Propriétés/EffetsCode ATC
J01CR05
Piperacillin/Tazobactam Viatris est une préparation à usage intraveineux associant la pipéracilline (antibiotique semi-synthétique) et le tazobactam (inhibiteur des bêtalactamases).
Mécanisme d'action
La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des bactéries sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à spectre élargi (BLSE)). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
Deux propriétés de pipéracilline/tazobactam augmentent l'action contre quelques organismes formant des bêtalactamases, qui – s'ils sont testés comme des compositions enzymatiques – sont moins inhibés par le tazobactam et d'autres inhibiteurs.
-Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
-La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
Comme d'autres antibiotiques bêtalactames, la pipéracilline exerce, avec ou sans tazobactam, une activité bactéricide contre les organismes sensibles, en fonction du temps.
Mécanisme de résistance
Il existe trois principaux mécanismes de résistance contre les antibiotiques bêta-lactames.
-Modifications des PLP cibles entraînant une affinité réduite aux antibiotiques.
-Destruction des antibiotiques par les bêtalactamases bactériennes.
-Taux d'antibiotique intracellulaire faible en raison de la diminution de l'apport ou de l'efflux actif des antibiotiques.
Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent un mécanisme de résistance majeur contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae ainsi que de celle des streptocoques du groupe viridans et des entérocoques. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également, dans une moindre mesure, chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
Sensibilité
Le test de sensibilité doit être réalisé à partir des méthodes de laboratoire standardisées, comme le définit par exemple le European Committee on Antimicrobial Susceptibility (EUCAST).
En font partie les méthodes de dilution (détermination de la concentration minimale inhibitrice, CMI) ainsi que les tests de diffusion par disque. L'EUCAST a défini des critères d'interprétation pour la sensibilité de certaines espèces bactériennes à partir de ces méthodes.
L'EUCAST a déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. La version 2022 de l'EUCAST Breakpoint Table indique que la posologie usuelle sur laquelle reposent les valeurs critiques est de 4 g de pipéracilline + 0,5 g de tazobactam 4 fois par jour par voie IV pendant 30 min ou 3 fois par jour par voie IV en perfusion de 4 heures prolongée, la posologie à 3 fois par jour par voie IV pendant 30 min étant suffisante pour certaines infections, telles que les infections compliquées des voies urinaires, les infections intra-abdominales et les infections du pied chez le patient diabétique, lorsque celles-ci ne sont pas provoquées par des isolats résistants à la céphalosporine de troisième génération. Dans certains cas, une posologie plus élevée (4 fois par jour par voie IV en perfusion de 3 heures prolongée) peut être indiquée.
Les valeurs critiques EUCAST pour pipéracilline/tazobactam sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Critères d'interprétation EUCAST pour la sensibilité à pipéracilline/tazobactam
Concentration Méthode de diffusion
minimale inhibitrice sur disqueb Zone
(CMI) en mg/l de d'inhibition (diamèt
la pipéracillinea re en mm)
Agentc S R S R
Enterobacteriales ≤8 >8 ≥20 <20
(anciennement
Enterobacteriaceae)
Pseudomonas spp. ≤0,0011 >16 ≥50 <18
Staphylococcus spp. -2 - -
Enterococcus spp. -3 - -
Streptococcus des -4 - -
groupes A, B, C et G
Streptococcus -5 - -
pneumoniae
Streptocoques du -6 - -
groupe viridans
Haemophilus influenz ≤0,25 ≥0,25 ≥277 <27
ae
Moraxella catarrhali -8 - - -
s
Bacteroides spp. ≤8 >8 ≥20 <20
