2, sensation de chaud, sensation de froid, malaise, soif, frissons, sensations anormales.
Investigations
Occasionnel: augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang, hyperkaliémie.
Rare: hypercholestérolémie.
1 fréquence estimée d'effets indésirables signalés dans le cadre de la surveillance post-marketing; pas observé dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.
2 Pas de différence statistique significative par rapport au placebo.
Des symptômes de sevrage ont été rapportés après l'arrêt du traitement par duloxétine. Les symptômes de sevrage les plus fréquemment rapportés, notamment après un arrêt brusque, sont sensations vertigineuses, hyperhydrose, nausées, vomissements, diarrhée, troubles du sommeil (incluant insomnies, cauchemars et rêves agités), fatigue, somnolence, céphalées, myalgies, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations semblables à des électrochocs), irritabilité et anxiété (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans 3 essais cliniques étudiant la duloxétine dans la douleur neuropathique diabétique, le diabète existait en moyenne depuis 12 ans environ, la glycémie à jeun moyenne à l'entrée dans l'étude était de 176 mg/dl et les taux moyens d'HbA1c étaient de 7,81%. Dans ces études, les mesures effectuées à la semaine 12 et l'examen de routine effectué après 52 semaines ont montré de légères augmentations de la glycémie à jeun chez les patients sous duloxétine par rapport à ceux sous placebo, ainsi qu'une augmentation du taux d'HbA1c à la semaine 52 avec une différence de 0,3% par rapport au groupe sous placebo.

Surdosage

Depuis la mise sur le marché, des cas de décès dus à un surdosage aigu ont été observés, principalement lors d'un surdosage en association avec d'autres médicaments, mais également suite à la prise de duloxétine seule à une dose de 1000 mg environ.
Les signes et symptômes d'un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d'autres médicaments) comprenaient l'apparition de somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, tachycardie, vomissements et convulsions cérébrales.
On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine. Toutefois, si un syndrome sérotoninergique devait apparaître, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La liberté des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément de mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l'exsanguino-transfusion (dialyse péritonéale) puissent être bénéfiques.

Propriétés/Effets

Code ATC: N06AX21
La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n'a pas d'affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l'animal.
Des tests neurochimiques et comportementaux chez l'animal ont montré une augmentation de la neurotransmission dans le SNC de la sérotonine comme de la noradrénaline. En outre, la duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante.
Traitement de la dépression
On suppose que le mécanisme d'action de la duloxétine, dans le traitement des symptômes émotionnels et somatiques de la dépression, repose sur l'inhibition de l'absorption neuronale de la sérotonine et de la noradrénaline, induisant une potentialisation de la neurotransmission sérotoninergique et noradrénergique au niveau du SNC.
La duloxétine a été étudiée lors d'études cliniques incluant un total de 2951 patients (soit une exposition de 1259 patients-années) présentant un épisode dépressif majeur selon les critères DSM-IV.
L'efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les deux études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.
D'une façon générale, l'efficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans quatre des six études à court terme, randomisées, menées en double aveugle et contrôlées contre placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés et présentant un épisode dépressif majeur.
La duloxétine a démontré une supériorité statistique par rapport au placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression à 17 points de Hamilton (HAM-D17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression.
Les taux de réponse et de rémission étaient également supérieurs de manière statistiquement significative avec la duloxétine par rapport au placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère au début du traitement (HAM-D >25).
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement aigu de 12 semaines par la duloxétine 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère primaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai jusqu'à l'apparition d'une rechute (p= 0,004). L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17% sous duloxétine et de 29% sous placebo.
Dans une étude de prévention de la récurrence contrôlée en double aveugle contre placebo, les patients présentant une dépression unipolaire récurrente (≥3 épisodes dépressifs) sans symptômes psychotiques et traités avec la duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p <0,001) comparé aux patients recevant un placebo.
Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine à des doses de 60 à 120 mg/jour au cours d'un traitement ouvert à la duloxétine (28 à 34 semaines). Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double aveugle contre placebo, 14,4% des patients traités avec la duloxétine et 33,1% des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p <0,001).
Trouble de l'anxiété généralisée
La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble de l'anxiété généralisée. Différentes posologies ont été testées dans ces études, la plus faible dose efficace étant de 20 mg et la plus haute dose de 120 mg. La duloxétine, à des doses allant de 20 à 120 mg une fois par jour, a donc démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l'échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Concernant l'efficacité, il n'y a pas eu de différence dans les études entre les dosages de 60 mg et de 120 mg.
Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec duloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultats d'efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d'amélioration du score total sur l'HAM-A.
Dans une étude à long terme, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par duloxétine, ont été randomisés pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p<0,001), déterminée sur la base du temps jusqu'à la détérioration (mesuré par l'échelle HAM-A).
L'incidence des détériorations pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14% sous duloxétine et de 42% sous placebo.
Traitement des douleurs neuropathiques diabétiques
On suppose que l'action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulte d'une potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.
L'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée dans deux essais randomisés, de 12 semaines, menés en double et contrôlés contre placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleurs neuropathiques diabétiques depuis au moins 6 mois. Dans l'étude 1, les patients ont été assigné par randomisation à un traitement par duloxétine à 20 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Dans l'étude 2, les patients ont été assigné par randomisation à un traitement par duloxétine à 60 mg une fois par jour, duloxétine à 60 mg deux fois par jour ou placebo. Chez les patients dans cette étude, le traitement a été arrêté progressivement après 12 semaines. Les patients présentant les critères diagnostiques d'une maladie dépressive sévère ont été exclus de cette étude. Le critère d'évaluation principal dans les deux études était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était notée par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.
Dans les deux études, la duloxétine à 60 mg une fois par jour et à 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L'amélioration s'est poursuivie pendant toute la durée de l'étude et l'effet sur les douleurs était perceptible dès la visite de la 1ère semaine de traitement. L'amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif n'était pas statistiquement différente. Une réduction de la douleur de 50% au moins a été notée chez 50% environ des patients traités par la duloxétine par rapport à 26% des patients sous placebo.
Dans une étude ouverte à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec duloxétine 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l'item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.