(sauf B. thetaiotaom
icron)
Prevotella spp. ≤0,5 >0,5 ≥26 <26
Fusobacterium ≤0,5 >0,5 ≥32 <32
necrophorum
Clostridium perfring ≤0,5 >0,5 ≥24 <24
ens
Cutibacterium acnes ≤0,25 >0,25 ≥27 <27
Vibrio spp. ≤1 >1 ≥26 <26
Achromobacter ≤4 >4 ≥26 <26
xylosoxidans
Valeurs limites non ≤8 >16 - -
spécifiques à
l'espèce (PC-PD)
Source: EUCAST
Clinical Breakpoint
Table v. 12.0, 1
janvier 2022, S =
sensible, R =
résistant. a Les
CMI sont définies
au moyen d'une
concentration fixe
de 4 mg/l de tazobac
tam et de concentrat
ions variables de
pipéracilline. b
Les zones d'hinibiti
on EUCAST s'appuient
sur des plaquettes
avec 30 µg de
pipéracilline et 6
µg de tazobactam. c
Pour les agents
pathogènes non
spécifiquement
indiqués, les
valeurs limites non
spécifiques à
l'espèce (PC-PD)
sont utilisées. 1
L'EUCAST a introduit
des valeurs critiqu
es pour certains
principes actifs
qui répertorient
les organismes de
souche sauvage
(organismes sans
mécanismes de
résistance acquis
au principe actif
détectables par
phénotypage) sous
"Susceptible,
increased exposure
(I)" au lieu de
"Susceptible,
standard dosing
regimen (S)" . Les
valeurs critiques
de sensibilité pour
ces associations
organisme/principe
actif sont accompagn
ées des valeurs
critiques "Off-Scale
" de S ≤0,001 mg/l,
adoptées arbitrairem
ent. 2 La plupart
des S. aureus sont
producteurs de
pénicillinase et
certains sont
résistants à la
méticilline. Ces
deux mécanismes les
rendent résistants
à la benzylpénicilli
ne, à la phénoxyméth
ylpénicilline, à
l'ampicilline, à
l'amoxicilline, à
la pipéracilline et
à la ticarcilline.
Les isolats qui,
lors des tests,
s'avèrent sensibles
à la benzylpénicilli
ne et à la céfoxitin
e peuvent être
déclarés comme
sensibles à toutes
les pénicillines.
Les isolats qui,
lors des tests,
s'avèrent résistants
à la benzylpénicill
ine, mais sensibles
à la céfoxitine,
sont sensibles aux
associations comport
ant bêta-lactamine
et inhibiteur de
bêta-lactamases,
aux isoxazolylpénici
llines (oxacilline,
cloxacilline,
dicloxacilline et
flucloxacilline) et
à la nafcilline.
Pour les principes
actifs administrés
par voie orale, il
faut veiller à
obtenir une expositi
on suffisante du
site de l'infection.
Les isolats qui,
lors des tests,
s'avèrent résistants
à la céfoxitine
sont résistants à
toutes les pénicilli
nes. La plupart des
staphylocoques sont
producteurs de
pénicillinase et
certains sont
résistants à la
méticilline. Ces
deux mécanismes les
rendent résistants
à la benzylpénicilli
ne, à la phénoxyméth
ylpénicilline, à
l'ampicilline, à
l'amoxicilline, à
la pipéracilline et
à la ticarcilline.
Aucune méthode
actuellement disponi
ble n'est en mesure
de détecter de
manière fiable la
production de
pénicillinase dans
toutes les espèces
de staphylocoques,
mais la résistance
à la méticilline
peut être détectée
comme décrit avec
la céfoxitine. Le
S. saprophyticus
sensible à l'ampicil
line est mec-A-négat
if et sensible à
l'ampicilline, à
l'amoxicilline et à
la pipéracilline
(sans ou avec un
inhibiteur de
bêta-lactamases). 3
Une sensibilité à
l'ampicilline, à
l'amoxicilline et à
la pipéracilline
(avec et sans
inhibiteur de
bêta-lactamases)
peut être déduite
de celle à l'ampicil
line. La résistance
à l'ampicilline est
rare chez E. faecali
s (à confirmer en
fonction de la
CMI), mais fréquente
chez E. faecium. 4
La sensibilité des
streptocoques des
groupes A, B, C et
G aux pénicillines
est déduite de la
sensibilité à la
benzylpénicilline
(indications autres
que méningites) à
l'exception de la
phénoxyméthylpénicil
line et des isoxazol
ylpénicillines pour
les streptocoques
du groupe B. 5 Il
convient d'utiliser
le test de dépistage
par diffusion sur
disque de l'oxacilli
ne 1 μg ou un test
CMI de benzylpénicil
line pour exclure
les mécanismes de
résistance aux
bêta-lactamines.
Lorsque le dépistage
est négatif (zone
d'inhibition de
l'oxacilline ≥20 mm
ou CMI de la benzylp
énicilline ≤0,06
mg/l), tous les
agents bêta-lactames
pour lesquels des
valeurs critiques
cliniques sont
disponibles, y
compris celles qui
ont une "annotation"
, peuvent être
déclarés sensibles
sans autre test, à
l'exception du
céfaclor, qui, s'il
est déclaré, doit
l'être comme "Suscep
tible, increased
exposure (I)" ,
lorsque le dépistage
est positif (zone
d'inhibition <20 mm
ou CMI de la benzylp
énicilline >0,06
mg/l). L'ajout d'un
inhibiteur de
bêta-lactamases
n'apporte aucun
bénéfice clinique
supplémentaire. 6
La benzylpénicilline
(CMI ou diffusion
sur disque) peut
être utilisée pour
dépister la résistan
ce aux bêta-lactamin
es dans les streptoc
oques du groupe
viridans. Les
isolats pour lesquel
s le test de dépista
ge est négatif
peuvent être déclaré
s sensibles aux
bêta-lactamines
pour lesquelles des
valeurs critiques
cliniques sont
disponibles (y
compris celles qui
comportent une
"annotation" ). Les
isolats pour lesquel
s le test de dépista
ge est positif
doivent être testés
pour leur sensibilit
é à des agents
individuels ou
déclarés résistants.
Pour les isolats
négatifs au test de
dépistage à la
benzylpénicilline
(zone d'inhibition
≥18 mm ou CMI ≤0,25
mg/l), la sensibilit
é peut être déduite
de celle de la
benzylpénicilline
ou de l'ampicilline.
Pour les isolats
positifs au test de
dépistage à la
benzylpénicilline
(zone d'inhibition
<18 mm ou CMI >0,25
mg/l), la sensibilit
é est déduite de
celle de l'ampicilli
ne. 7 Le test de
dépistage par
diffusion sur
disque de la benzylp
énicilline 1 unité
doit être utilisé
pour exclure les
mécanismes de
résistance aux
bêta-lactamines.
Lorsque le dépistage
est négatif (zone
d'inhibition ≥12
mm), toutes les
pénicillines pour
lesquelles des
valeurs critiques
cliniques sont
disponibles, y
compris celles qui
ont une "annotation"
, peuvent être
déclarées sensibles
sans autre test, à
l'exception de
l'amoxicilline
orale et de l'amoxic
illine-acide clavula
nique orale, qui,
si elles sont
déclarées, doivent
l'être comme "Suscep
tible, increased
exposure (I)" ,
lorsque le dépistage
est positif (zone
d'inhibition <12
mm). Le bord extérie
ur des zones doit
être pris en compte
à la lecture lorsqu'
une zone de croissan
ce est visible
autour de la plaquet
te avec une zone
d'inhibition par
ailleurs nettement
délimitée. 8 La
sensibilité peut
être déduite de
celle de l'amoxicill
ine-acide clavulaniq
ue.
Les marges de contrôle de qualité des valeurs critiques de sensibilité EUCAST sont indiquées dans le tableau suivant.