Pharmacocinétique

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. La duloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinétique de la duloxétine mettent en évidence une importante variabilité interindividuelle (de l'ordre de 50% à 60%), en partie liée au sexe, à l'âge, à la consommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.
La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmax atteinte 6 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de 32% à 80% (moyenne de 50%; n= 8 volontaires). La prise d'aliments retarde l'apparition du pic de concentration qui passe de 6 à 10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (11% environ). Ces modifications n'ont aucune signification clinique.
La duloxétine est liée à >90% aux protéines plasmatiques humaines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et à l'α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.
La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-CYP2D6 et P450-CYP1A2 catalysent la formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy-6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus élevés chez ces patients.
La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (moyenne de 12 heures). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine s'étend de 33 à 261 l/h (moyenne de 101 l/h).
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe: de légères différences pharmacocinétiques ont été identifiées entre les hommes et les femmes (la clairance plasmatique chez les femmes est approximativement 50% plus faible). Néanmoins, l'ampleur de ces différences est insuffisante pour justifier une adaptation posologique en fonction du sexe.
Age: des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées (≥65 ans) (chez les femmes âgées, l'aire sous la courbe augmente de 25% environ et la demi-vie est allongée de 25% environ). Toutefois, l'ampleur de ces différences est insuffisante pour justifier une adaptation posologique.
Insuffisance rénale: les patients en insuffisance rénale terminale dialysés présentaient des valeurs de Cmax et d'AUC deux fois plus élevées que les volontaires sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) est une contre-indication.
Insuffisance hépatique: la pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d'atteinte hépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux volontaires sains, la clairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79%, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère. En conséquence, les affections hépatiques débouchant sur une insuffisance hépatique sont une contre-indication.

Données précliniques

La duloxétine n'a montré aucun effet génotoxique dans une série de tests standards effectués, ni aucun effet carcinogène chez le rat. Lors de l'étude de carcinogénicité chez le rat, des cellules polynucléées au niveau du foie, en l'absence de toute autre anomalie histopathologique, ont été observées. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence de cette observation clinique sont inconnus.
Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires; cet effet a toutefois été considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces observations chez la souris sont pertinentes pour l'être humain. Chez des rates recevant la duloxétine avant et pendant l'accouplement et en début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle oestral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, ainsi qu'un retard de croissance chez les jeunes rats ont été rapportés à des taux d'exposition systémique estimés correspondre, au plus, à l'exposition maximale en clinique (AUC).
Dans une étude d'embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiovasculaires et du squelette a été observée à des taux d'exposition systémique inférieurs à l'exposition maximale en clinique (AUC). Dans une autre étude testant une forte dose d'un sel différent de duloxétine, aucune malformation n'a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d'exposition systémique inférieurs (AUC) à l'exposition maximale obtenue en clinique.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à une température ne dépassant pas 30 °C et à l'abri de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65784 (Swissmedic).

Présentation

Duloxetin-Mepha Teva 30 mg: 28 et 84 gélules (blister), 100 gélules (flacon HDPE) [B]
Duloxetin-Mepha Teva 60 mg: 14, 28 et 84 gélules (blister), 100 gélules (flacon HDPE) [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2015.
Numéro de version interne: 3.1

2019 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home