Marges de contrôle de qualité relatives à l'association
pipéracilline/tazobactam, à utiliser en lien avec les
valeurs critiques de sensibilité EUCAST
Souche du contrôle de qualité Concentration Méthode de diffusion
inhibitrice minimale sur disque Zone
de pipéracilline d'inhibition (diamèt
en mg/l re en mm)
Escherichia coli ATCC 25922 1-4 21-27
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1-8 23-29
Haemophilus influenzae ATCC 49766 -1 32-40
Escherichia coli ATCC 35218 0,5-2 21-27
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603* 8-32 14-20
Source: The European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing. Routine and extended internal
quality control for MIC determination and disk
diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022;
http://www.eucast.org. ATCC = American Type Culture
Collection. 1 Pour contrôler les composants des
inhibiteurs (voir contrôle de qualité usuel pour les
associations d'inhibiteurs de bêtalactamases) on peut
utiliser E. coli ATCC 35218 ou K. pneumoniae ATCC
700603. E. coli ATCC 25922 doit être utilisé pour
contrôler le composant de la pipéracilline
(conformément à la méthodologie pour E. coli). * Pour
cette souche, deux types de colonies sont en principe
observés, lesquels doivent être pris en compte lors du
repiquage et du test de la souche.
Sensibilité
La prévalence de la résistance acquise des espèces individuelles peut différer en fonction de la géographie et dans le temps. C'est pour cette raison, notamment pour le traitement des infections graves, que les informations locales concernant la situation de résistance sont requises. Le cas échéant, un expert doit être consulté lorsque la prévalence locale d'une résistance met en doute l'intérêt de l'utilisation de l'agent actif, au moins pour certaines infections.
Spectre antibactérien
Résumé des espèces concernées en termes de sensibilité à
pipéracilline/tazobactam
ESPÈCES GÉNÉRALEMENT SENSIBLES
Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes aérobies
gram-négatifs
Enterococcus faecalis (seulement les isolats sensibles à Citrobacter koseri Haemophilus
l'ampicilline ou à la pénicilline) Listeria monocytogenes influenzae Moraxella
Staphylococcus aureus (seulement les isolats sensibles à la catarrhalis Proteus mirabilis
méthicilline) Staphylococcus spp., coagulase négatif (seulement
les isolats sensibles à la méthicilline) Streptococcus
agalactiae (streptocoques du groupe B)† Streptococcus pyogenes
(streptocoques du groupe A)†
Micro-organismes anaérobies gram-positifs Micro-organismes anaérobies
gram-négatifs
Clostridium spp. Eubacterium spp. Coques anaérobies Groupe Bacteroides fragilis
gram-positifs†† Fusobacterium spp. Porphyromonas
spp. Prevotella spp.
ESPÈCES CHEZ LESQUELLES UNE RÉSISTANCE ACQUISE PEUT SE RÉVÉLER
PROBLÉMATIQUE
Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes aérobies
gram-négatifs
Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†† Streptocoques du Acinetobacter baumannii
groupe viridans†† Citrobacter freundii
Enterobacter spp. Escherichia
coli Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii Proteus
vulgaris Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa Serratia
spp.
ORGANISMES NATURELLEMENT RÉSISTANTS
Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes aérobies
gram-négatifs
Corynebacterium jeikeium Burkholderia cepacia Legionella
spp. Stenotrophomonas
maltophilia$
Autres micro-organismes
Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
† Les streptocoques font partie des bactéries ne produisant pas de bêtalactamases. La résistance chez ces organismes est due à des modifications des protéines de liaison aux pénicillines (PLP); par conséquent, les isolats sensibles à la pipéracilline/tazobactam répondent à la pipéracilline seule. Aucune résistance à la pénicilline n'a été signalée pour S. pyogenes.
†† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, et Peptostreptococcus spp.
Situation de résistance en Suisse
Sensibilité à pipéracilline/tazobactam* ou à la pénicilline** des organismes individuels (en % par rapport au nombre (N) d'isolats testés) analysée par le centre suisse pour le contrôle de l'antibiorésistance (www.anresis.ch) pendant les années 2011 à 2013.
Organisme Année Sensibilité (%) N
Acinetobacter spp.* 2011 86,4 1061
2012 77,9 901
2013 78,7 834
Citrobacter koseri* 2011 95,2 1405
2012 89,9 1575
2013 95,0 1791
Citrobacter non-koseri* 2011 83,6 1435
2012 80,6 1430
2013 81,9 1598
Enterobacter spp.* 2011 78,9 4989
2012 77,1 5041
2013 77,5 5498
Escherichia coli* 2011 92,2 53541
2012 92,0 58208
2013 92,1 62567
Klebsiella oxytoca* 2011 91,8 2522
2012 90,3 2630
2013 88,1 2878
Klebsiella pneumoniae* 2011 90,1 8560
2012 89,9 9340
2013 88,1 10071
Morganella morganii* 2011 88,3 1150
2012 89,2 1296
2013 93,3 1542
Proteus mirabilis* 2011 98,6 4534
2012 97,9 4731
2013 98,5 5037
Proteus non-mirabilis* 2011 95,3 1199
2012 95,8 1291
2013 98,0 1470
Pseudomonas aeruginosa* 2011 88,8 9487
2012 85,9 9763
2013 84,9 10348
Serratia spp.* 2011 96,0 1545
2012 94,0 1707
2013 96,1 2072
Enterococcus faecalis** 2011 95,5 3910
2012 94,4 3416
2013 95,7 3602
Enterococcus faecium** 2011 14,5 1267
2012 13,1 895
2013 13,6 898
Enterococcus spp. (non identifié au niveau de l'espèce)** 2011 90,6 2448
2012 95,3 803
2013 96,2 1057
Neisseria gonorrhoeae** 2011 25,8 124
2012 24,1 108
2013 18,0 128
Neisseria meningitidis** 2011 73,3 30
2012 67,9 28
2013 53,6 28
Staphylococcus aureus** 2011 22,9 22049
2012 20,7 21399
2013 21,3 21232
Staphylococcus saprophyticus** 2011 22,2 481
2012 12,3 779
2013 13,1 918
Staphylococcus, coagulase-négatif, non saprophyticus** 2011 19,0 15145
2012 16,8 14809
2013 17,3 15666
Streptococcus pneumoniae** 2011 90,8 2104
2012 90,2 1821
2013 91,0 1950
Étude MERINO (bactériémie causée par des agents pathogènes producteurs de BLSE)
Dans une étude clinique prospective randomisée de non-infériorité (Harris et al., 2018), la thérapie ciblée par pipéracilline/tazobactam (c.-à-d. après détermination de la sensibilité in vitro) lors du traitement de patients adultes dans un état critique atteints de bactériémie causée par des agents pathogènes E. coli ou Klebsiella pneumoniæ producteurs de bêtalactamases à large spectre (BLSE) n'a pas pu satisfaire au critère de non-infériorité en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la "mortalité au jour 30" . Les patients hospitalisés ont été répartis au hasard dans le groupe pipéracilline/tazobactam (4,5 g toutes les 6 h), et dans le groupe méropénème (1 g toutes les 8 h) pendant au moins 4 jours et jusqu'à 14 jours au maximum. Au total, 23 patients (12,3%) sur 187 ont succombé à l'infection au cours de la période définie par le critère d'évaluation primaire "mortalité au jour 30" dans le groupe pipéracilline/tazobactam, contre 7 patients (3,7%) sur 191 dans le groupe méropénème (différence de risque: 8,6% [IC à 97,5% d'un seul côté: ∞ à 14,5%], p=0,90 pour la non-infériorité). Une guérison clinique et microbiologique est survenue jusqu'au jour 4 chez 121 patients (68,4%) sur 177 dans le groupe pipéracilline/tazobactam et chez 138 patients (74,6%) sur 185 dans le groupe méropénème (différence de risque: -6,2% [IC à 95%: -15,5 à 3,1%], p=0,19). On ignore la raison de cette différence de mortalité.
Pharmacodynamique
Aucune donnée.
Efficacité clinique
Aucune donnée.
|
